Možnosti farmakologického ovlivnění singultu u pacientů v paliativní péči

Súhrn

Singultus (škytavka) označuje periodické nekontrolovatelné kontrakce dýchacích svalů vedoucí k prudkému nádechu a okamžitému uzávěru hlasivek. Toto je doprovázeno typickým zvukovým projevem. Krátké epizody škytavky jsou běžným jevem a nesignalizují závažnější stav ani nevyžadují farmakoterapeutické intervence. Avšak chronická škytavka je zejména v paliativní péči značnou obtíží a představuje závažný problém s řadou negativních důsledků na zdravotní stav pacienta i jeho kvalitu života. Léčebné postupy zahrnují řadu možností jak nefarmakologických, tak farmakologických, avšak neexistují žádné velké kontrolované studie, ze kterých by vyplynula jednoznačná doporučení pro léčbu. Současné farmakologické postupy tedy vycházejí z malých studií a zejména kazuistických sdělení a popisují větší či menší úspěchy s použitím léčiv s různými mechanismy účinků.

Klíčová slova:

škytavka – paliativní péče – onkologický pacient – farmakoterapie

ILUSTRATIVNÍ KAZUISTIKA

73letý muž s pokročilým tumorem hlavy pankreatu přichází na urgentní příjem pro 3 dny trvající úpornou škytavku, která ho trápí nepřetržitě po celý den i v noci, úlevu nepřináší ani změna polohy těla. Jedná se o pacienta, u kterého byl před měsícem diagnostikován tumor hlavy pankreatu již v pokročilém stadiu, s prorůstáním do soutoku mezenterické a lienální žíly s kolaterálním oběhem, s přítomným významným ascitem, karcinomatózou peritonea a vícečetnými mezenteriálními uzlinami. Pacientovi byl zaveden drén k vypouštění ascitu. Pacient již před měsícem (tedy ihned po stanovení diagnózy) podstoupil první sérii paliativní chemoterapie v režimu FUFA (5-fluorouracil, leukovorin) s dobrou tolerancí. Nyní byl přijat k hospitalizaci s cílem eliminovat nebo alespoň zmírnit škytavku. Vstupně u něj nejsou nalezeny jiné symptomy – je afebrilní, bez nových abdominálních symptomů, bez změny charakteru vypouštěného ascitu.

Farmakologická anamnéza při příjmu: indapamid, simvastatin, alopurinol, omeprazol, laktulóza, fentanyl, itoprid, simetikon, enoxaparin.

V průběhu hospitalizace byla jako příčina aktuálních obtíží etiologicky zvažována vstupně myokardiální ischemie (na EKG byl nově přítomen náznak elevace ST), avšak pacient byl zcela asymptomatický, kardiospecifická laboratoř byla negativní, toto bylo tedy vyloučeno jako nepravděpodobné. Jako příčina škytavky se nejspíš jeví rozsáhlé intraabdominální postižení základním onemocněním, společně se známkami peritonitidy v. s. při zavedeném katétru do dutiny břišní dif. dg. při spontánní bakteriální peritonitidě (v ascitu vysoká koncentrace leukocytů, mírná elevace CRP, klinicky však asymptomatický). V úvaze možný spolupodíl absolvované chemoterapie a antiemetické profylaxe.

Pacient byl zajištěn empirickou antibiotickou terapii (ceftriaxon), korigována iontová dysbalance (hyperkalemie, hyponatremie). V terapii singultu byl nasazen chlorpromazin intravenózně 3× denně v dávce 25 mg, s výborným efektem – výrazný ústup singultu hned v úvodu terapie. Pacient byl po 2 dnech schopný překladu na onkologickou kliniku k podání další série chemoterapie dle plánu. Při překladu udává škytavku pouze mírnou, doporučeno je pokračovat v aplikaci chlorpromazinu dle potřeby.

SINGULTUS

Škytavka neboli singultus (v angl. hiccup, hicough) označuje periodické spontánní kontrakce bránice a interkostálních svalů. Při těchto kontrakcích dochází k rychlému nasátí vzduchu (v řádu milisekund), ten je však přerušen uzavřením hlasivek, což se projevuje typickým „škytnutím“. Obvyklá frekvence může být 2–60 kontrakcí za minutu (1).

Dle délky trvání se singultus klasifikuje jako:

1. Akutní – krátké epizody, trvání nepřesahuje 48 hodin.
2. Perzistentní – přetrvává 48 hodin až 2 měsíce.
3. Neustupující (angl. intractable) – přetrvává více než 2 měsíce (2, 3).

Krátce trvající akutní záchvaty škytavky se MOHOU objevovat běžně, například po příjmu velké porce jídla, pití sycených či alkoholických nápojů nebo při prudké změně teploty prostředí. Tyto stavy obyčejně rychle odeznívají, dobře reagují na nefarmakologické postupy, a kromě nepříjemného pocitu nepředstavují závažnější zdravotní problém. Akutní škytavka však může být indukovaná i celkovou anestezií a v takovém případě hrozí riziko interference s řízenou ventilací a zkomplikování diagnostických procedur (2).

Singultus trvající více než 48 hodin (tedy perzistentní či neustupující, někdy souhrnně označovaný i jako chronický) sice nebývá častým jevem, na druhou stranu však již signalizuje nebo doprovází závažnější zdravotní problém. Zároveň bývá obvykle náročný na zvládnutí. Nalezení účinné terapie nebývá jednoduché. Perzistentní či neustupující singultus může též významně zhoršit kvalitu života: Interferuje s příjmem jídla a tekutin, což přispívá k malnutrici. Narušuje mluvení, spánek, způsobuje únavu, vyčerpání, deprese a celkově pak negativně ovlivňuje život jak pacienta, tak i jeho rodiny. V kazuistice, kterou popsali Hackworth et al., přetrvával singultus po dobu 2 let, a navíc byl i spouštěčem zvracení. V průběhu této doby pacient zhubnul víc než 20 kilogramů, došlo k rozvoji erozivní ezofagitidy a opakované aspirace byly důvodem častých hospitalizací. Právě v důsledku aspirací bývá singultus spojován i s pneumonií. U pacientů s tracheostomií hrozí rozvoj respirační alkalózy (jako následek hyperventilace) (4).

Z patofyziologického hlediska stojí za vznikem singultu reflexní oblouk, který zahrnuje aferentní a eferentní dráhu a centrální komponentu. Zprostředkování signálů se účastní několik neurotransmiterů: serotonin, opioidy, adrenalin, noradrenalin, acetylcholin, histamin, ale zdá se, že nejdůležitější roli hrají dopamin a kyselina γ-aminomáselná (GABA). Inzult na úrovni jak centrální, tak periferní složky uvedeného reflexního oblouku může vést k rozvoji singultu.

Singultem, zvláště jeho chronickou formou, trpí především pacienti v paliativní péči. U této skupiny nemocných se na rozvoji může totiž podílet několik faktorů současně. Perzistentní či neustupující singultus uvádí téměř 10 % pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním, 10 % s gastroezofageálním refluxem a až 20 % s Parkinsonovou nemocí (3, 5).

ETIOLOGIE

Onemocnění jako příčina singultu

Za rozvojem singultu může stát jakýkoli proces, který postihuje některou ze složek reflexního oblouku. Doposud publikované práce uvádějí široký výčet možných příčin chronického singultu, včetně poškození na úrovni CNS (například nádory, traumata, roztroušená skleróza, encefalitida, cévní mozková příhoda – ischemická i hemoragická, Parkinsonova nemoc), toxické nebo metabolické příčiny (hypokalemie, hypokalcemie, hypokapnie, uremie), nádorové procesy v hrudní oblasti, distenze žaludku, zánětlivá onemocnění a mnoho dalších. Mnohdy však vyvolávající příčina není známa. Příčiny se obvykle dělí na centrální a periferní, případně na psychogenní, organické a idiopatické. Takové rozdělení by mohlo posloužit jako vodítko při volbě terapie.

Farmakoterapie jako příčina singultu

I léky jsou schopné vyvolávat singultus. U protrahovaného singultu je proto v první řadě nutno přehodnotit dosavadní farmakoterapii, vyloučit možnosti lékově navozeného singultu a až pak zahajovat léčbu. Je zajímavé, že některá léčiva schopná singultus spouštět se zároveň objevují i jako navrhované možnosti jeho terapie. Tento fenomén se popisuje například u benzodiazepinů: v nižších dávkách singultus provokují, ve vyšších jsou schopny jej potlačovat (6).

Z léčiv jsou obecně nejrizikovější glukokortikoidy, zejména dexamethason a methylprednison. Dexamethason je součástí antiemetické profylaxe většiny chemoterapeutických režimů. Asi čtvrtina onkologických pacientů rozvine singultus právě v důsledku terapie dexamethasonem (7). V takovém případě lze zkusit rotaci kortikoidů. Dle malé studie, kterou provedli Lee et al., vedla záměna dexamethasonu za methylprednisolon k ústupu singultu, zatímco účinnost antiemetické profylaxe zůstala zachovaná. Výhodou metylprednisolonu je dle autorů jeho nižší lipofilita, s tím související horší průchod hematoencefalickou bariérou, a tedy i nižší pravděpodobnost podráždění centrální části reflexního oblouku (8). Na druhou stranu, i intravenózní methylprednisolon byl identifikován jako příčina singultu (9, 10).

Práce se dále shodují, že muži jsou z hlediska rozvoje dexamethasonem navozeného singultu rizikovější než ženy. Podkladem by mohla být rozdílná afinita hypotalamu ke kortikosteroidním hormonům, jak potvrzují studie na zvířecích modelech (11). Zdá se též, že intravenózní podání dexamethasonu vyvolává singultus častěji než jiné cesty podání (5, 12).

K dalším problematickým lékům se řadí cytostatika (fluorouracil, deriváty platiny, irinotekan), levofolinát, benzodiazepiny (hlavně diazepam), barbituráty, methyldopa, antagonisté receptorů 5-HT3 (setrony), antagonisté receptorů pro neurokinin 1 (NK1RA, např. aprepitant), ale i celková anestetika (6, 12). Singultus byl popsán též po alkoholu, nikotinu (včetně nikotinových žvýkaček) a heroinu.

FARMAKOLOGICKÉ MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SINGULTU

V léčbě chronického singultu se uplatňují postupy farmakologické, nefarmakologické i chirurgické. Pro racionální farmakoterapii chronického singultu v současné době neexistují žádná doporučení nebo alespoň konsenzy, jež by vycházely z velkých randomizovaných studií (13). Účinnost či neúčinnost jednotlivých postupů dokládají pouze kazuistiky nebo studie zahrnující malý počet pacientů.

Celková anestetika

Ketamin

Momentálně je v České republice ketamin jediným léčivem, které má singultus uvedený mezi schválenými indikacemi, aplikovat ho však může pouze anesteziolog. Jeho použití v paliativní péči je off-label postupem (SPC). Vhodný by mohl být pro potlačení singultu navozeného celkovou anestezii (6). Lze ho aplikovat intravenózně, intramuskulárně, bukálně i intranazálně. V paliativní péči se můžeme setkat i s off-label aplikační cestou, konkrétně s perorálním podáním (14).

Antipsychotika

Chlorpromazin

Chlorpromazin patří mezi nejčastěji uváděné léky v terapii singultu, oblíbený byl zejména v minulosti. S ohledem na řadu závažných nežádoucích účinků (sedace, hypotenze, retence moči, delirium, suchost v ústech) však novější literaturou již není považován za lék 1. volby (10, 15).

Singultus ovlivňuje především centrálně, antagonismem dopaminu v hypotalamu. Jeho dobrá účinnost je dána pravděpodobně difuzním tlumicím efektem na retikulární formaci. Proto by jeho účinnost mohla být vyšší u singultu z centrálních příčin. Naopak singultus vyvolaný distenzí žaludku pravděpodobně nedokáže významněji ovlivnit (2).

V léčbě neustupujícího singultu se v úvodu doporučuje perorální podání dávky 10–20 mg až 3× denně (aktuálně však není perorální forma v ČR registrována). Pokud není efekt dostatečný, lze zkusit pomalé intravenózní podání 25 mg (v průběhu 2–3 minut), možno opakovat 3× denně (16). Některé zdroje uvádějí i možnost podání vyšších dávek, 25–50 mg až 4× denně (15, 17). Po aplikaci by měl pacient zůstat ležet na lůžku alespoň 30–60 minut a měl by být upozorněn na riziko útlumu a palpitací (2).

Haloperidol

U haloperidolu se potlačení singultu předpokládá stejným mechanismem. Výhodou haloperidolu oproti chlorpromazinu je slabší anticholinergní působení, a tedy nižší riziko vegetativních nežádoucích účinků. Významně však antagonizuje dopaminové receptory D2, což představuje vyšší tendenci vyvolávat extrapyramidové nežádoucí účinky.

Ke zvládnutí singultu se doporučuje perorální podání 3 mg 3× denně (2, 18). V úvodu terapie se doporučuje volit dávky nižší, dle odpovědi lze pak dávku postupně navyšovat. U rezistentního singultu lze navýšit až na 15 mg za den (rozděleno na 3 denní dávky) a po stabilizaci stavu se pak pokusit dávky postupně redukovat. U starších pacientů je třeba volit nižší dávky.

Z dalších antipsychotik se v kazuistikách uvádí i dobrý efekt risperidonu (SDA – serotonin-dopamin antagonist) a olanzapinu (MARTA – multi-acting receptor-targeted antipsychotics).

Prokinetika

Metoklopramid

Podobně jako u chlorpromazinu a haloperidolu spočívá i zde mechanismus v antagonismu centrálních dopaminových receptorů D2, avšak oproti chlorpromazinu se účinnost metoklopramidu zdá být nižší (15).

Doporučená perorální dávka je 10–20 mg 1× denně, nicméně lze začít též intravenózně dávkou 10 mg a po stabilizaci stavu pokračovat udržovací perorální léčbou po dobu 10 dnů (18). V paliativní péči lze dospělým pacientům podávat 10 mg každých 6–8 hodin, a to perorálně, intravenózně či subkutánně (17).

Domperidon

Díky výrazně slabšímu prostupu přes hematoencefalickou bariéru má méně neurologických nežádoucích účinků (18). V důsledku blokády dopaminových receptorů v bazálních gangliích je však také rizikový pro vznik extrapyramidových nežádoucích účinků; při delším užívání hrozí i tardivní dyskineze. Blokáda dopaminových receptorů v hypofýze může vést k rozvoji hyperprolaktinemie (19).

Antiepileptika

I když jsou antiepileptika v terapii protrahovaného singultu dle kazuistik často užívána, v současnosti v České republice ani jedno z nich nemá tuto indikaci registrovanou.

Především starší antikonvulziva – karbamazepin, valproát a fenytoin – byla podávána ke zvládání singultu již dlouhá léta s větším či menším úspěchem. Zdá se, že efektivnější by mohla být u singultu z centrálních příčin (2). Jejich určitou limitací je úzké terapeutické rozmezí a poměrně rozsáhlý interakční potenciál s možným ovlivněním plazmatických hladin. Je proto nutné myslet na pravidelné kontroly plazmatických hladin a jejich interpretace.

Z „novějších“ antiepileptik jsou v léčbě singultu zkušenosti zatím pouze s gabapentinem a pregabalinem (3, 13). Jejich použití je bezpečnější – mají široké terapeutické rozmezí, nízké riziko interakcí a jsou obecně dobře tolerována.

Karbamazepin

Hlavní účinek karbamazepinu spočívá v inhibici sodíkových, draslíkových a vápníkových kanálů, čímž působí stabilizačně na buněčné membrány a zabraňuje vzniku a šíření excitačních impulzů. (19). V léčbě singultu se doporučují denní dávky 800–900 mg (2, 16).

Valproát

Antikonvulzivní efekt valproátu je dán několika mechanismy včetně inhibice sodíkových kanálů a zvýšení koncentrace GABA (kyseliny γ-aminomáselné). Dobrý efekt se předpokládá u singultu neurogenního původu (18). Doporučené denní dávky se pohybují v rozmezí 800–1000 mg (2, 20), ale postupně lze navyšovat až do 20 mg/kg hmotnosti (16).

Fenytoin

Jeho antiepileptický účinek vychází z několika mechanismů, za nejvýznamnější se považuje blokáda sodíkových kanálů (19). Doporučovaná dávka činí 100 mg 2–3× denně (20, 2).

Gabapentin

Gabapentin se svým farmakologickým profilem i účinkem výrazně odlišuje od předcházejících antiepileptik. Jako analog GABA se s vysokou afinitou váže na napěťově řízené kalciové kanály, blokuje je a zvyšuje uvolňování GABA, která se pravděpodobně podílí na modulaci excitability bránice.

V paliativní medicíně se často používá jako koanalgetikum v léčbě neuropatické bolesti. Na základě několika malých studií se zdá, že by mohl být přínosný i v léčbě neustupujícího singultu u pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním, obzvláště v případě nádorů hlavy (21). V kazuistikách se denní dávky pohybovaly v rozmezí 900–1800 mg (10, 16). K potenciaci účinku se doporučuje kombinovat s baklofenem (2).

Pregabalin

U pregabalinu předpokládáme stejný mechanismus účinku, a tedy i porovnatelnou efektivitu jako u gabapentinu, díky lepší biologické dostupnosti se však jedná o potentnější molekulu. K dispozici máme zatím výrazně méně dokladů o jeho účinnosti v léčbě singultu (5, 13), což ale může být dáno pozdějším uvedením do praxe. Dobrou efektivitu a bezpečnost však již popisuje několik kazuistik (22, 23).

Centrální myorelaxancia

Baklofen

Centrální myorelaxans, strukturně podobné GABA. Stereoselektivně se váže na receptory GABA-B a inhibuje tak uvolňování excitačních aminokyselin. Neovlivňuje cholinergní ani dopaminergní systém. Baklofen prokázal v řadě malých studií a kazuistik velmi dobrou účinnost v potlačení singultu a některé zdroje ho považují za léčivo volby (10, 15). Je zároveň jediným léčivem, jehož přínos v léčbě singultu byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (24). Nicméně tato studie zahrnovala pouze 4 pacienty, což výrazně snižuje výpovědnost jejího závěru. V paliativní péči prokázal baklofen dobrou účinnost u singultu způsobeném distenzí žaludku.

Doporučovaná dávka pro dospělé je 2× denně 5 mg (17), ale uvádí se i vyšší dávkování, až 3× denně 20 mg (15, 16). Vyšší dávky (až 80 mg/den) byly potřebné a účinné u pacientů, kteří nereagovali na jinou medikaci (18).

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří ataxie, delirium, zmatenost. Náhlé ukončení po dlouhodobé léčbě může vyvolat syndrom z odnětí, proto se musí vysazovat postupně (10).

Další léčiva

Literatura popisuje četné případy, kdy pacienti vyzkoušeli velký počet léčiv, avšak buď úplně bez účinku, s malým efektem, nebo léčbu netolerovali a musela být ukončena (16, 23, 25). Výjimkou nejsou ani situace, kdy selhala terapie, která v minulosti u téhož pacienta dobře fungovala (26). V mnoha případech nebylo dosaženo úplného vymizení singultu, pouze se snížila intenzita, frekvence nebo nastalo mírné prodloužení pauz bez škytavky.

Kromě výše uvedených léčiv se v kazuistikách objevuje i řada dalších, z různých farmakologických skupin: sympatomimetika (methylfenidát, efedrin), blokátory kalciových kanálů (nimodipin, nifedipin), neselektivní betablokátor karvedilol, inhibitory protonové pumpy (případně i v kombinaci se simetikonem), antacida, některá antidepresiva (amitriptylin, sertralin), ale též glukokortikoidy (dexamethason, methylprednisolon), antiparkinsonikum amantadin, lokální anestetikum lidokain a další. Na základě publikovaných zkušeností lze však shrnout, že jako léčba 1. volby by mohly být zvažovány baklofen a gabapentin, následované metoklopramidem a chlorpromazinem (3).

ZÁVĚR

I když nebývá chronický singultus častým problémem, ve svých důsledcích výrazně snižuje kvalitu života pacientů. Pacienti v paliativní péči jsou nejvíc ohroženou skupinou, protože se u nich může kombinovat více příčin singultu. U onkologicky nemocných bývá příčinou jak samotné onemocnění, tak cytostatická léčba, ale i doprovodná antiemetická profylaxe.

Publikované kazuistiky sice dokládají používání široké palety léčiv v terapii singultu, míra jejich účinnosti se však u různých pacientů značně liší a prakticky nelze určit univerzálně fungující postup. Situaci komplikuje neexistence kvalitních studií a doporučení, proto je v klinické praxi vždy nutno volit farmakoterapii s ohledem na nejvíce pravděpodobnou etiologii singultu a v případě neúčinnosti zvolit léčivo s jiným mechanismem působení.

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Barbora Kováčová, Ph.D.

OLO – Klinická farmacie

Fakultní nemocnice Plzeň

Alej svobody 80, 304 60  Plzeň-Lochotín

Tel.: 377 104 192

e-mail: kovacovab@fnplzen.cz