Chronic Myeloid Leukemia – Resistance to Imatinib Mesylate (Glivec^®)

České info

Chronická myeloidní leukémie – rezistence na imatinib mesylát (Glivec^®) – přehled literatury a vlastní zkušenosti

Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností abnormálního fúzního genu BCR-ABL, který kóduje konstitutivně aktivní Bcr-Abl tyrozinovou kinázu. Aktivita této kinázy je nezbytná a dostačující k buněčné transformaci, a proto je ideálním cílem farmakoterapie. Imatinib mesylát (Glivec^®), specifický inhibitor Bcr-Abl kinázy, se stal pro vysokou účinnost a nízkou toxicitu lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií. Jedním z problémů terapie imatinibem je vznik rezistence. Mechanizmy vzniku rezistence na imatinib lze rozdělit do dvou základních skupin – závislé a nezávislé na Bcr-Abl kináze. V první skupině imatinib vůbec nebo nedostatečně inhibuje Bcr-Abl kinázu. Na molekulární úrovni jsou nejčastějšími příčinami tohoto typu rezistence amplifikace BCR-ABL genu, zvýšená exprese Bcr-Abl proteinu, či mutace v Abl kinázové doméně. Do první skupiny příčin rezistence patří abnormální exprese proteinových pump či alfa-1-kyselého glykoproteinu, které zabrání molekule imatinibu v přístupu k Bcr-Abl proteinu. U druhého typu rezistence je Bcr- Abl sice inhibována imatinibem, ale aktivovány jsou jiné signální molekuly udržující nádorový charakter buňky (např. jiné onkogenní kinázy). K rozlišení mechanizmu rezistence u pacienta lze kromě standardního cytogenetického vyšetření využít stanovení fosforylace specifického substrátu Bcr-Abl a/nebo mutační analýzu Abl kinázové domény na úrovni transkriptu. Výsledek těchto vyšetření může přispět k rozhodování o léčbě nemocného.

Klíčová slova:
chronická myeloidní leukémie, BCR-ABL, imatinib, rezistence.

Authors: J. Naušová; M. Priwitzerová; M. Jarošová ¹; K. Indrák ¹; E. Faber ¹; V. Divoký
Authors place of work: Ústav biologie LF UP, Olomouc ; Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc ¹
Published in the journal: Čas. Lék. čes. 2006; 145: 377-382
Category: Review Article

Summary

Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder characterized by an abnormal fusion gene BCRABL. BCR-ABL encodes a constitutively active Bcr-Abl tyrosine kinase, which is required and sufficient for cellular transformation. Bcr-Abl is, therefore, an ideal target for pharmacotherapy. Imatinib Mesylate (Glivec^®) is a specific inhibitor of Bcr-Abl kinase. Imatinib shows high efficiency and low toxicity in treatment of CML patients. The main problem of imatinib treatment is the development of resistance. The mechanisms of resistance can be divided into two groups. The first group is characterized by reactivation of Bcr-Abl kinase in spite of continual imatinib presence. This can be caused by BCR-ABL amplification, overexpression or mutation in Abl kinase domain. Imatinib might not even reach the target Bcr-Abl protein (possible causes: drug efflux or imatinib binding to alpha1-acid glycoprotein). In the second group of resistance mechanisms, the Bcr-Abl kinase is inhibited but the resistance is maintained by other signal transducers (e.g. Src kinases). Standard cytogenetics as well as assay evaluating the phosphorylation status of Bcr-Abl substrate and/or sequencing of Abl kinase transcript can be used to test the mechanism of resistance. Treatment of patients can be re-evaluated on the basis of the status of IM resistance.

Key words:
chronic myeloid leukemia, BCR-ABL, imatinib, resistance.

Štítky

Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental Hygienist

Článek Chronic Visceral Ischemia – Diagnostic and Therapeutic Problem

Článek NGAL-Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin in Biochemistry, Physiology and Clinical Praxis

Článek Cefepime as an Empiric Treatment of Febrile Neutropenia in Patients after High Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation

Článek Hereditary Form of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Článek Sentinel Lymph Node Biopsy in Oral and Oropharyngeal Carcinomas

Článek Mammotome, New Technique not Only for Breast Cancer

Článek Penetrating Aortic Ulcers – Casuistry of Endovascular Therapy

Článek Informed Consent in the View of Sociology

Článek Vascular Involvement in Thoracic Outlet Syndrome

Článek Superior Vena Cava Syndrome – Potential of the Intervention Therapy

Článek Prevention of Thrombembolic Disease in Internal Medicine

Článek Buerger’s Disease