Sarkoidóza – nadále záhadné onemocnění

Súhrn

Sarkoidóza je systémové onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno přítomností granulomatózního zánětu v postižených tkáních. Asi v 90 % postihuje plíce, ale může postihovat v zásadě kterýkoliv orgán, nejčastěji kůži, lymfatické uzliny a oči. Při klasické plicní manifestaci nečiní toto onemocnění velké diagnostické potíže. Při řešení mimoplicních manifestací je nezbytná mezioborová spolupráce. Léčba sarkoidózy je potřebná asi v polovině případů, asi u 30 % nemocných může přejít do chronického stadia a případně vést k závažným poruchám zdraví či předčasné smrti. K léčbě se přistupuje po individuálním posouzení rozsahu nemoci a po zvážení přínosu a možných vedlejších účinků. Lékem volby jsou nadále systémově kortikosteroidy. Při neúčinnosti nebo intoleranci se podávají léky druhé volby, což jsou kortikosteroidy šetřící léky jako metotrexát, antimalarika a imunosupresiva. U refrakterních forem se podává biologická léčba, především infliximab nebo adalimumab.

Klíčová slova:
biologická léčba – kortikosteroidy – kortikosteroidy šetřící léčba – mimoplicní postižení – sarkoidóza

Úvod

Sarkoidóza je systémové onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno přítomností granulomatózního zánětu v postižených tkáních [1]. Může postihovat v zásadě kterýkoliv orgán, plíce jsou však postiženy asi v 90 % případů a respirační příznaky přivádějí nemocné především k pneumologům. Bývá postižena také kůže, periferní uzliny, oči, nervová soustava nebo další orgány, a v těchto případech diagnostika vyžaduje mezioborový přístup. Jak plicní, tak mimoplicní postižení nemusí být symptomatické a bývá tak náhodným nálezem při vyšetřování z jiných důvodů. Nemocní jsou jedinci mladšího a středního věku, častěji ženy, více z nich je nekuřáků než kuřáků [2]. Onemocnění se vyskytuje celosvětově, spíše v mírném klimatickém pásmu, prevalence je obtížně hodnotitelná v oblastech s vysokým výskytem tuberkulózy nebo pneumokonióz a také v oblastech, v nichž není dostatečná úroveň diferenciální diagnostiky plicních nemocí. Výskyt sarkoidózy závisí na rase, je vyšší u amerických černochů než u bělochů, podobně je tomu v jižní Africe. Prevalence kolísá mezi 6–20/100 000 obyvatel, vysoká je ve Skandinávii a nízká např. v Japonsku [2]. V České republice byla incidence naposledy zjišťována v 80. letech minulého století a dosahovala 3,1/100 000. Prevalence se dle údajů ÚZIS pohybuje kolem 70/100 000 obyvatel [3,4]. K familiárnímu výskytu dochází asi u 4 % případů [2].

Příčina vzniku

Příčina vzniku sarkoidózy není stále objasněna. Podstatou nemoci je tvorba epiteloidních nekazeifikujících granulomů, které mohou vznikat jako reakce na neznámou noxu imunologické povahy u geneticky predisponovaného jedince (obr.1) [1]. Vzniká oligoklonální buněčná odpověď s typickou akumulací CD4⁺ Th1-lymfocytů a aktivovaných makrofágů v místě postižení. Současné poznatky poukazují na zásadní význam Th17.1 buněk produkujících INFγ [5–7]. Během rozvoje granulomu, alveolitidy a resorpce nebo progrese k fibróze je detekována produkce celé řady cytokinů (IL2, IL12, IL18, INFγ a TNFα), chemokinů (CCL5, CXCR3, CXCR6 atd), jejichž přítomnost koreluje s aktivitou onemocnění, ale jejich dílčí význam v cytokinové síti není přesně znám [1]. Jako potenciální původce sarkoidózy se v literatuře diskutují nejčastěji tuberkulózní nebo netuberkulózní mykobakterie. Kromě průkazu DNA a RNA mykobakterií byl v granulomech identifikován i KatG peptid (mykobakteriální kataláza-peroxidový protein), který je jedním z faktorů virulence Mycobacterium tuberculosis komplex. Především japonští autoři uvažují o významu všudypřítomného mikroorganizmu Propionibacterium acnes, které také může vyvolávat tvorbu granulomů. Za další možné původce je označována Borrelia burgdorferi a mezi viry herpes virus HHV 8. Rozsáhlá metaanalýza se zabývala častějšími nálezy uvedených patogenů u sarkoidózy ve srovnání se zdravými kontrolními skupinami a našla signifikantní rozdíly výskytu mykobakterií (HR 6,8), Propionibacterium acnes (HR 18,8), Borrelia burgdorferi (HR 4,8) a HHV 8 (HR 1,5) [8]. Ojediněle byly detekovány protilátky proti jiným patogenům, nicméně studium mikrobiomu u nemocných se sarkoidózou nepřineslo zatím zásadní výsledky [9]. Základním problémem úvah o významu infekčních agens je fakt, že přenos onemocnění nebyl prokázán. Zvažuje se i možnost alergické imunitní reakce na některé kovy (berylium, nikl, hliník), talek, pyl borovic, jíl nebo škrob. Studium granulomatózní nemoci u záchranářů pracujících v prachu při zřícení Světového obchodního centra v New Yorku ukázalo, že roli mohou mít uhlíkové zplodiny (karbonáty) [10]. Tvorbu granulomů může vyvolat i celá řada léků, je však otázka, zda tyto reakce označovat za sarkoidózu nebo jen za nespecifickou sarkoidní reakci [11]. Není vyloučen ani mechanizmus auto­imunitního procesu proti receptorovým strukturám lymfocytů a HLA antigenů [12].

Genetická predispozice je studována řadu let. U pacientů se sarkoidózou byl popsán vyšší výskyt HLA A1, B8, B13, B27, DR3 a HLA-DRB1*0301/DQB1*0201 ve srovnání se zdravými jedinci [13]. Pozornost vzbudila současná přítomnost některých DR antigenů (DR 17⁺) a specifického receptoru na T buňkách (TCR AV2S3⁺), zjištěná u skandinávské populace s Löfgrenovým syndromem. V poslední době se více sledují asociace s MHC antigeny II. třídy. Progrese nemoci je asociována s HLA-DRB1*1501, naopak s dobrou prognózou se asociuje HLA-DRB1*0301/DQB1*0201 a s mimoplicní lokalizací HLA-DRB1*11 [14]. Byla popsána i řada polymorfizmů modifikujících onemocnění, kromě genů imunohistokompatibilního komplexu jde o geny řady cytokinů a jejich receptorů TNFα, IL6, IL1β, IL2, CCR5, CCR2, TGFβ aj [7]. Skupinová genová analýza na receptorech periferních T-lymfocytů ukázala signifikantní rozdíly mezi komplikovanou a nekomplikovanou formou nemoci [15]. Další studie běží formou GWAS (genome-wide association study), paralelně se sleduje velké množství nukleotidových polymorfizmů a jiných genetických znaků [16].

Plicní a mimoplicní klinické příznaky

Symptomatologie sarkoidózy je velmi pestrá, časté jsou ale formy zcela asymptomatické, při nichž není výkonnost organizmu vůbec postižena. Sarkoidóza má akutní a chronickou formu. Typická forma akutní sarkoidózy je Löfgrenův syndrom, chronická forma trvá déle než 2 roky a může vést k fibróznímu poškození plic [1]. Z plicních příznaků dominuje suchý kašel a dušnost, někdy retrosternální bolest nebo hemoptýza [2]. Mohou se objevit i pískoty nebo projevy virózy. Jako nespecifické celkové příznaky se objevují únava, subfebrilie až teploty, malátnost, pocení a váhový úbytek. Dlouhodobé potíže spojené s poruchou plicních funkcí má asi 30 % nemocných, přetrvávající aktivita nemoci při léčbě pokračuje asi u 10 % pacientů [17]. Za refrakterní sarkoidózu se považuje nemoc progredující při minimálně 3 měsíce trvající léčbě kortikosteroidy [17]. Komplikací plicní sarkoidózy jsou bronchiektázie, pleurální výpotek, pneumotorax, aspergilóza a jiné infekce ve fibrózním terénu. Velmi vzácnou komplikací je plicní hypertenze s výraznou dušností. Nemocní umírají na respirační insuficienci, vzácněji na sarkoidózu srdce, CNS nebo jater [17].

Löfgrenův syndrom je zřejmě geneticky vyhraněná akutní forma nemoci, v české populaci se vyskytuje až u 30 % nemocných [2]. Postihuje mladší pacienty, u nichž se objevují teploty a nejčastěji na bércích nodózní erytém, který je spojený s polyartralgiemi a otoky s možností artritidy talokrurálního skloubení. Bolestivost může být tak značná, že někdy znemožňuje chůzi. Radiologicky bývá přítomna bilaterální hilová lymfadenopatie a negativní kožní tuberkulinový test.

Mimoplicní příznaky

I mimoplicní postižení sarkoidózy probíhá často asymptomaticky [3]. Zjišťují se pozitivní jaterní testy, hyperkalciurie, leukopenie, anémie, zánětlivá infiltrace slinných a příušních žláz, zvětšení břišních uzlin nebo zvětšená slezina. Klinicky významné multiorgánové postižení bývá méně časté. Většinou se vyskytuje i se sarkoidózou plicní, výjimečně samostatně. Mezi orgány s výskytem postižení až do 30 % patří kůže, periferní uzliny, oči nebo pohybové ústrojí, mnohem vzácněji je postižen nervový systém, srdce, endokrinní systém, zažívací a uropoetický trakt [17,18]. Sarkoidóza v těchto orgánech často imituje jiné nemoci a nález granulomu při biopsii bývá překvapením.

Mimoplicní orgánové postižení

Kromě nodózního erytému dochází k pestrým méně specifickým kožním projevům, jako je malouzlová nebo velkouzlová sarkoidóza s červenohnědými papulami průměru až 5 cm, k jejichž výsevu dochází nejčastěji v obličeji, na pažích a trupu. Dále se mohou objevit subkutánní zatvrdliny. Za akutní projev sarkoidózy se také považuje vysoce specifický sarkoid v jizvě (zčervenání a zduření starých jizev) [3]. V poslední době jej vídáme především v tetovážích (obr. 2). Projevem torpidní chronické formy sarkoidózy kůže je lupus pernio. Jedná se o indurované plaky nejčastěji destruující oblast nosu, čela nebo boltce. V naší populaci se však téměř nevyskytuje. Postižené periferní lymfatické uzliny bývají nebolestivé, pohyblivé, bez zarudnutí a nemají sklon k ulceraci. Nejběžnějším očním postižením je akutní uveitida a konjunktivitida, chronické postižení může vést k adhezím mezi duhovkou a čočkou, může se rozvinout katarakta, glaukom nebo atrofie optického nervu s následnou slepotou. Kloubní postižení mívá charakter polyartralgií kolen, kotníků, loketních kloubů, zápěstí a drobných kloubů rukou a nohou, deformující artritida je velmi vzácná. Chronická myopatie se vyskytuje častěji u žen a bývá i jediným projevem onemocnění. Při cíleném bioptickém vyšetření lze prokázat granulomy v játrech ve více než 50 %, zatímco při fyzikálním vyšetření lze zjistit hepatomegalii pouze u méně než 20 % nemocných. Jaterní selhávání nebo zvýšení mortality v důsledku jaterní dysfunkce jsou zřídkavým jevem, rovněž se velmi vzácně vyskytuje portální hypertenze.

Sarkoidóza a změny metabolizmu

Porucha metabolizmu vápníku (hyperkalcemie a hyperkalciurie) se při sarkoidóze vyskytuje asi u 2–10 % pacientů a je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25-cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol – aktivní vitamin D₃) [3]. Ke konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje při terapii kortikosteroidy. Nezjištěná, perzistující hyperkalcemie a hyperkalciurie může být příčinou nefrokalcinózy, renálních kamenů a renálního selhání.

Sarkoidóza nervové soustavy

Granulomatózní proces může vzácně postihovat struktury centrální i periferní nervové soustavy. Běžnější je postižení hlavových nervů např. n. facialis, postižení mozku nebo míchy je většinou vážné a prognosticky nejisté [1]. Projevuje se jako leptomeningitida nebo pseudo­nádorové změny. S postižením centrální nervové soustavy souvisí i atrofie optického nervu s následnou možnou amaurózou nebo se při hypofyzární lokalizaci může vyskytnout diabetes insipidus. Popisuje se neuropatie malých vláken (small fibre neuropathy), která může být příčinou chronické únavy, ale také srdečních arytmií [4]. Celková slabost a únava jsou u některých nemocných těžko řešitelným problémem. Periferní neuropatie se může kombinovat se svalovým postižením. Ze zobrazovacích metod se při postižení centrální nervové soustavy uplatňuje magnetická rezonance (MR), elektromyografie (EMG) a vyšetření evokovaných potenciálů, které mohou potvrdit diagnózu neurosarkoidózy. Přínosné může být i vyšetření cerebrospinálního likvoru, ve kterém se zjišťuje zvýšená buněčnost podmíněná lymfocyty. Při imunofenotypizaci lymfocytů z likvoru je charakteristické zvýšení imunoregulačního indexu, v likvoru bývají i vyšší hladiny lyzozymu a enzymu konvertujícícho angiotenzin.

Sarkoidóza srdce

Nejčastějším projevem jsou arytmie od benigních extrasystol přes atrioventrikulární blokády vyššího stupně až po náhlé úmrtí [18]. Jednorázové EKG vyšetření je často normální, proto je doporučováno 24hodinové monitorování EKG podle Holtera. Z dalších vyšetřovacích metod je přínosné echokardiografické vyšetření (zjištění diastolické dysfunkce, postižení chlopní). Granulomatózní infiltrace myokardu se zobrazí při vyšetření pozitronovou emisní scintigrafií – PET/CT [18]. Podezření na sarkoidózu myokardu lze podpořit magnetickou rezonancí. Jistou diagnózu sarkoidózy srdce potvrdí endomyokardiální biopsie s průkazem granulomů.

Velmi vzácné projevy sarkoidózy

Mezi vysloveně vzácné projevy nemoci patří sarkoidóza gastrointestinálního traktu s postižením žaludku, jícnu, apendixu, rekta a pankreatu [4], stejně tak sarkoidóza žláz s vnitřní sekrecí (hypotalamus, hypofýza, štítná žláza, pankreas a příštítná tělíska) nebo sarkoidóza močového ústrojí, která jen zřídka vyústí v intersticiální nefritidu. Mnohem častěji vzniká nefrolitiáza, která se u těchto pacientů vzhledem k hyperkalcemii a hyperkalciurii vyskytuje asi 10krát častěji než v běžné populaci. K renálnímu selhání může dojít v rámci nefrokalcinózy. Postižení močového měchýře nebylo popsáno. Sarkoidóza pohlavního ústrojí postihuje hlavně dělohu [19]. Mužské pohlavní ústrojí nebývá běžně postiženo, pokud je přítomno, obvykle imituje testikulární malignitu. Unilaterální nebo bilaterální parotitida se projeví otokem a bolestivým zduřením. Kombinace teploty, zvětšení příušní žlázy, obrny tváře a přední uveitidy tvoří tzv. Heerfordtův syndrom (febris uveoparotidea) [2].

Plicní hypertenze (PH) u sarkoidózy je komplikace, které se v poslední době věnuje více pozornosti [17]. Jde o vážný stav, při němž dominuje dušnost, kašel, bolesti na hrudníku a únava. Mohou se dostavit anginózní bolesti, kolaps nebo synkopa, ev. hemoptýza. Výskyt je vyšší u rozvinutých forem s fibrózou, k PH dochází jen vzácně u pacientů bez evidentních radiologických známek fibrózy. Většina pacientů zařazených k transplantaci plic má plicní hypertenzi.

Diagnostika

Diagnostika sarkoidózy je mozaikou klinických příznaků, radiologických nálezů a imunologických vyšetření, optimálně by měla být podpořena histologickým nálezem nekazeifikujícího epiteloidního granulomu [2]. Za biomarkery s omezenou diagnostickou i monitorovací cenou se považují SACE, sIL2-R, neopterin, IL5, IL7 a CRP [17,20]. Charakteristickými nálezy jsou hyperkalciurie nebo hyperkalcinemie, anémie, lymfocytopenie, hypergamaglobulinemie, negativní tuberkulinový test, sarkoid v jizvě, radiologicky nalezený „útěk do plic“ a vysoký CD4/CD8 index v bronchoalveolární tekutině [3]. Při diagnostice nitrohrudní sarkoidózy je zásadní nález na skiagramu hrudníku (obr. 3), podle něhož se hodnotí stadia nemoci [1,17]. Stadium 0 – bez viditelného plicního postižení, stadium I – většinou symetrická hilová lymfadenopatie, stadium II – postižení uzlin i plicního parenchymu především ve středních a horních polích, stadium III – postižení pouze plicního parenchymu, stadium IV – fibrotické změny [3]. Nitrohrudní postižení lze podrobněji charakterizovat pomocí výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (HRCT), tento nález ale neovlivňuje zařazení do stadia [17]. Biopsie je v diagnostice vždy přínosná. Diskutuje se o tom, zda se musí provádět u jednoznačných nálezů ve stadiu I, přesvědčivého nálezu na HRCT nebo nálezu granulomu v jiné něž nitrohrudní lokalizaci. Sarkoidózu nitrohrudních uzlin lze biopticky ověřit pomocí bronchoskopie s endobronchiální ultrasonografií (EBUS) a punkcí s vyhodnocením cytobloku. Sarkoidóza plic se ověřuje také bronchoskopicky pomocí klasické klíšťkové transbronchiální biopsie nebo kryobiopsie [17]. Chirurgické metody jsou dnes spíše výjimečným řešením (mediastinoskopie, videoasistovaná torakoskopie). Pro diagnostiku mimoplicní sarkoidózy je vhodné použít PET/CT [21]. Funkční vyšetření plic prokáže u některých nemocných snížení vitální kapacity, ale také bývá přítomna obstrukční plicní porucha [2]. Nejčasněji se projeví porucha plicní difuze (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide – DLCO). Pro zhodnocení funkčního postižení je optimální 6minutový test chůze a průběžné hodnocení FEV₁ [17]. Hodnota DLCO je léčbou málo ovlivnitelná. Bronchoalveolární laváž a vyšetření bronchoalveolární tekutiny pomáhá v diagnostice charakteristickým nálezem lymfocytární alveolitidy a indexem CD4/CD8 vyšším než 3 [3]. Jde také o významný zdroj informací o patofyziologii nemoci.

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně diagnosticky se často uvažuje o lymfomu, který může i koincidovat [22]. Jinak je třeba především vyloučit tuberkulózu nebo netuberkulózní mykobakteriózu a také jiné granulomatózy, jako granulomatózu s polyangiitidou, eozinofilní granulomatózu s polynagiitidou, bronchocentrickou granulomatózu apod [1]. Velmi podobné projevy má nekrotizující sarkoidní granulomatóza, kterou někteří považují za variantu sarkoidózy. Granulomy se jinak vyskytují u celé řady jiných nemocí (exogenní alergická alveolitida, granulomatóza z Langerhansových buněk atd) [23].

Léčba

Léčba sarkoidózy vychází ze dvou důležitých faktů. Jedním je skutečnost, že etiologie nemoci zůstává nepoznána, druhým je empirická zkušenost, že nemoc často ustupuje spontánně (schéma) [17,20,29]. Rozhodnutí o léčbě vyžaduje často multidisciplinární přístup a dlouhodobější zkušenosti. V praxi je léčeno asi 40–60 % nemocných, reálná potřeba léčby je zřejmě menší [17,24]. Ke spontánní remisi dochází zpravidla během prvních 6 měsíců, ale až 3 let [17]. Je to u 60–90 % pacientů stadia I, u 40–70 % ve stadiu II a u 10–20 % ve stadiu III [2]. Včas nepoznaná nebo nevhodně léčená sarkoidóza může u 20–30 % nemocných přejít do chronického stadia a směřovat k závažným poruchám zdraví nebo předčasné smrti [24]. Nelze však tvrdit, že intenzivně léčená nemoc se dá vždy zastavit, protože doposud není známa efektivní antifibrotická léčba. K recidivám dochází asi u 5 % nemocných během 1. roku, používá se také pojem exacerbace [17].

Kortikosteroidy

Lékem první volby jsou perorální kortikosteroidy používané již přes 50 let jako protizánětlivá léčba [25,26]. Před zahájením léčby kortikosteroidy je vždy nutné individuální posouzení rozsahu nemoci a celkového stavu pacienta. Indikace i dávky se v poslední době spíše omezují a také se zvažuje přínos u přítomných symptomů nad známými vedlejší účinky [1,20,24,27]. Podle většiny doporučení jsou léčeni symptomatičtí pacienti (především pro dušnost, dále i pro kašel nebo bolesti na hrudníku) s postižením plicních funkcí a všichni pacienti s těžkou poruchou plicních funkcí. Iniciální dávka kortikoidů byla ve starších doporučeních obvykle 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti prednisonu nebo 0,4 mg/kg metylprednisolonu [1,2,28]. Dle Standardu České pneumologické a ftizeologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČPFS) (tab. 1) se nedoporučuje dávka > 40 mg a v některých doporučeních se objevuje pouze 20 mg [17,20,28]. Efekt léčby se vyhodnocuje obvykle po 3 měsících. Při pozitivní léčebné odezvě se pomalu snižuje dávka prednisonu na 5–10 mg denně a pokračujeme do celkové doby podávání 6–12 měsíců [28]. Určení aktivity a nutnosti podávání kortikosteroidů je poměrně obtížné, mohou pomoci biomarkery (SACE, IL2R, neopterin), rozhodující jsou ale symptomy (hlavně dušnost) a funkční vyšetření [17]. Podíl zánětlivých a fibrózních změn lze hodnotit i dle HRCT a PET/CT.

Při recidivě (exacerbaci) nemoci se doporučuje navýšit dávku kortikosteroidů na 20 mg prednisonu [20]. Pokud se nedostaví pozitivní efekt kortikoterapie po 3–6 měsících léčby a nemoc progreduje, může být označena jako kortikorefrakterní se závěrem, že se jedná se o onemocnění s významným podílem fibrózy [17]. Pak je možné zkusit přidat jiné léky nebo léčbu ukončit. Je však obtížné prohlásit, že všechny změny jsou ireverzibilní, a i u stadia IV přetrvává dle PET/CT zánětlivá aktivita, což může být výzvou k léčbě [20]. U nemocných, u nichž nebyla léčba podána ihned, je pacient sledován v intervalu 3 měsíců a léčba se zahajuje při progresi funkční poruchy a radiologických změn nebo pro nové symptomy během sledování. Indikace kortikoterapie je nesporná při závažných orgánových lézích, jako jsou neurosarkoidóza, sarkoidóza srdce, zadní uveitida nebo torpidní kožní léze. U hyperkalcemie ev. hyperkalciurie ověřené měřením odpadu kalcia je vyšší riziko nefrolitiázy a kortikoterapie se zvažuje individuálně [20,29]. Z důvodů steroidy indukované osteoporózy je možné u starších pacientů preventivně podávat bisfosfonáty. Rozvinutý nodózní erytém se léčí nesteroidními antiflogistiky, ev. lokálně kortikoidy. Výjimečně lze krátkodobě podat systémové kortikoidy (na dobu 3 měsíců) [2]. Lokální terapie kortikoidy je indikována u kožní formy (lupus pernio, nodózní erytém), přední a zadní uveitidy a neuritidy optiku (zde společně se systémovými kortikoidy) nebo při postižení dýchacích cest. Terapii inhalačními kortikoidy je možné jako alternativu indikovat pouze při plicním postižení s izolovaným snížením difuzní plicní kapacity nebo při kašli, a to vždy po 3měsíčním předléčení systémovými kortikoidy [17,29]. Pulzní podávání kortikosteroidů je potřebné u neurosarkoidózy nebo jiných rychle progredujících forem (tab. 2) [28].

Kortikosteroidy šetřící léky – druhá linie léčby

Při neúspěchu kortikoterapie se přidávají léky, které potencují účinek léčby a umožní snížit dávku kortikosteroidů. Jsou nazývány také modifikující antisarkoidové léky [17]. V monoterapii se podávají při intoleranci kortikosteroidů. Lékem volby je v těchto indikacích je metotrexát (MTX), který Je podáván týdně v dávce 10–15 mg současně s podáváním kyseliny listové [30]. Dále se MTX s efektem užívá u kožní a oční formy postižení. Dalším lékem je antimalarikum hydroxychlorochin, a to zvláště u pacientů s hyperkalcemií, kožním a neurologickým postižením [17,20]. Z imunosupresiv se v případě chronických a multiorgánových forem onemocnění používá azatioprin, mnohem méně leflunomid, cyklosporin a mykofenolát mofetil. Cyklofosfamid lze použít pulzním způsobem v léčbě neurosarkoidózy [17,31]. Vedlejší účinky léčby druhé linie jsou větší než u kortikoterapie, např. u MTX jsou jaterní či plicní toxicity pozorovány v 5 % případů[30].

Biologická léčba – třetí linie léčby

V etiopatogenezi sarkoidózy hraje významnou roli TNFα a v léčbě se používají látky inhibující tento cytokin a působící útlum zánětu. Jako první lék byl užit talidomid, zejména při léčně kožní formy sarkoidózy – lupus pernio [17]. Spíše sporný význam má pentoxyfylin, a to pro zabránění recidiv [17]. U refrakterních forem sarkoidózy včetně neurosarkoidózy byly mezi specifickými blokátory TNFα ověřovány adalimumab, golimumab a etanercept, nejvíce se prosadil infliximab [17,32]. S ním bylo publikováno mnoho kazuistik a byly provedeny 2 dvojitě slepé randomizované studie. Byl prokázán výrazný klinický efekt při léčbě lupus pernio a zlepšení plicních funkcí a infliximab se zařadil mezi reálně používané léky sarkoidózy [32,33]. Adalimumab vykázal příznivý efekt u sarkoidózy myokardu [21]. U golimumabu byl zjištěn jen minimální efekt na kožní formy a studie s etanecerptem byly negativní [34]. Bohužel i léčba blokátory TNFα s sebou nese výrazné nežádoucí účinky a v některých případech může být neefektivní.

Jiná léčba

Rituximab je monoklonální protilátka proti CD20⁺ B-lymfocytům. Její účinnost byla ověřena v kazuistických studiích a malé studii fáze I/II [35]. Zkoušen byl i ustekinumab – specifický inhibitor IL12/IL23 byl zkoušen ve dvojitě zaslepené studii u kožní a chronické sarkoidózy [34]. Výsledek ale nebyl přesvědčivý. Probíhají studie s podáváním 4kombinace antimykobakteriálních látek (levofloxacin, etambutol, azitromycin a rifampicin) s dlouhodobě působícím adrenokortikotropním hormonem nebo atorvastatinem [24]. Účinek kombinace minocyklinu a olmesartanu s omezením vitaminu D nebyl doložen [28]. V pokročilých fázích refrakterního plicního postižení se indikuje dlouhodobá domácí oxygenoterapie a případně transplantace plic. Transplantace se provádí i u sarkoidózy jater, ledvin a srdce [4,17]. Postižení mozku lze řešit radioterapií CNS, postižení srdce se řeší trvalou kardiostimulací. Problémem posuzování úspěšnosti terapie je velké procento spontánních remisí a značná fenotypová různorodost nemoci. Z těchto důvodů FDA schválila jako léčebný postup pouze podávání kortikosteroidů [17]. Z uvedeného vyplývá, že léčba je velmi individuální a každý návrh léčebného schématu je limitován nedostatkem větších randomizovaných studií u různých fenotypů onemocnění. Přesto lze očekávat, že se u sarkoidózy bude v léčbě stále více prosazovat racionální personalizace.

Závěr

Sarkoidóza je nadále jedním z nevyřešených problémů současné medicíny. Postupně se vyčleňují další stavy se známou příčinou tvorby granulomu, ale sarkoidóza sama má nadále etiologii neznámou. V diagnostice je důležitým trendem snížení invazivity při průkazu granulomu v tkáni. Léčba je nutná u méně než poloviny nemocných, může mít několik linií a začíná se personalizovat.

prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

vitezstav.kolek@fnol.cz

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a

FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 16. 8. 2017

Přijato po recenzi 26. 9. 2017