Postavení nebivololu v terapii kardiovaskulárních onemocnění

Súhrn

Nebivolol je řazen do třetí generace betablokátorů, má vazodilatační vlastnosti. Nebivolol prošel rozsáhlým experimentálním i klinickým výzkumem, díky kterému je schválen pro léčbu arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání. Nebivolol zlepšuje endoteliální funkci, tím se jeví být výhodným v terapii arteriální hypertenze. Pozitivní vliv nebivololu na systolickou i diastolickou funkci levé komory byl testován v mortalitní studii prokazující příznivý vliv nebivololu na mortalitu a morbiditu starších pa­cientů s chronickým srdečním selháním. Díky svým farmakologickým vlastnostem je tolerován i u starších nemocných.

Klíčová slova:

kardiovaskulární onemocnění –  nebivolol –  endoteliální funkce –  koronární průtok –  funkce levé komory –  srdeční selhání –  snášenlivost

Úvod

Betablokátory jsou léky, které kompetitivní inhibicí blokují především beta-1 receptory sympatiku. Jsou indikovány v řadě klinických situací, ve kterých je betablokáda výhodná [1]. Beta­blokátory (BB) se liší kardioselektivitou a přítomností přídatných vlastností, nejedná se tedy o jednotnou farmakologickou skupinu. Kardioselektivita je dána afinitou k beta-1 receptoru. Vysoce selektivní jsou –  nebivolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxolol. Ně­kte­ré BB mohou beta-1 receptor částečně i aktivovat, mají tzv. vnitřní sympatomimetickou aktivitu (např. acebutolol). Neselektivní BB blokují částečně i beta-2 receptory (propranolol), ně­kte­ré BB mohou mít i přímý antiarytmický účinek (III. třída antiarytmik, např. sotalol). Ně­kte­ré BB mají přídatné vlastnosti, např. vazodilatační, antiproliferativní, antioxidační (tab. 1). U starších BB jsou vazodilatační vlastnosti dány blokádou periferních alfa-receptorů (karvedilol, labetalol). Vazodilatační vlastnosti nebivololu jsou dány jeho schopností zvýšit dostupnost oxidu dusnatého (NO) v cévní stěně [2].

Klinická farmakologie nebivololu

Nebivolol je selektivní blokátor beta-1 receptorů s vazodilatačními vlastnostmi. Nebivolol je chemicky racemická směs dvou sloučenin s vysokou beta-1 selektivní blokační aktivitou bez vnitřní sympatomimetické aktivity. Nebivolol má unikátní hemodynamický a terapeutický profil, který je výhodný u esenciální hypertenze a chronického srdečního selhání (CHSS). Nebivolol neovlivňuje nepříznivě funkci levé komory, zvyšuje tepový objem a nemá negativně inotropní efekt při zátěži. Vazodilatační účinek nebivololu není závislý na blokádě alfa-1 receptorů, která je obvykle spojena se symp­tomatickou hypotenzí a posturálním poklesem krevního tlaku (TK) hlavně u starších pa­cientů. Vazodilatační efekt nebivololu je vysvětlován inhibicí degradace NO (obr. 1). Nebivolol byl nejdříve testován jako účinné antihypertenzivum. Pozitivní efekt nebivololu u SS je vysvětlován snížením neurohumorální aktivace sympatiku, snížením přetížení srdeční stěny, snížením tepové frekvence se zlepšením koronární perfuze a snížením výskytu koronárních příhod. Vysoká tolerabilita nebivololu s nízkým výskytem nežádoucích účinků je vysvětlována vysokou beta-1 selektivitou (a tím nízkým výskytem nežádoucích účinků neselektivních BB jako jsou plicní příhody) a vazodilatačními vlastnostmi, které zajišťují prokrvení periferních tkání bez prudkého poklesu arteriálního tlaku [3].

Nebivolol u arteriální hypertenze

Nebivolol má dostatek důkazů pro použití u arteriální hypertenze. Na rozdíl od jiných BB zlepšuje endoteliální funkci, zlepšuje periferní krevní průtok tkáněmi a má pozitivní vliv na srdeční strukturu a funkci. Nebivolol např. na rozdíl od atenololu vede k obnovení endoteliální funkce u arteriální hypertenze, přestože dopad na snížení TK je po atenololu a nebivololu srovnatelný [4]. Nebivolol má na rozdíl od ostatních BB srovnatelný efekt s inhibitory enzymu konvertujícího angiontezin (ACEI) a antagonisty receptoru angiotenzinu II (ARB) [5,6]. Betablokátory jsou podle aktuálních doporučení odborných společností lékem volby v 1. linii terapie nemocných s arteriální hypertenzí a ICHS nebo CHSS [7,8]. Použití nebivololu v terapii hypertenze je podpořeno i nedávnou studií, která prokázala významně menší výskyt hospitalizací z kardiovaskulárních (KV) příčin u pa­cientů užívajících nebivolol v monoterapii hypertenze ve srovnání s pa­cienty léčenými atenololem a metoprololem [9].

Nebivolol u chronického srdečního selhání

Pa­cienti se stabilním CHSS, bez ohledu na etiologii srdeční dysfunkce (ischemické i neischemické etiologie), sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) a mírnými až závažnými symp­tomy, by měli být léčeni BB, pokud pro ně není kontraindikace. Betablokátory jsou nyní doporučeny i pro pa­cienty se SS a zachovalou EF LK [1]. Několik velkých, prospektivních, placebem kontrolovaných studií ukázalo klinický prospěch BB u pa­cientů s CHSS a systolickou srdeční dysfunkcí s konzistentním snížením mortality a morbidity [10– 14]. Efekt nebivololu na mortalitu a morbiditu pa­cientů s CHSS byl cílem studie SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention and Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure) [14]. Studie SENIORS sledovala efekt nebivololu u pa­cientů ve věku ≥ 70 let. Primárním sledovaným cílem bylo zjistit účinnost nebivololu na mortalitu a morbiditu bez ohledu na EF LK. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou, multicentrickou, mezinárodní studii. Do studie byli zařazeni pa­cienti ve věku ≥ 70 let s alespoň jedním z následujících ukazatelů –  hospitalizace pro SS v posledních 12 měsících nebo EF LK ≤ 35 % v posledních 6 měsících. Podmínkou pro zařazení byla stabilní farmakoterapie a žádná změna v KV terapii v posledních 6 týdnech před zařazením do studie. Pa­cienti byli randomizováni k nebivololu nebo placebu v poměru 1 : 1. Úvodní dávka byla 1,25 mg se zvýšením dávky na 2,5 mg a 5 mg po dobu 1 nebo 2 týdnů s cílovou dávkou 10 mg denně po dobu 16 týdnů. Primárním sledovaným cílem studie SENIORS byl společný ukazatel –  celková mortalita a hospitalizace z KV příčin. Druhotnými sledovanými výsledky byly –  celková mortalita, hospitalizace z jakékoli příčiny, KV mortalita a další. Do studie bylo zařazeno 2 135 pa­cientů (1 067 ve skupině nebivololu, 1 061 ve skupině placebo), kteří byli sledováni od září 2000 do listopadu 2003. Průměrný věk souboru byl 76,1 roku, třída NYHA II a III byly zastoupeny nejvíce (56 a 39 %) na začátku studie, průměrná EF LK byla 36 % (medián 33 % ve skupině nebivolol a 34 % ve skupině placebo), 64 % pa­cientů mělo EF LK ≤ 35 %. Z celkového počtu 2 128 pa­cientů na konci studie tolerovalo léčbu nebivololem 65 % nemocných a 64,2 % pa­cientů bylo na placebu. Dávku ≥ 5 mg tolerovalo 80 % ve skupině s nebivololem a 87 % na placebu. Cílovou dávku BB 10 mg denně tolerovalo 68 % nemocných (68 % z 65 % léčených nebivololem na konci studie) a 80 % v placebové skupině (80 % pa­cientů z 64,2 % jedinců na terapii placebem na konci studie) (tab. 2). Dopad léčby nebivololem na primární sledovaný cíl byl významný. Relativní riziko úmrtí a hospitalizace z KV příčin bylo sníženo při použití nebivololu o 14 % (HR 0,86; p = 0,039 (graf 1). Nebyl žádný významný efekt nebivololu na úmrtí z jakékoli příčiny a hospitalizaci z KV příčin jako individuálního sledovaného výsledku ve studii SENIORS. Studie SENIORS tedy ukázala pozitivní efekt nebivololu na kombinovaný výsledek –  mortalita a hospitalizace z KV příčin u starších pa­cientů s CHSS. Jedna třetina pa­cientů ve studii SENIORS měla EF LK > 35 %, 50 % nemocných bylo vě věku > 75 let a 37 % jedinců byly ženy. Příznivý efekt nebivololu začal být patrný 6 měsíců od zahájení terapie, léčba byla velmi dobře snášena –  68 % pa­cientů dosáhlo maximální doporučené dávky.

Účinnost, tolerabilita a bezpečnost použití nebivololu u starších nemocných s CHSS byla testována v několika studiích. Ve studii ENECA (Efficacy of Nebivolol in the treatment of Elderly patients with Chronic heart failure as Add-on ther­apy) bylo 260 pa­cientů s CHSS starších 65 let randomizováno k léčbě nebivololem nebo placebem [15]. Primárním sledovaným ukazatelem studie ENECA byla změna EF LK, druhotným cílem byly další parametry účinnosti, tolerabilita a bezpečnost použití nebivololu. Titrace dávky nebivololu nebo placeba začínala na 1,25 mg a dávka byla zvyšována každé 2 týdny do dosažení maximální dávky 10 mg denně po 8 týdnech. EF LK se zvýšila významně více ve skupině nebivololové než v placebové (p = 0,027) a relativní zvýšení EF LK bylo vyšší ve skupině nebivololové než v placebové (p = 0,008) při hodnocení echokardiografií. Nebivolol byl velmi dobře tolerován. Závažné nežádoucí účinky byly méně časté ve skupině nebivololu než v placebové skupině (12 vs. 15 %). Nežádoucí účinky spojené s medikací byly častější ve skupině nebivololové –  příhody spojené s bradykardií, hypotenzí a závratěmi. Zhoršení SS, komorové tachykardie a nový vznik fibrilace síní byly méně časté ve skupině s nebivololem, rozdíl však nebyl statisticky významný.

Závěr

Nebivolol patří mezi BB 3. generace. Je to vysoce kardioselektivní BB, vazodilatační vlastnosti jsou zprostředkovány efektem na zvýšení dostupnosti NO v cévní stěně. Výhodné zlepšení endoteliální funkce a pozitivní efekt na funkci myokardu opravňují použití nebivololu v terapii arteriální hypertenze a CHSS. Na základě výsledků experimentálních a klinických studií se stal nebivolol součástí doporučení odborných společností –  Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti v Doporučeních pro dia­gnostiku a léčbu arteriální hypertenze 2018 a Evropské kardiologické společnosti v Doporučeních pro dia­gnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 [7,16,17]. Vysoká tolerabilita byla prokázána pro nebivolol ve studii SENIORS [14]. Starší pa­cienti mají vyšší riziko nežádoucích účinků spojených s léčbou BB (hlavně hypotenze, bradykardie a plicní příhody), navzdory tomu 68 % (68 % z 65 % pa­cientů na terapii nebivololem na konci studie) dosáhlo cílové dávky ve skupině léčené nebivololem. Vysoká snášenlivost nebivololu u starších pa­cientů s CHSS může být vysvětlena jeho unikátními farmakologickými vlastnostmi.

Podpořeno MZ ČR –  RVO Nemocnice Na Homolce –  NNH, 00023884, IG160502.

Doručeno do redakce: 3. 1. 2019

Přijato po recenzi: 18. 1. 2019

doc. MU Dr. Filip Málek, Ph.D., MBA

www.homolka.cz

filip.malek@homolka.cz