Úloha krátkodobých betablokátorů v anestezii a intenzivní péči

Súhrn

Látky blokující beta-1-adrenergní receptory jsou široce užívané u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u pacientů se srdečním selháním. Anesteziolog se s nimi setkává v medikací pacientů podstupujících chirurgický výkon v anestezii. U vysoce rizikových pacientů byl prokázán příznivý vliv na dlouhodobou perioperační mortalitu. Esmolol, jako zástupce ultrakrátce působících betablokátorů, lze, podle dosud dostupných dat, bezpečně použít pro ochranu myokardu u pacientů se septickou tachykardií i přes nutnost aplikace katecholaminové podpory. V perioperačním období lze esmolol užít pro krátkodobé účelné omezení hemodynamiky, např. u pacientů s feochromocytomem. U kardiochirurgických pacientů vedlo jejich podání k lepší postreperfuzní adaptaci myokardu. Článek přehledně hodnotí jednotlivé indikace s důrazem na aplikaci esmololu u septických pacientů, již dříve publikovaných autory.

Klíčová slova:
esmolol – septická tachykardie – septický šok – betablokátor

ÚVOD

Látky blokující beta-1-adrenergní receptor jsou široce užívané v každodenní léčbě pacientů s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, městnavým srdečním selháním, metabolickým syndromem. Jsou užívány k terapii a prevenci srdečních arytmií jako třída II antiarytmik. Pro pacienty s ICHS představuje užívání betablokátorů významné snížení mortality o 20–25 %, snížení incidence reinfarktu [1]. V léčbě městnavého srdečního selhán jsou aplikovány většinou v kombinaci s ACEi nebo sartany, ve studiích CAPRICORN (carvedilol) [2], MERIT-HF (metoprolol) [3] a dalších, prokázaly snížení symptomů srdečního selhání a zlepšené přežívání pacientů. Podle doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti jsou indikovány u pacientů po prodělaném infarktu myokardu ve třídě IA a u pacientů s ICHS bez prodělaného infarktu myokardu ve třídě IB. Perioperační použití betablokátorů (atenololu) snižuje dlouhodobou mortalitu u pacientů s ICHS nebo vysokým rizikem jejího výskytu [4], jejich paušální perioperační užití u všech pacientů podstupujících operační výkon však tento dopad neprokázalo. Účinek byl také zkoumán v situacích, které přímo nesouvisejí s jejich působením na myokard. Příkladem takové indikace je modulace obranných mechanismů organismu u septického stavu nebo v kritickém stavu těžkých popálenin [5], kde brání rozvoji hyperkatabolického stavu, kontrolou srdeční frekvence a aktivity metabolismu kosterních svalů. Zkoumaným prostředkem v této indikaci byl propranolol. V posledních letech se zkoumá oprávněnost podání beta-1-adrenergních blokátorů u septických pacientů, kde by mohly hrát svou roli v ochraně myokardu, a bránit tak rozvoji jak systolické, tak diastolické dysfunkce srdeční v septickém šoku.

Farmakokinetickým cílem působení betablokátorů v rutinní kardiologické praxi [6] je jejich celodenní (24hodinové) působení, pro tento účel jsou vyráběny depotní verze farmak, např. pro metoprolol jeho ZOK forma. Jiný pohled na farmakokinetiku nabízí kritické stavy, kde je setrvalé působení betablokátorů v terénu vysoce nestabilní hemodynamiky nevýhodné. Pro tyto případy se jeví výhodnější použití betablokátoru s krátkým, respektive ultrakrátkým poločasem. V současné praxi jsou k dispozici účinné látky esmolol a landiolol.

MYOKARD V SEPSI

Sepse je termín obecně označující prozánětový stav organismu, rozvíjející se na základě interakce hostitel-patogen (infekčního agens). Prezentuje se jako neadekvátní odpověď organismu na infekční nálož [6], tento systémový proces postihuje prakticky všechny orgány těla, alespoň jednu orgánovou dysfunkci nacházíme u 52–71 % pacientů [7–9]. Inicializace, zesílení a modulace zánětové odpovědi je realizována složitým imunitním systémem, prozánětovými, protizánětovými a apoptotickými cestami. Buněčné imunitní odpovědi se účastní polymorfonukleáry, tkáňové makrofágy/monocyty, endoteliální buňky produkující kaskády biologicky aktivních mediátorů, zahrnující NO, faktor aktivující destičky, a další. Dysfunkce myokardu je jednou z klinických manifestací sepse. Obvyklým iniciálním nálezem je tachykardie, s další progresí zánětu může vést k systolické a/nebo diastolické dysfunkci myokardu, kterou nacházíme až u 60 % pacientů [10]. Bouhemad ve své práci poukázal na destrukci myocytu měřením hladin vysoce senzitivního troponinu I, jehož hladina korelovala s tíží septického stavu a mírou tranzitorní kar-diální dysfunkce [11]. Rozvoj srdeční dysfunkce je nejpravděpodobněji složitý proces, jehož detailní patofyziologie nebyla doposud objasněna, nicméně na zvířecím modelu byl prokázán kardiodepresivní vliv některých mediátorů sepse. K prozánětovým mediátorům, jejichž izolovaný účinek byl zkoumán, se řadí TNF alfa, IL-1, oxid dusnatý (NO). IL-1 a TNF alfa in vitro působí depresi myokardu v závislosti na koncentraci [12–18].

Typickým obrazem hemodynamiky v sepsi, u pacientů adekvátně objemově resuscitovaných, spatřujeme vysoký minutový srdeční výdej a nízkou periferní rezistenci [19–22]. Shoemaker v 80. letech minulého století propagoval koncept zvyšování srdečního výdeje do supranormálních hodnot [23, 24], pro dosažení luxusní tkáňové oxygenace. Studie, které však následovaly, ukázaly tento přístup jako potenciálně škodlivý. Rivers publikoval časné dosažení hemodynamických cílů u septických pacientů přicházejících na urgentní příjem, ukazuje příznivý účinek úpravy DO₂/VO₂ nepoměru [25]. SvO₂ a hladina laktátu jsou v jeho práci hlavními parametry tkáňové hypoxie. Srdeční výdej upravuje pomocí tekutin, inotropik a krevních převodů. Uvádí zlepšení mortality, při rychlé úpravě makrohemodynamiky. Rivers potvrdil, že rychlá optimalizace makrohemodynamiky (s jasnou úlohou optimalizace preload) je základním terapeutickým postupem. Ze studií Gattinoniho a Hayese z 90. let minulého století je však patrné, že cílené dosahování supranormálních hodnot (tak, jak ho preferoval Shoemaker) provází zhoršení mortality pacientů [26, 27]. U septického šoku se často setkáváme s kombinací několika z fyziologie známých šokových stavů: hypovolemického, kardiogenního a obstrukčního šoku. Aplikace beta-1-adrenergních blokátorů se může jevit jako zcela nevhodný postup, plně v kontradikci přístupu Shoemakera i Riverse, který poškozuje septického pacienta, neboť blokáda beta-1-adrenergních receptorů vede ke snížení chronotropní, dromotropní, intropní aktivity myokardu, čímž se předpokládá i snížení srdečního výdeje. V případě septické cirkulace toto nemusí být nutným pravidlem, avšak klíčovou otázkou zůstává, jaká je adekvátní hodnota srdečního výdeje v jednotlivých klinických situacích.

Není jasné spojení mezi mikrocirkulací a srdečním výdejem. Tkáňová hypoxie se může manifestovat i za stavu normálního srdečního výdeje. Laktát je pak často užívaným prediktorem pro stanovení závažnosti sepse [28] a markerem tkáňové hypoxie. Levy et al. měřil poměr laktát/pyruvát během sepse a zjistil, že pacienti během septického šoku mají normální poměr laktát/pyruvát, při zvýšené hladině laktátu [29]. Gore pak stanovoval poměr laktát/pyruvát před podáním dichloroacetátu (DCA) a po jeho podání; DCA je potentním stimulátorem aktivity pyruvát dehydrogenázy. Oxidace pyruvátu je na kyslíku závislý děj a měl by být při nedostatku kyslíku v tkáni limitován. Po infuzi DCA však došlo u septických pacientů k poklesu laktátu. Je tedy patrné, že více než nedostatek kyslíku je v tkáních přebytek substrátu pocházejícího z glykolýzy a zvýšený laktát není markerem deplece kyslíku, ale nakumulovaného pyruvátu během septické ataky [30]. Ronco ve své studii neprokázal zvýšení spotřeby kyslíku tkáněmi, které by následovalo po arteficiálním zvýšení srdečního minutového výdeje a DO2 [31]. Tyto studie naznačují, že zvýšení laktátu během sepse není jasným důsledkem nedostatečné dodávky kyslíku do tkání, ale možné snížení jeho utilizace a přemrštěné nabídky substrátů.

Mechanismus vzniku kardiální dysfunkce během sepse není doposud zcela objasněn. Ze zvířecích studií vyplývá supresivní vliv izolovaně podávaných cytokinů TNF alfa a IL-1, které přímo utlumují srdeční kontraktilitu [32–38]. Srdeční tkáň sama je během septického šoku producentem TNF alfa [39]. Útlum činnosti myokardu, doprovázený uvolněním troponinu je negativním prognostickým znakem. Změny v mikrocirkulaci srdeční svaloviny způsobují neschopnost extrahovat kyslík z protékající krve. Oxidativní metabolismus je zapříčiněn také mitochondriální dysfunkcí. Dalším z podezřívaných mediátorů je NO a existuje domněnka, že by mohl sehrát stejnou úlohu jako u srdečního selhání. Prabhu et al. ukázali na zvířecím modelu myokardu s arteficiální ischémií, že beta-1-adrenergní blokátory snižují expresi TNF alfa a IL-1 a zachovávají citlivost ke katecholaminům nezávisle na aktivitě iNOS a hladině myokardiálního NO [40]. Cunnion použil měření koronárního průtoku termodilučním katétrem zavedeným do koronárního sinu. Srovnával koronární průtok u pacientů v sepsi s kontrolní skupinou. Zjistil, že koronární průtok je v obou skupinách stejný, pokud je srdeční frekvence nižší než 100/min. Pokud však přesáhne 100/min. je průtok signifikantně nižší u pacientů v sepsi [41].

Parker prezentoval ve své studii u resuscitovaných pacientů v septickém šoku, že lepší prognózu mají paradoxně nemocní s dilatací levé komory srdeční a sníženou ejekční frakcí, než pacienti se zachovalou systolickou funkcí a normálními rozměry levé srdeční komory [42]. Poelaert [43] a krátce po něm Munt [44] publikovali lepší přežití u pacientů s méně vyjádřenou diastolickou srdeční dysfunkcí. Zdá se tedy, že v septickém šoku je výhodnější stav dilatované, dobře poddajné levé komory srdeční se sníženou ejekční frakcí nad dobře funkční nepoddajnou levou komorou.

MOŽNOSTI OCHRANY MYOKARDU V SEPSI POMOCÍ BETABLOKÁTORŮ

V nedávné době se začaly objevovat první práce, které zkoumaly vliv betablokátorů na myokard v sepsi, nejprve na animálních modelech (myších a prasečích). Suzuki v roce 2005 [45] publikoval studii myšího modelu, kde byla vyvolána uměle peritonitida pomocí punkce a ligace tračníku. Myši rozdělil do 3 skupin, kdy jedna byla kontrolní a dalším dvěma podával 2 různé dávky esmololu. Po skončení infuze zkoumal kontraktilitu myokardu ex vivo. Skupiny s esmololem vykazovaly lepší kontraktilitu myokardu. Srdce ze skupin, ve kterých byl aplikován esmolol, měly vyšší denzitu betareceptorů. Aboab z Annaneho skupiny [46] došel k podobnému závěru, když zkoumal vliv esmololu in vivo na prasečím modelu s uměle vyvolaným septickým šokem aplikací lipopolysacharidu. U zvířat se rozvinula tachykardie (130/min. ± 39) a esmolol byl titrován pro 20% snížení frekvence 300 minut od lipopolysacharidové infuze. Ve skupině zvířat, kterým byl aplikován esmolol, došlo ke snížení srdeční frekvence o 20 %, bez významného ovlivnění arteriálního krevního tlaku a indexu srdečního minutového výdeje. Došlo ke zvýšení práce svaloviny levé komory srdeční a tím ke zvýšení tepového výdeje.

Vzhledem ke kontroverzi celého tématu nebyla dlouho provedena studie na lidech. Skupina M. Balíka provedla pilotní studii aplikace ultrakrátkého betablokátoru [47] 16 pacientům, kteří měli významnou sinusovou tachykardii(TF > 120 tepů/min.) a současně byli v septickém šoku (nutná aplikace noradrenalinu pro udržení středního tlaku > 65 mm Hg). Použitým beta-1-adrenergním betablokátorem byl esmolol (Esmocard^® 2500 mg v 500 ml infuzi fyziologického roztoku), který byl titrován podle odpovědí ke snížení srdeční frekvence na cílovou hodnotu o 20 % nižší než hodnota výchozí. Esmolol byl podán pacientům, u kterých přetrvávala tachykardie i přes adekvátní tekutinovou resuscitaci. Před podáním esmololu byl pacientům zaveden plicnicový katétr, byla provedena vstupní echokardiografie a dopplerovsky měřen průtokv a. renalis. Za tohoto přísného sledování parametrů hemodynamiky pak byl na 24 hod. aplikován esmolol a veškerá měření opakována v 2., 6., 24. a 30. hodině. Infuze esmololu byla následně ukončena. Při měření provedeném v 30. hodině se sledovalo, zda došlo k rebound fenoménu, tedy návratu k původním hodnotám srdeční frekvence. Měřenými parametry byl srdeční výdej, hladina laktátu, SvO₂, DO₂, komplexní echokardiografické vyšetření se zaměřením na změnu kontraktility myokardu levé komory (tab. 1). Výsledkem pilotní fáze studie bylo zjištění, že je možné u všech pacientů bezpečně snížit srdeční frekvenci o 20 % bez signifikantního snížení minutového srdečního výdeje a bez signifikantního nárůstu vazopresorické podpory (tab. 1, graf 1, 2 a 3).

Vylučovacím kritériem byla těžká systolická dysfunkce (EF LK < 35 %), supramaximální dávka noradrenalinu > 0,5 mg/kg/min. Negativem této studie byl malý počet pacientů a absence kontrolní skupiny. Důvodem, proč nedochází k signifikantnímu snížení srdečního výdeje a k nárůstu vazopresorické podpory, je stejně jako ve studii Aboaba kompenzatorní zvýšení tepového objemu.

Morelli v roce 2013 publikoval soubor 25 septických pacientů [48] na noradrenergní podpoře, kteří měli srdeční frekvenci > 95/min. a u kterých sledoval pomocí side stream dark field imaging mikrovaskulární průtok. Léčené skupině pak titroval esmolol ke snížení srdeční frekvence pod 95/min. Ve skupině pacientů léčených esmololem byl překvapivě vyšší průtok mikrocirkulací. Tyto malé soubory pacientů naznačují, že esmolol lze bezpečně aplikovat v případě septické tachykardie, protože nedochází k významnému snížení minutového srdečního výdeje, snížení frekvence je kompenzováno zvýšením tepového výdeje. Při pohledu na výsledky animálních studií lze předpokládat, že esmolol může působit ochranu myokardu při neadekvátní tachykardické reakci, a zabránit tak konsekventní srdeční dysfunkci. Nejaktuálnější publikovanou a jedinou randomizovanou studií je studie Morelliho [49], kde randomizoval pacienty se septickou tachykardií (TF > 95/min.) do větve standardního managementu bez betablokace a druhé větve, ve které byl aplikován esmolol. Morelli však při jakýchkoli známkách nízkého srdečního výdeje (SvO₂ < 65 %, zvýšená hladina laktátu nad horní laboratorní mez) aplikoval jako záchrannou terapii levosimendan. Levosimendan byl podle našeho názoru aplikován nezvykle vysokému počtu pacientů (40,3 % pacientů ve standardní větvi a 49,4 % ve větvi esmololu). Metodicky je tato studie špatně uchopitelná, nicméně zajímavý je nález rozdílu ve 28denní mortalitě (49,4 % ve skupině esmololu vs. 80,5 % v kontrolní skupině).

Krátkodobé betablokátory během anestezie

Krátkodobé betablokátory nejsou v klinické anesteziologické praxi rutinně užívány. V některých situacích však může být jejich užití vhodné. Literárně jsou diskutovány tři hlavní úlohy těchto preparátů: krátké účelné omezení srdečního výdeje, korekce neadekvátní sinusové tachykardie, analgetické působení a snížení pooperační nauzey a zvracení.

Podání betablokátorů vede ke krátkodobému účelnému omezení srdečního výdeje a snížení krevního tlaku. Takové situace neadekvátně vysokého srdečního výdeje a krevního tlaku nastávají během operace pro aktivní feochromocytom [50], zvlášť je-li takový tumor producentem adrenalinu. Publikované kazuistiky [51, 52] popisují dobrou ovladatelnost krevního tlaku a srdeční frekvence esmololem, ultrakrátký poločas je pak výhodou při podvazu cévního zásobení a tím i ukončení přísunu působků produkovaných tumorem. Dalším je využití v otorinolaryngologii, kde byl esmolol s úspěchem aplikován v případě, kdy operatér vyžaduje řízenou hypotenzi během operace nosních polypů. Infuze esmololu zlepšuje přehlednost operačního pole [53]. Stejným mechanismem působí i v případě pacientů podstupujících operaci páteře pro skoliózu, kde ve srovnání s kontrolní skupinou došlo ke snížení krevní ztráty (782 ± 86,4 ml vs. 667 ± 145,2 ml,p < 0,001) [54]. Esmolol je vhodný betablokátor k léčbě perioperační sinusové tachykardie při stabilním krevním tlaku. V kardioanestezii se esmolol ukázal jako účelný betablokátor při dvoustupňovém řešení pooperační dynamické obstrukce výtokového traktu levé komory srdeční (SAM-systolic anterior movement), po plastice mitrální chlopně, kde je potřeba přechodně omezit kontraktilitu myokardu a jako prostředek pro zlepšení srdečního výkonu a restituce sinusového rytmu při reperfuzi myokardu na mimotělním oběhu [55].

V anestezii existuje mnoho situací, které vyžadují krátkodobé omezení sympatické stimulace myokardu, které je nežádoucí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Taková situace nastává při každé intubaci, při laparoskopických výkonech apod. V těchto situacích je výhodné zvážit podání krátkodobého betablokátoru vysoce rizikovým pacientům, jehož účinek v případě potřeby rychle odezní.

Landoni publikoval metaanalýzu perioperačního užití esmololu u nekardiochirurgických pacientů [56]. Práce byla reakcí na rozporuplné výsledky studie POISE, kde se na souboru 8 351 pacientů ukázal potenciálně škodlivý vliv paušálně podávaného metoprololu v perioperačním období. V publikované metaanalýze esmolol vykazuje snížení perioperační mortality. Závěr této studie apeluje na racionální použití betablokátorů v perioperačním období. Jako zásadní výhodu esmololu udává jeho krátký poločas, který hraje významnou roli u vysoce rizikových pacientů.

Mechanismus analgetického působení esmololu a vliv na snížení pooperační nauzey a zvracení není uspokojivě vysvětlen, nicméně práce na malých souborech pacientů přinášejí shodné pozitivní výsledky, že esmolol má analgetické vlastnosti.

POOPERAČNÍ PODÁVÁNÍ ESMOLOLU

Užití esmololu v pooperačním období je popisováno z  mnoha pohledů. Během laparoskopické cholecystektomie byl úspěšně využitý jeho analgetický potenciál, pramenící v omezení neúčelné sympatické stimulace během výkonu. Ve srovnání s remifentanilem kombinovaným s ketaminem bylo popsáno snížení dávky pooperačně podaného morfinu. Jiná studie pak srovnávala výskyt pooperační nauzey a zvracení, kde jedné skupině byl kontinuálně podáván esmolol titrovaný do předoperačních hodnot vitálních funkcí, druhé skupině pak fyziologický roztok. Skupina esmololu měla signifikantně nižší výskyt PONV [57].

V kardiochirurgii bylo popsáno snížení výskytu pooperační ischemie myokardu, pokud byl esmolol užit v období kardioplegie a následné reperfuze po revaskularizaci myokardu [58].

V pooperačním období je využíván jeho antiarytmický účinek k léčbě supraventrikulárních arytmií u kardiochirurgických pacientů, kde byl jeho potenciál farmakologické verze srovnáván s diltiazemem. Esmolol vykazoval signifikantně lepší schopnost verze v sinusovém rytmu [59].

BUDOUCÍ PERSPEKTIVY

V posledním roce byla publikována série ka-zuistik, kde pacientům na VV ECMO byl aplikován esmolol [60] a následně došlo k významnému zvýšení saturace krve kyslíkem. Během venovenózního ECMO je příliš vysoký srdeční minutový výdej (obraz septické cirkulace) ve výrazném nepoměru k průtoku krve oxygenátorem, tím dochází k příliš vysokému intrapulmonálnímu zkratu, který vede ke snížení saturace krve kyslíkem. Pomocí ECMO je sice zajištěna dostatečná celková DO2, nicméně nízká saturace může mít negativní vliv na některé cílové tkáně (např. mozkovou). Esmolol během terapie VV ECMO může významně zlepšit saturaci arteriální krve kyslíkem.

Esmolol je úspěšně užíván v některých spe-ciálních indikacích u srdečních podpor a při operacích na mimotělním oběhu. Taktéž je rychlým a účinným řešením rozvoje syndromu harlekýna v případě venoarteriálního ECMO. V této indikaci byl esmolol úspěšně aplikován ECMO týmem ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze.

ZÁVĚR

Perioperační podání betablokátorů (atenololu) pacientům s rizikem ischemické srdeční příhody přináší dlouhodobé zlepšení mortality z kardiálních příčin. Krátkodobé betablokátory lze podle zatím dostupných dat bezpečně použít pro léčbu septické tachykardie. Mechanismus bezpečného podání spočívá ve snížení frekvence, zvýšení tepového výdeje, minimální změně krevního tlaku i přes nutnost podávání noradrenalinu. Otázka, jestli v tomto případě brání rozvoji septické kardiomyopatie, nebyla doposud uspokojivě zodpovězena, i když animální studie tuto možnost naznačují. Esmolol je prozatím jediným krátkodobým betablokátorem, který byl v této indikaci zkoumán.

Během anestezie nejsou ultrakrátké betablokátory rutinně používány, nicméně lze je použít pro krátkodobé účelné omezení srdečního výdeje a hypertenze během některých typů anestezie, mechanismus účinku esmololu pro snížení pooperační nauzey a zvracení a jeho analgetický účinek nebyl doposud uspokojivé objasněn.

Hlavní výhodou esmololu je – ve srovnání s ostatními betablokátory, např. metoprololem – jeho rychlý nástup i odeznění („wash out“ čas 9 min.) a díky tomu výborně řiditelný a předvídatelný účinek.

Seznam zkratek v textu:

PONV – pooperační nauzea a zvracení

SAM – systolic anterior movement, dopředný pohyb cípu mitrální chlopně

DCA – dichloroacetát

ACEi – inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu

ICHS – ischemická choroba srdeční

NO – oxid dusnatý

IL1 – interleukin 1

TNF alfa – tumor necrosis factor

EF LK – ejekční frakce levé srdeční komory

DO₂ – dodávka kyslíku do tkání organismu

VO₂ – spotřeba kyslíku tkáněmi organismu

TF – tepová frekvence

ECMO – mimotělní membránová oxygenace

VV ECMO – venovenózní mimotělní membránová oxygenace

Studie autorů Balík M., Rulíšek J., Leden P., et al.: Concomitant use of beta-1 adrenoreceptor blocker and norepinephrine in patients with septic shock. [Wien Klin Wochenschr. 2012, Aug;124 (15–16), p. 552–556] byla sponzorována firmou AOP Orphan AG, která dodala studijní medikaci.

Do redakce došlo dne 29. 10. 2013.

Do tisku přijato dne 1. 3. 2014.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Rulíšek

KARIM, VFN v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: jan.rulisek@vfn.cz