Leberova hereditární neuropatie optiku

Súhrn

Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku v důsledku poruchy funkce a odumírání retinálních gangliových buněk, což v konečném důsledku vede k atrofii zrakového nervu. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mitochondriální DNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q₁₀ oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respiračního řetězce. Přítomnost mutace je nezbytný, ale nikoliv postačující patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí, jak je patrno z neúplné penetrance onemocnění. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem u pacientů po manifestaci LHON vede k významnému zlepšení výsledných zrakových funkcí, a další možnosti terapie jsou ve fázi klinických zkoušek. Neúplná penetrance, rychlý rozvoj onemocnění a velká variabilita klinického obrazu vedou ke značným diagnostickým obtížím, které mají často za následek pozdní zahájení léčby – již ve fázi nevratného poškození zrakového nervu. V roce 2013 jsme v rámci VFN v Praze vytvořili centrum multidisciplinární péče pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku, jehož cílem je optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studium rizikových faktorů rozvoje manifestního onemocnění.

Klíčová slova:
LHON – optická neuropatie – optická atrofie – mitochondrie – mtDNA – sclerosis multiplex

Úvod

Postižení oka patří spolu s encefalopatií a myopatií mezi nejběžnější projevy mitochondriální dysfunkce a zahrnuje oftalmoplegii a nebo ptózu, pigmentovou degeneraci sítnice, makulopatie a neuropatie optiku. Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON, OMIM 535000) představuje nejčastější příčinu mitochondriálních neuropatií optiku způsobující progresivní ztrátu zraku. Přestože byla mitochondriální onemocnění dříve považována za poměrně vzácná, jejich současná prevalence je, především díky zlepšení diagnostiky, odhadována až na 1 : 5 000 živě narozených dětí [1]. Jedná se o heterogenní skupinu poruch, které se manifestují zejména multisystémovým postižením, ale vzácněji se mohou projevit také izolovanou dysfunkcí jednoho orgánu.

Onemocnění LHON bylo poprvé rozpoznáno německým oftalmologem Albrechtem von Graefem v roce 1858, avšak pojmenováno bylo po jeho asistentovi Theodoru Leberovi, který později popsal klinický průběh onemocnění u 15 pacientů [2]. LHON je první onemocnění, jež bylo asociováno s maternální dědičností a konkrétní bodovou mutací v mitochondriální DNA (mtDNA) [3,4]. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mtDNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C (obr. 1) [5]. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q₁₀ oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respiračního řetězce [6]. Přítomnost mutace je nezbytný, nikoli však jediný patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí. Přestože se u mitochondriálních onemocnění dříve předpokládalo, že práh pro manifestaci onemocnění (tzv. trigger point) je asi 80– 90 % mutovaných mtDNA molekul v buňce, naprostá většina všech symptomatických i asymptomatických jedinců s LHON nese mutace v homoplazmické podobě (stav, kdy jsou v buňce všechny molekuly mtDNA stejné, zde tedy ve 100 % mutované). Předpokládá se, že k rozvoji manifestního onemocnění je nutná souhra několika endogenních i exogenních faktorů.

Přesná data o výskytu LHON nejsou, na rozdíl od jiných evropských států, v České republice k dispozici. Prevalence manifestního onemocnění se v Anglii pohybuje okolo 1 : 31 000 (prevalence jedinců s potvrzenoumutací, tzv. asymptomatických nosičů, je však odhadována až na 1 : 8 500) [7,8], 1 : 39 000 v Nizozemí [9] a 1 : 50 000 ve Finsku [10] a 1 : 54 000 v Dánsku. Mezi lety 1992 a 2016 bylo na našem pracovišti diagnostikováno přes 90 jedinců české národnosti s jednou ze tří prevalentních mutací, z čehož 20 bylo symptomatických. Pokud počítáme s obdobnou prevalencí jako na britských ostrovech a Nizozemí, kde je i obdobné mtDNA haploskupinové rozložení, mělo by u nás být odhadem přes 300 asymptomatických nosičů a 80–90 pacientů s manifestním onemocněním. Je tedy zřejmé, že onemocnění je v České republice značně poddiagnostikováno.

Lékaři prvního kontaktu s pacienty majícími LHON jsou nejčastěji oční lékař nebo neurolog. Vzhledem k tomu, že toto onemocnění bývá často nesprávně vyhodnoceno a následně i léčeno jako roztroušená skleróza (RS) či neuromyelitis optica (NMO) neboli morbus Devic, od kterých je v první fázi prakticky neodlišitelné, dochází často k opožděnému zahájení správné terapie, která pak nedosahuje odpovídajících výsledků. Prostřednictvím tohoto souhrnného pojednání představujeme základní charakteristiky a specifika onemocnění LHON.

Klinický průběh onemocnění

Klinický průběh LHON obvykle zahrnuje rychlou nebolestivou ztrátu zrakové ostrosti obou očí během několika dnů až týdnů (subakutní průběh). K rozvoji klinických příznaků dochází obvykle mezi 15 a 35 roky, přičemž u 90 % pacientů se onemocnění projeví do 50 let věku [11]. Rozvoj poruchy zrakových funkcí se však může objevit i v průběhu první dekády života [12,13] či velmi zřídka až po 70.–80. roce věku [14]. Muži mají 4–5× větší pravděpodobnost, že se u nich choroba projeví. Pohlaví ani příčinné mutace ovšem nemají vliv na to, kdy onemocnění vznikne a jak závažná bude ztráta zrakových funkcí při manifestaci [11].

Obvykle dochází během 4–6 týdnů na jednom oku k progresivnímu snižování zrakové ostrosti a výrazné poruše barvocitu a kontrastní citlivosti. První obvykle bývají zasažena nejtenčí vlákna papilomakulárního svazku, což se projevuje jako vznik centrocekálních skotomů (obr. 2A, B) [5,15]. Zornicové reflexy zůstávají v porovnání s rozsahem ztráty zraku relativně zachovány. To má význam v diferenciální diagnostice tohoto onemocnění [16,17]. Stejné symptomy se po průměrné době 6–8 týdnů rozvinou na oku druhém [13]. U naprosté většiny pacientů jsou postupně postiženy obě oči během 6 měsíců [11]. Asi ve 25 % případů dochází ke ztrátě zrakových funkcí současně u obou očí již na začátku onemocnění [11].

Na očním pozadí bývá v akutní fázi patrné prosáknutí papily zrakového nervu s rozšířením a zvýšenou vinutostí cirkumpapilárních cév (teleangiektatická mikroangiopatie) (obr. 3A). Při fluorescenční angiografii však nedochází k úniku barviva, což vytváří obraz tzv. pseudoedému [20]. Ztluštění vrstvy retinálních nervových vláken (RNFL) v okolí disku lze objektivizovat např. pomocí optické koherenční tomografie se spektrální doménou (SD-OCT) (obr. 3B). Při vyšetření zrakových evokovaných potenciálů (VEP) a elektroretinografie (ERG) je prokazováno v akutní fázi snížení amplitud a prodloužení latencí kortikálních odpovědí (obr. 4A, B) [18]. Je třeba zdůraznit, že přibližně 20 % pacientů má na očním pozadí normální nález, což může vést k nesprávné diagnóze funkční poruchy zraku [12,13,19,20].

Během 6 týdnů od manifestace se zrakové funkce stabilizují a onemocnění přechází do chronické fáze na podkladě progresivní atrofie zrakového nervu, kterou lze objektivizovat průkazem ztenčování RNFL [21]. K rozvoji kompletní atrofie dochází minimálně po dobu 12 měsíců [22], nejprve v oblasti temporálního a dolního kvadrantu a následně i v kvadrantu horním a nazálním, který je někdy relativně ušetřen (obr. 3C, D) [15,21]. Postižení zrakových funkcí je závažné – u většiny pacientů vznikají rozsáhlé centrální skotomy (obr. 2C, D) a zraková ostrost je významně snížená až do pásma těžké slabozrakosti tj. ≤ 0,1 dle WHO (odpovídá 3/60–1/60, resp. 0,05–0,02 na Snellenových optotypech a 1,0 logMAR), či praktické slepoty (1,3 logMAR; ≤ 1/60, resp. 0,02 [23].

Po odeznění akutní fáze popisují některé studie možné zlepšení zrakových funkcí, a to častěji u mladších pacientů (< 10 let), kteří mívají akutní fázi prodlouženou s pomalejším úbytkem zrakových funkcí a u pacientů s relativně velkými terči zrakového nervu [24,25]. Je známo, že i mezi jednotlivými mutacemi existují rozdíly v penetranci onemocnění a závažnosti projevů, především konečného stavu zrakových funkcí (tab. 1) [26]. Nejčastěji je spontánní zlepšení popisováno u mutace m.14484T>C (ve 37– 64 %) [9,27,28]. Oproti tomu u m.3460G>A je podíl pacientů s návratem zrakových funkci jen 15–25 % [9,20,29] a u m.11778G>A pouze 4–25 % [20,30,31].

Výjimečně může u některých jedinců nesoucích LHON prevalentní mutaci vzniknout pouze mírné postižení funkce zrakového nervu, které se projevuje jako porucha barvocitu s neschopností rozlišovat nejčastěji červenou a zelenou barvu, snížení kontrastní citlivosti a lehce abnormální ERG a VEP [32].

Je zajímavé, že abnormality při vyšetření fundu a vyšetření sítnice pomocí SD-OCT (např. cirkumpapilární teleangiektatická mikroangiopatie, ztluštění RNFL) byly pozorovány také u jedinců v presymptomatickém stadiu nemoci, a dokonce u asymptomatických nosičů mutace, u kterých se nikdy nerozvinul klinický obraz ztráty zrakových funkcí [12,33]. Často se jedná pouze o diskrétní změny; během života však může docházet k jejich minimalizaci až úplnému vymizení nebo naopak k jejich zvýraznění [34]. Subklinické odchylky byly pozorovány i v rámci elektrofyziologických vyšetření VEP a ERG [34,35]. Livingstone et al (1980) studovali 16 asymptomatických nosičů. U jednoho nalezli alterace při vyšetření VEP a zvažovali, zda se může jednat o časnou známku rozvoje onemocnění [36]. Signifikantní prodloužení vlny P100 při vyšetření VEP bylo prokázáno i ve skupině 48 asymptomatických nosičů mutace m.11778G>A, u kterých nikdy nevznikla trvalá porucha zraku [35]. Je tedy více než pravděpodobné, že strukturní změny nekorelují s klinickým fenotypem, a prediktivni hodnota vyšetření VEP i dalších funkčních i zobrazovacích vyšetření proto stále zůstává nejistá.

Jednostran­né postižení zrakového nervu je u LHON extrémně vzácné, v těchto případech je třeba aktivně hledat a vyloučit jiné patologické procesy [11]. Popsáno bylo u dětí, nicméně i v těchto případech bylo spojeno buď se subklinickým postižením oka druhého, nebo s manifestací na druhém oku v časné dospělosti po dlouhém asymptomatickém intervalu [24] (osobní komunikace, prof. Carelli).

Extraokulární manifestace

Přestože se LHON nejčastěji projevuje jako izolované postižení zrakového nervu, v některých případech se onemocnění může komplikovat i dalšími doprovodnými příznaky, jakými jsou např. periferní neuropatie, myopatie, převodní poruchy srdečního rytmu a dyskineze končetin [37]. Stále však není jasné, zda jejich, obvykle velmi izolovaný, výskyt nepředstavuje jen pouhou koincidenci. Vzácněji byly u pacientů pozorovány neurologické projevy závažnějšího charakteru, jako např. spastická dystonie, ataxie, juvenilní encefalopatie a psychiatrické poruchy, které bývají označovány jako LHON plus nebo jako překryvné (tzv. overlapping) syndromy. Jejich výskyt bývá vázán na jiné mutace ovlivňující aktivitu komplexu I či jde o ojedinělé případy z geograficky omezených oblastí [38–45].

Výše bylo uvedeno, že odlišení LHON od RS v akutní fázi onemocnění činí značné diagnostické obtíže. Tento fakt se dále komplikuje stále neobjasněnou otázkou možné asociace LHON s RS (tzv. syndrom Hardingové) [46]. U naprosté většiny pacientů s LHON je v akutní fázi onemocnění obraz na MR bez patologického nálezu [47]. V atrofické fázi mohu být na MR naopak patrny hypersignality optického nervu na podkladě gliózy [48]. Část pacientů s LHON však rozvíjí klinický i radiologický obraz neodlišitelný od RS s nálezem charakteristických lézí bílé hmoty v periventrikulárních oblastech a oligoklonálních IgG pásů při vyšetření mozkomíšního moku [49– 51]. Pa­cienti se manifestují opakovanou poruchou zrakových funkcí spojenou s bolestí za okem hlavně při jeho pohybu [52]. V těchto případech obvykle nedochází ke kompletní obnově zrakových funkcí po nasazení terapie kortikosteroidy a v polovině případů u pacientů porucha progreduje do praktické slepoty [52]. Druhá skupina pacientů s LHON však má pouze radiologické známky RS a otázka jejich budoucí manifestace zatím zůstává nejasná [53]. Někteří autoři uvádějí až 50× vyšší riziko rozvoje RS ve skupině LHON pacientů, a to především u symptomatických žen [13,46,51–54]. Pokud se tedy žena s LHON manifestuje ztrátou zraku, lze očekávat závažnější průběh neurologického postižení než u mužů. Existují teorie, které naznačují, že primární mtDNA mutace může spouštět autoimunitní odpověď vedoucí k demyelinizaci axonů a rozvoji RS [46,51]. Další možným vysvětlením je, že velké neurologické poškození při RS může vést k sekundárnímu mitochondriálnímu poškození, a podmiňovat tak rozvoj LHON [53]. V současnosti nepanuje v otázce vyššího výskytu RS ve skupině pacientů s LHON shoda, neboť část odborníků je přesvědčena, že se jedná o pouhé populační riziko [52].

Diagnostika

Podezření na onemocnění LHON často vyslovuje již oční lékař nebo neurolog, a to na základě správného odebrání anamnézy a zhodnocení podrobného očního vyšetření spočívajícího ve vyšetření zrakové ostrosti, zorného pole, kontrastní citlivosti, barvocitu, popř. RNFL. Zlatým standardem laboratorní diagnostiky je posléze molekulárně genetická analýza prevalentních mutací ze vzorků krve či z buněk stěru bukální sliznice. Toto vyšetření se provádí u pacientů s již rozvinutou poruchou zraku v rámci diferenciální diagnostiky LHON či u rodinných příslušníků, kteří zatím nemají klinické obtíže, a kteří se tak vyhnou náročnému diagnostickému procesu. Molekulárně genetické vyšetření však u těchto asymptomatických pacientů neumožňuje predikovat rozvoj onemocnění. Při vyloučení prevalentních mutací je vhodné zvážit sekvenaci mtDNA genů kódujících podjednotky komplexu I v mitochondriích izolovaných ze svalové biopsie.

Patogeneze onemocnění

Přestože je LHON vzhledem k četnosti jeho výskytu jedno z nejvíce studovaných mitochondriálních onemocnění, mnoho důležitých otázek stále zůstává neobjasněných. Proč jsou u tohoto onemocnění postiženy prakticky výlučně RGB tvořící zrakový nerv? Proč se v jedné rodině nesoucí stejnou a ve většině případů homoplazmickou mutaci projeví onemocnění jen v některých případech? Jaké je vysvětlení pro někdy až osminásobně vyšší výskyt symptomatického onemocnění u mužů (tab. 1)? Souhrnný výčet známých faktorů ovlivňujících penetranci onemocnění je uveden ve schématu na obr. 5.

Jedním z možných vysvětlení selektivního postižení RGB jsou jejich vysoké nároky na nepřetržitou dodávku ATP (adenosintrifosfát). Histochemickými studiemi bylo prokázáno zvýšené nahromadění mitochondrií v oblasti lamina cribrosa sclerae, kde ještě nemyelinizovaná nervová vlákna opouští sítnici, aby vytvořila zrakový nerv [5]. Tato oblast je bohatá na enzymy ze skupiny Na⁺/K⁺ ATPáz, což činí z místního neuronálního vedení energeticky nesmírně náročný proces a může vysvětlit výjimečnou zranitelnost prelaminárních vláken zrakového nervu [55]. Defekt mitochondriálního metabolizmu má za následek lokální stázu axoplazmy s otokem, který dále přispívá k degeneraci vrstvy RGB a jejich axonů tvořících zrakový nerv [56]. Proti této teorii stojí fakt, že fotoreceptory, které jsou u LHON zachovány, mají mnohem vyšší oxidativní nároky než RGB [57,58]. Navíc jiná mitochondriální onemocnění se závažnější poruchou komplexu I nevedou vždy k rozvoji atrofie optiku [6]. Je proto možné, že spíše než na nedostatek ATP jsou RGB citlivé na drobná vychýlení buněčného redoxního potenciálu a produkci kyslíkových radikálů (Reactive Oxygen Species; ROS) [59].

Klinický i patogenetický obraz LHON se částečně překrývá s obrazem dominantní atrofie optiku (DOA, OMIM 165500) na podkladě mutací v nukleárním genu OPA1. Tento gen kóduje protein ze skupiny dynaminů, který je odpovědný za udržování integrity mitochondriálního genomu, tvorbu krist a fúzi mitochondrií [60,61]. Zdá se proto, že správná funkce RGB je závislá na zachovalé biogenezi mitochondrií. Giordano et al ve své studii prokázali, že množství mtDNA u LHON negativně koreluje s rozvojem axonálního otoku a dalších subklinických změn u pacientů s LHON, a vyslovili hypotézu, že zvýšená mitochondriální biogeneze na podkladě replikace mtDNA může být významný protektivní faktor rozvoje manifestního onemocnění [62]. Na základě této teorie by k rozvoji manifestního onemocnění došlo pouze u těch nosičů mutace, kteří ztratí schopnost zvýšit svou mitochondriální biogenezi. Stanovení množství mtDNA by tak v budoucnu mohlo sloužit jako významný biomarker prognózy onemocnění [62]. Dosud však nejsou k dispozici longitudinální data, která by tuto teorii potvrdila.

Sadun et al udávají, že svou roli v penetranci onemocnění hrají i další nukleární či mitochondriální genetické faktory [63]. Výše byly uvedeny rozdíly v závažnosti projevů a penetranci onemocnění mezi třemi prevalentními mutacemi [13]. Přídatný negativní efekt na prevalentní mutaci a rozvoj klinicky manifestního onemocnění mohou mít přidružené mtDNA polymorfizmy. Během evoluce došlo k jejich segregaci v tzv. haploskupinách, které se následně dědily společně. V Evropě bylo popsáno celkem 11 haploskupin [64]. Na základě fylogenetických studií byla prokázána preferenční asociace prevalentních mutací LHON s haploskupinou J přítomnou u 9 % evropské populace [65–67]. V České republice, která má obdobné haploskupinové rozložení jako zbytek Evropy, je její frekvence odhadována na 8 %. [64]. Buněčné linie nesoucí mutaci m.11778G>A a haploskupinu J měly prokazatelně nižší spotřebu kyslíku v porovnání s liniemi nesoucími pouze mutaci [68]. Největší asociace s touto haploskupinou byla prokázána u m.14484T>C (80 %) [69]. Naopak m.3460G>A se zdá být mezi jednotlivými haploskupinami distribuována víceméně náhodně [70], což by dále potvrzovalo její závažnost a vysokou penetranci bez nutnosti působení přídatných rizikových faktorů [71].

Přestože naprostá většina pacientů s LHON má mutace v homoplazmické podobě, 10–15 % mutací je heteroplazmických a tkáňově specifická segregace může být odpovědná za rozdílný interindividuální fenotyp [6,20,72]. Některé studie naznačují, že u pacientů je riziko minimální, pokud je heteroplazmie nižší než 60 % [73]. Matky, které mají hladinu heteroplazmie rovnou nebo nižší 80 %, mají menší pravděpodobnost, že u jejich synů dojde k manifestaci onemocnění [73]. Kazuistiky dvou symptomatických pacientů s 15% a 26% hladinou heteroplazmie v leukocytech ale spíše poukazují na její nízkou korelaci s fenotypem [74,75] nebo na odlišnou hladinu heteroplazmie v různých tkáních. Studie Howella et al popsala 33% hladinu heteroplazmie v leukocytech periferní krve v porovnání s 95%, resp. 100% hladinou heteroplazmie ve zrakovém nervu a sítnici [76].

Prevalence heteroplazmie je nejvyšší u m.3460G>A (40 %) oproti 36,4 % u m.14484T>C a 5,6 % u m.11778G>A [75]. Heteroplazmie pacientů s LHON se navíc může v čase měnit; u m.3460G>A mutace segregační analýza leukocytů periferní krve prokázala genetický drift vedoucí k vyšší frekvenci mutovaných alel u následujících generací [72,75,77], ale naopak možnou negativní selekci wild-type alel hematopoetických buněk v průběhu života [78]. Kromě toho existují teorie, které naznačují, že heteroplazmie je pouze přechodné stadium od jednoho homoplazmického (wild-type) stadia ke stadiu homoplazmickému (mutovanému) [75]. Výskyt heteroplazmie v konkrétní rodině by tak naznačoval, že se mutace odehrála relativně nedávno [75]. Dle této teorie by i mutace m.3460G>A, která má největší procento heteroplazmických případů mohla být fylogeneticky nejmladší. 

Velmi diskutovanou otázkou je i výskyt LHON u ženských nositelek mutace, které mají v závislosti na konkrétní genetickém pozadí jednoznačně nižší penetranci než muži (tab. 1). Některé studie naznačují, že za rozdílnou penetrancí by mohl stát modifikující X-vázaný gen, který povede k manifestaci u žen pouze v homozygotním stavu či X-inaktivací wild-type X chromozomu [79]. Do dnešního dne bylo popsáno několik možných lokusů, které by mohly zvyšovat náchylnost ke vzniku manifestního onemocnění [20,80]; konkrétní gen však zatím nebyl potvrzen. Kromě toho nebyla v leukocytech postižených žen sešikmená inaktivace X chromozomu nalezena [81–84]. Velmi diskutovanou otázkou je i protektivní úloha estrogenů (obr. 5). Zdá se, že zvýšeného kompenzačního potenciálu je u žen docíleno několika mechanizmy jejich působení: aktivací antioxidačního enzymu superoxiddismutázy 2, zvýšením mitochondriální biogeneze a malým, ale prokazatelným zvýšením buněčné energetické kapacity [85]. Těchto poznatků může být využito v potenciálním terapeutickém ovlivnění estrogenového receptoru β (ER-β), hojně přítomném v RGB [85].

V neposlední řadě je nutno zmínit úlohu faktorů prostředí, které mohou mít vliv na manifestaci onemocnění. Na prvním místě stojí nepochybně kouření. Studie 206 asymptomatických nositelů mutace prokázala 93 % penetranci u mužů kuřáků [23]. Ve stejné studii byl potvrzen pouze statisticky nevýznamný trend zvýšené manifestace onemocnění u pacientů konzumujících nadměrné množství alkoholu, přesto je vzhledem k závažnosti klinických projevů rozumné pacientům doporučit, aby omezili nadměrné, a především nárazové pití alkoholu [23]. Jako další možný rizikový faktor rozvoje manifestního onemocnění je uváděn i nedostatek vitaminu B₁₂ [86,87]. Ve vztahu k endosymbiotické teorii poukazující na bakteriální původ mitochondrie je na zvážení užití antibiotik a antituberkulotik interferujících s jejich proteosyntetickým aparátem (makrolidy, aminoglykosidy, etambutol, izoniazid a linezolid) [23,37]. Na základě našich zkušenosti si ale nemyslíme, že by standardní 2–3týdenní terapie antibiotiky vedla k rozvoji manifestního onemocnění.

Diferenciální diagnostika

Jakýkoli zásah poškozující RGB a nebo jejich axony může mít za následek rozvoj neuropatie optiku. Atrofie zrakového nervu mohou vzniknout na podkladě ischemických, infiltrativních, toxických, nutričních, útlakových a traumatických procesů probíhajících v oblasti orbity, chiazmatu či průběhu tractus opticus. V diferenciální diagnostice je dále nutno odlišit refrakční vady (astenopické obtíže) a psychosomatické obtíže způsobující tzv. funkční poruchy zraku.

Hlavní diagnostické rozpaky způsobuje především několik demyelinizačních zánětlivých onemocnění, které na rozdíl od LHON většinou odpovídají na terapii kortikosteroidy. Patří mezi ně především RS, NMO a chronická recidivující zánětlivá neuropatie optiku (Chronic Relapsing Inflammatory optic Neuropathy; CRION) [88]. Oproti LHON se RS vyskytuje mnohem častěji u žen. Ztráta zraku bývá obvykle pouze jednostranná a doprovází ji tlak až bolesti za okem při jeho pohybech [89]. Také progrese zrakové dysfunkce bývá spíše akutního rázu (1– 3 dny) a většinou nebývá tak závažná jako u LHON [89]. Podobně se manifestuje i jiné, vzácnější autoimunitní onemocnění, kterým je CRION [90]. Jak retrobulbární neuritida v rámci RS, tak CRION mají oproti LHON často porušeny zornicové reflexy [91]. NMO byla dříve považována za formu RS [92,93]. Příčina tohoto onemocnění byla prokázána v tvorbě protilátek proti akvaporinu 4 (AQP4-IgG), které po navázání na cílový antigen spouštějí komplementovou kaskádu a lokální zánětlivou reakci se všemi jejími důsledky [94,95]. Vyšetření těchto protilátek může pomoci v diferenciální diagnostice těchto onemocnění [96].

Hlavní hereditární neuropatií optiku, kterou je nutno vyloučit v rámci diferenciální diagnostiky LHON, je DOA, jež nejčastěji vzniká na podkladě mutací v OPA1. DOA postihuje ve stejném poměru ženy i muže a nejčastěji se manifestuje během prvních dvou dekád života bilaterální poruchou zrakové ostrosti a barvocitu. Oproti LHON je progrese onemocnění pomalá s rozdílnou prognózou, od prakticky asymptomatického průběhu po rozvoj praktické slepoty [97].

Terapie

Terapeutické možnosti LHON jsou stále relativně omezeny. V současné době neexistuje léčba, která by dokázala předejít manifestaci onemocnění či plně navrátit zrakové funkce. V chronickém stadiu onemocnění je pro pacienty stěžejní terapie symptomatická či podpůrná za použití speciálních optických (např. lupy či monokuláry) a elektronických zvětšovacích (kamerové lupy) kompenzačních pomůcek. Nositelé patogenních mutací by se měli přísně vyvarovat kouření (i pasivnímu), nadměrné konzumaci alkoholu a výše zmíněné medikaci s mitochondriální toxicitou [23,37]. U pacientů s extraokulární manifestací je nutná dispenzarizace na specializovaných kardiologických a neurologických pracovištích.

Do nedávné doby byl jedinou terapeutickou možností koenzym Q₁₀, který prostřednictvím sukcinátdehydrogenázy (mitochondriální komplex II) obchází nefunkční komplex I, a zvyšuje tak produkci ATP systémem oxidativní fosforylace. Tato látka je však silně lipofilní a při perorálním podávání je jeho průnik do mitochondrie velmi diskutabilní [98]. Jeho účinnost nebyla nikdy prokázána v klinické studii.

V posledních letech bylo provedeno několik studií testujících nové léčebné přípravky s předpokládaným pozitivním vlivem na stabilizaci a návrat zrakových funkcí. Slibná jsou především analoga ubichinonu s krátkým postranním řetězcem, jakými jsou idebenone a α-tokotrienolchinon (EPI-743), která nahrazují funkci dysfunkčního komplexu I a snižují produkci ROS [99]. Idebenone navíc prokazatelně reaktivuje inaktivní, ale stále životaschopné RGB, čímž umožňuje návrat zrakových funkcí i více než rok po vzniku onemocnění [100].

V randomizované dvojitě placebem zaslepené studii RHODOS (Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study), ve které bylo zhodnoceno 82 pacientů s mutací m.11778G>A, došlo při podávání perorálního idebenone per os v dávce 900 mg/den k prokazatelnému zlepšení nejlepší korigované zrakové ostrosti, barvocitu a návratu zrakových funkcí [101]. Po 24 týdnech se zlepšila zraková ostrost především u podskupiny pacientů s dominantním postižením jednoho oka (n = 30). Ve 24. týdnu studie vedla terapie idebenonem ke zlepšení logMAR o ≥ 0,2 u 55 % pacientů, oproti 10 % pacientů v placebo skupině. Žádnému z pacientů léčených idebenonem se zrakové funkce nezhoršily do pásma praktické slepoty [101]. V současnosti je idebenone jedinou oficiálně schválenou léčbou LHON v České republice. Léčba přípravkem EPI-743 je zatím ve fázi klinických zkoušek (IIa) [102]. Pilotní studie s 5 pacienty s LHON užívajícícími EPI-743 prokázala stabilizaci onemocnění a návrat zrakových funkcí ve čtyřech případech, přičemž u dvou jedinců byl návrat zrakových funkcí kompletní [102].

V září 2015 obdržela firma GenSight Biologics povolení zahájit fázi III. klinických zkoušek genové terapie GS010 pro pacienty s LHON nesoucími mutaci m.11778G>A [103]. Terapie je založena na jednorázové intravitreální injekci rekombinantního adeno-asociovaného viru 2 nesoucího gen kódující ND4 podjednotku komplexu I (rAAV2-ND4). První studie Wan et al ukázala významné zlepšení zrakové ostrosti a nálezu na perimetru na očích 9 pacientů, avšak tloušťka RNFL a prodloužená odezva na VEP se nezměnila [104]. K vyhodnocení účinnosti této nadějné léčby je třeba vyčkat na výsledky dlouhodobé, multicentrické, randomizované studie.

Na experimentální úrovni je studována celá řada dalších látek. Jednu skupinu tvoří aktivátory mitochondriální biogeneze (resveratrol, bezafibrát, rosiglitazon a 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleosid neboli AICAR), které by mohly zvyšovat kompenzační potenciál symptomatických pacientů [105]. Nadějně se jeví i ovlivnění estrogenových receptorů pomocí fytoestrogenů. Stimulace ER-β receptorů na myších modelech vedla ke snížení produkce ROS, a tudíž i apoptózy, a podpoře mitochondriální biogeneze [106]. Obdobně měl na myších modelech antiapoptotické a antioxidativní účinky i α2-agonista brimonidin [107]. Přestože u pacientů s izolovaným LHON neměl prokazatelné účinky na zlepšení zrakových funkcí, u pacientů s LHON a současně diagnostikovaným glaukomem, který zhoršuje stázu axoplazmy, se léčba brimonidinem jeví jako racionální [98,108,109].

Centralizace péče o pacienty s LHON a jinými neuropatiemi optiku

Nové možnosti terapie LHON podtrhují nutnost časné diagnózy. Adekvátní léčba bývá bohužel často zahájena pozdě, a nedosahuje tak požadovaných výsledků. Z výše uvedených důvodů vzniklo ve VFN v Praze specializované Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku za účelem optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studia rizikových faktorů rozvoje mitochondriálních onemocnění postihujících také zrakový nerv. V roce 2016 byla Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze zapojena do Evropské referenční sítě pro diagnostiku vzácných onemocnění oka (ERN-EYE) a právě Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku je i v mezinárodním kontextu její významnou součástí (obr. 6). Hlavním cílem této evropské iniciativy je posílení postavení pacientů a podpora vysoce kvalitní, komplexní a nákladově efektivní zdravotní péče pro pacienty s vzácnými chorobami, a to zejména prostřednictvím úzké spolupráce specializovaných zdravotnických zařízení v rámci celé Evropské unie.

V průběhu dvou let bylo v Centru pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku podrobně vyšetřeno celkem 54 jedinců (20 symptomatických) s LHON, 5 symptomatických pacientů s DOA [110] a 10 pacientů s neuropatií optiku se zatím neobjasněnou příčinou. U 2 pacientů s neznámou příčinou atrofie se podařilo odhalit kauzální mutace v podjednotkách komplexu I [39]. Díky včasné diagnóze stanovené v našem centru bylo u 9 pacientů s LHON možno zahájit terapii idebenonem v období od 4 týdnů do 9 měsíců po vzniku ztráty zraku. Dva pacienty se podařilo zařadit do fáze III. klinických zkoušek genové terapie v Nemocnici Mnichov-Schwabing (RESCUE Study, GenSight Biologics, Paris; číslo studie: GS-LHON-CLIN-03A) a jsou tak vůbec prvními pacienty léčenými genovou terapií v České republice.

Závěr

LHON je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem může vést k významnému zlepšení zrakových funkcí u pacientů s manifestací tohoto onemocnění. Vzhledem k tomu, že LHON bývá často nesprávně vyhodnocen a následně i léčen jako RS, od které je v akutní fázi prakticky neodlišitelný, měl by být zavzat do diferenciálně diagnostické rozvahy u každé progresivně se rozvíjející neuropatie optiku.

Práce byla podpořena grantem AZV 16-32341A a výzkumnými záměry SVV 260367, VFN-RVO 64165, UNCE 204011 a PROGRES-Q26/ LF1.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Petra Lišková, MD, Ph.D.

Ústav dědičných metabolických poruch

1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 455/2

128 08 Praha 2

e-mail: Petra.Liskova@lf1.cuni.cz

Přijato k recenzi: 18. 3. 2017

Přijato do tisku: 1. 8. 2017