Nízko-molekulárne heparíny a ich neantitrombotické účinky na hojenie rán

Souhrn

Heparín a nízko-molekulárne heparíny (LMWH) sú vzhľadom na ich účinnosť a bezpečnosť v predchádzaní a liečbe hlbokej žilovej trombózy v súčasnosti veľmi často indikovanými liekmi nielen u chirurgických pacientov. Zatiaľ čo vplyv LMWH na koagulačnú kaskádu je zväčša známy, objavuje sa množstvo iných interakcií týchto látok, ktoré sú doposiaľ neobjasnené.

Neustále pribúdajú práce poukazujúce na protizápalové účinky LMWH. Ovplyvnenie zápalu sa odohráva na viacerých úrovniach. LMWH blokujú prenikanie neutrofilov do tkaniva inhibíciou ich adhézie na endotelové bunky, blokovaním chemoatraktantov i znížením produkcie elastáz neutrofilmi. Ovplyvnená je tvorba i účinnosť tumorózneho nekrotického faktora α, interleukínov 6 a 8 a interferónu γ. LMWH taktiež znižujú cievnu permeabilitu a stabilizujú bazálne membrány kapilár.

Vplyv LMWH na angiogenézu nie je jednoznačný. Zatiaľ čo pozitívny účinok na fibroblastový rastový faktor je opakovane prezentovaný, vplyv na vaskulárny endotelový rastový faktor je prinajmenšom kontroverzný. Názory na ovplyvnenie rastu fibroblastov a produkciu kolagénu tiež nie sú uzavreté, väčšina štúdii poukazuje na pozitívny vplyv. Stále pribúda prác poukazujúcich na rozdielnosť vplyvu jednotlivých LMWH, čo vysvetľuje rozdiely medzi jednotlivými štúdiami.

Sporadické malé klinické práce poukazujú na možné využitie LMWH tak pri liečbe chronických rán, najmä však zápalových ochorení čreva. Pre ich aplikovanie v praxi sú však nevyhnutné ďalšie štúdie.

Kľúčové slová:
nízko-molekulárne heparíny, protizápalové účinky, angiogenéza, hojenie rán.

Heparín a nízko-molekulárne heparíny

Heparín bol ako antitrombotická látka prvý krát použitý v 30. rokoch 20. storočia. Vzhľadom na jeho fyzikálnu i chemickú heterogenicitu boli jeho parametre štandardizované až v roku 1942. Heparín patrí do skupiny polyaniónových polysacharidov nazývaných glykosaminoglykány (GAG). Štruktúra GAG je typická opakovaním disacharidových sekvencií, ktoré pozostávajú z urónovej kyseliny a amino-sacharidových zvyškov. Heparín je vysoko sulfatovaný polysacharid pozostávajúci z hexourónovej kyseliny a D-glukosaminového zvyšku spojeného glykozidovou väzbou (1–3).

Chemicky je heparín heterogénnou skupinou molekúl s hmotnosťou od 3 do 30 kDa (stredná molekulárna hmotnosť je 15 kDa). Komerčný heparín alebo nefrakcionovaný heparín (UFH) je izolovaný z tkaniva bohatého na mastocyty. Pôsobí antitromboticky aktivovaním antitrombínu a spúšťaním reakcií, ktoré inaktivujú koagulačné enzýmy, faktor IIa a faktor Xa. UFH taktiež podporuje inhibíciu faktora IXa, faktora XIa a faktora VIIa. Heparín sa viaže na antitrombín pomocou pentasacharidu, ktorý je prítomný iba na asi jednej tretine molekúl. Väzba na antitrombín pomocou špecifického pentasacharidu spôsobí konformačné zmeny v centre antitrombínu, čo akceleruje interakciu s faktorom Xa, ale nie s trombínom. Pre inhibíciu trombínu sa musí heparín viazať ako na antitrombín, tak aj na koagulačné enzýmy. Tento premosťovací účinok vyžaduje reťazce s dĺžkou aspoň 18 sacharidov (5,4 kDa). Inaktiváciou trombínu heparín nezabraňuje iba tvorbe fibrínu, ale taktiež inhibuje trombínom indukovanú aktiváciu krvných doštičiek, faktorov V a VIII (2).

Okrem reakcie s antitrombínom interaguje heparín aj so širokou skupinou molekúl pomocou elektrostatických väzieb. Táto skupina zahŕňa heparín-kofaktor II, rôzne receptory a rastové faktory. Sila väzby závisí od širokého spektra špecifík molekuly heparínu (2).

Nízko-molekulárne heparíny (LMWH) boli ako antitrombotické lieky uvedené na trh v polovici 80. rokov. LMWH sú vyrábané depolymerizáciou molekuly UFH. Len približne 15 až 20 % molekúl LMWH obsahuje antitrombín-viažúci pentasacharid. Najmenej polovica reťazcov, ktoré obsahujú tento pentasacharid, je príliš krátka na vytvorenie premostenia trombín-antitrombín. Z tohto dôvodu majú LMWH redukovanú schopnosť inaktivácie faktora IIa. Na druhej strane, kratšie reťazce molekúl dovoľujú zvýšenú interakciu s faktorom Xa. Interakcia s faktorom Xa je v menšej miere možná aj bez nutnosti interakcie s antitrombínom III (4, 5).

V porovnání s heparínom, LMWH majú menšiu afinitu k väzbe na plazmatické proteíny, endotelové bunky a makrofágy. Tieto špecifiká vysvetľujú farmakokinetické rozdiely medzi LMWH a UFH. Väzba UFH na plazmatické proteíny redukuje antitrombotické účinky, pričom variabilita zastúpenia heparín-viažucich proteínov v plazme má za následok variabilitu antitrombotického účinku podanej dávky. Pri LMWH sú tieto rozdiely redukované. Biologická dostupnosť LMWH po intravenóznom a subkutánnom podaní je vyššia ako pri UFH a varíruje medzi 87 a 98 %. Biologický polčas enoxaparínu, dalteparínu, tinzaparínu a iných LMWH je udávaný v rozmedzí 100 až 360 minút, závisí od spôsobu podania. Aktivita anti-Xa pretrváva dlhšie ako aktivita anti-IIa, čo je dôsledok kratšieho polčasu dlhších reťazcov (1, 4). V súčasnosti sú LMWH indikované pri liečbe širokej skupiny ochorení, medzi prvými trombembolická choroba, nestabilná angina pectoris a non-Q infarkt myokardu. Ďalšou indikáciou je prevencia hlbokej žilovej trombózy u chirurgických i onkologických pacientov (5–7). V posledných rokoch prichádza na trh 2. generácia LMWH, ktorá je špecifická ešte nižšou molekulárnou hmotnosťou a vyšším pomerom účinnosti anti Xa/anti IIa. Zástupcom tejto skupiny liečiv je Bemiparin (tab. 1).

LMWH nie je jeden liek

LMWH predstavujú depolymerizovaný produkt pripravený z mukozálneho heparínu pôsobením chemických, enzymatických a fyzikálnych metód. Tieto látky sú vo svojej molekulárnej a štrukturálnej charakteristike veľmi zložité a široko heterogénne. Rôzne LMWH sú produktom špecifických, rôznorodých patentovaných postupov, ktoré vedú ku kompozične rôznorodým produktom, čo veľmi významne ovplyvňuje ich biologické vlastnosti (obr. 1) (1, 3).

Každý LMWH je svojim oligosacharidovým komponentom, molekulárnou hmotnosťou, účinkom anti Xa aj anti IIa a pomerom anti Xa/anti IIa špecifický (tab. 2). Nadroparín a dalteparín sú produktom pôsobenia kyseliny dusitej a je pre nich charakteristická prítomnosť sulfatovaných pentasacharidov na redukovanom konci. Pôsobenie heparinázy a β-eliminácia vedie k tvorbe dvojitých väzieb, ktoré sú charakteristické pre tinzaparín a enoxaparín. Enoxaparín obsahuje navyše špecifickú 1,6-anhydroamino- a anhydrogluko- skupinu, ktoré sú špecifické len pre tento druh LMWH. Podľa tohto tvrdenia by sa mal enoxaparín líšiť od tinzaparínu práve touto skupinou. Je teda zrejmé, že rôzny depolymerizačný proces a následná modifikácia vedie k špecifickej štrukturálnej individualite jednotlivých LMWH (3).

Napriek výrazným interindividuálnym rozdielom medzi jednotlivými LMWH v zmysle ich priemyselnej výroby i vzhľadu samotnej molekuly je ich vplyv na koagulačnú kaskádu natoľko podobný, že sú často v praxi chápané ako jediný LMWH vyrábaný rôznymi farmaceutickými firmami (1). V roku 1993 Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) prehlásila, že každý LMWH je samostatným liekom navzájom nenahraditeľným. Individualitu jednotlivých LMWH potvrdili aj Správa jedla a liekov Spojených štátov (U.S. FDA), Americká akadémia hrudníkových chirurgov a Americká akadémia kardiológov (2, 3).

UFH, LMWH a ich vplyv na hojenie rán

Hojenie rán je definované ako nahradenie mŕtveho tkaniva živým, a väčšina autorov ho rozdeľuje do troch základných fáz: zápalová, proliferačná a maturačná. Práce zaoberajúce sa vplyvom UFH a LMWH na hojenie rán sa zameriavajú najmä vplyvom na zápal, angiogenézu, proliferáciu fibroblastov a tvorbu kolagénu, s objasňovaním jednotlivých mechanizmov účinku (tab. 3).

UFH, LMWH a ich protizápalové účinky

Protizápalový účinok heparínu a LMWH je v súčasnosti potvrdený množstvom experimentálnych i klinických štúdii. Samotné ovplyvnenie zápalu sa odohráva na viacerých úrovniach riadiacich mechanizmov zápalu.

V priebehu zápalovej reakcie dochádza k nadprodukcii heparináz aktivovanými leukocytmi, ktoré štiepia GAG súčasti bazálnej membrány kapilár. Porušenie bazálnej membrány zvyšuje kapilárnu permeabilitu, čo vedie ku zvýšenej extravazácii zápalových buniek a ďalšiemu rozvoju zápalu. Heparín svojim účinkom inhibuje heparinázy, čím znižuje odbúravanie GAG bazálnych membrán, navyše je dokázaná jeho implementácia do týchto štruktúr a ich následná stabilizácia (8).

Iniciálne štádium zápalu je podmienené interakciou neutrofilov (PMNL) a endotelových buniek. Interakciou L-selektínu leukocytov, P-selektínu trombocytov a intercelulárnej adhezívnej molekuly 1 (ICAM1) endoteliálnych buniek dochádza k iniciálnej slabej väzbe (rolovanie) a následnej pevnej interakcii, ktorá je podmienkou diapedézy. Viaceré experimentálne práce dokazujú inhibíciu expresie L-selektínu, P-selektínu, E-selektínu a ICAM1 po aplikácii tak heparínu, ako aj LMWH (8–10). LMWH ďalej inhibuje produkciu bradikinínu a endotoxínu (atraktanty PMNL) (11). Dokázaná je aj inhibícia elastáz PMNL, čo sťažuje ich prenikanie do tkaniva (8). Inhibíciou aktivity PMNL dochádza k redukcii migrácie eozinofilov a zabráneniu sekundárneho nárastu permeability ciev. Znížená interakcia leukocytov a endotelových buniek vedie k poklesu infiltrácie okolitého tkaniva zápalovými bunkami, najmä PMNL a makrofágmi, a to tak pri hojení kožných rán, ako aj črevných anastomóz (9, 12, 13).

V riadení zápalovej reakcie hrajú kľúčovú úlohu viaceré cytokíny a rastové faktory, medzi prvými aj tumorózny nekrotický faktor α (TNF-α) svojím účinkom chemoatraktancie a aktivácie najmä PMNL a monocytov. Nadprodukcia TNF-α je aj jedným zo základných patologických mechanizmov pri zápalových ochoreniach čreva (IBD) (14). Viacerí autori poukazujú na zníženie produkcie TNF-α po lokálnom i celkovom podaní ako heparínu, tak aj LMWH (15–17). Disacharidy, vznikajúce pôsobením heparinázy I na heparín a LMWH, majú ďalej schopnosť inhibovať TNF-α (8). Poklesom TNF-α pôsobením LMWH dochádza k inhibícii apoptotických dejov a následne k zníženiu oxidačného poškodenia buniek tkaniva (9). UFH taktiež stimuluje produkciu TNF-α – viažúceho proteínu, čím znižuje jeho biologickú účinnosť (8). Iní autori dokumentujú, že heparín a LMWH znižujú produkciu interleukínu 8 (IL8), inhibujú jeho interakciu s PMNL a tlmia IL8 indukovanú chemotaktickú odpoveď PMNL (8, 15). Ďalšie práce poukazujú na pokles interleukínu 6 (IL6), interleukínu-1β (IL 1β), interferónu-γ (IFN-γ), ako aj jadrového faktora κB (NFκB) monocytov a makrofágov po podaní UFH a LMWH (15–17). Viaceré práce zdôrazňujú pokles tvorby reaktívnych kyslíkových radikálov a následný pokles hladiny oxidačného stresu po aplikácii UFH alebo LMWH (8). Protizápalové účinky niektorí autori transformujú na pozitívny vplyv UFH a LMWH na IBD, čo potvrdzujú v experimente (17). Civelek et al. pripisujú dalteparínu také intenzívne protizápalové účinky, že jeho aplikácia podľa autorov zvyšuje riziko infekcie rán (9). Na druhej strane raritne sa vyskytujú aj práce popierajúce protizápalové účinky LMWH (18).

Okrem množstva experimentálnych štúdií boli v poslednom období publikované aj viaceré menšie klinické štúdie prezentujúce protizápalové vlastnosti LMWH. Hoopendsteadt et al. prezentujú štatisticky signifikantný pokles C-reaktívneho proteínu (CRP) po podaní enoxaparínu (19). Je prezentovaný aj pokles incidencie zápalových komplikácii po operáciách oka pre kataraktu po lokálnom podaní enoxaparínu (20). Niektorí autori pripisujú pozitívny vplyv LMWH na IBD len ich antitrombotickým účinkom, inhibíciou mikrotrombotizácii v stene čreva a mikroinfarktov (21). Michel et al. však takýto mechanizmus popierajú, čo podkladajú faktom, že pri terapii warfarínom sa podobné účinky nevyskytujú (22). Iní autori však nepopisujú žiaden účinok enoxaparínu na ulceróznu kolitídu (23).

Z publikovaných štúdii je zrejmé, že UFH a LMWH ovplyvňujú zápalovú reakciu na viacerých úrovniach (obr. 2). Účinok je potvrdený mnohými experimentálnymi modelmi, ako aj sporadickými menšími klinickými štúdiami. Na potvrdenie týchto účinkov v klinickej praxi a určenie presných indikácii a interakcií sú však potrebné väčšie klinické štúdie.

UFH, LMWH a ich vplyv na angiogenézu a reepitelizáciu

Medzi najdôležitejšie deje participujúce na hojení rán patrí angiogenéza a reepitelizácia defektu. Tieto procesy sú dynamicky koordinované viacerými rastovými faktormi, pričom veľká časť z nich je ovplyvniteľná heparínom (tab. 4). Medzi prvé patrí skupina faktorov: fibroblastový rastový faktor (FGF), vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a hepatocelulárny rastový faktor (HGF) (24).

Väčšina prác prezentuje pozitívny vplyv UFH a LMWH na deje stimulované skupinou faktorov FGF, buď up-reguláciou syntézy, alebo potenciovaním biologického účinku (21, 25–27). Základný FGF (bFGF) pôsobí na epitelové bunky prostredníctvom FGF receptora (FGFr) a syndekanu 1 (transmembránového heparansulfátu), čím stimuluje ich proliferáciu. Pri BID dochádza k redukcii syndekanu 1 a spomaleniu regenerácie epitelu. UFH dokáže parciálne suplementovať syndekan 1, čím zvyšuje účinnosť bFGF, proliferáciu endotelu a regeneráciu čreva (8). Niektorí autori špecifikujú zložky molekuly pričom uvádzajú, že stimulačne na FGF pôsobia len heparíny so 6-O-sulfatovaným glykosamínom (25). Ostrowsky et al. priamo špecifikujú interakciu jednotlivých FGF a FGFr a ich ovplyvnenie LMWH s rôzne dlhým reťazcom. LMWH s reťazcom kratším ako 8 sacharidov potenciujú interakciu FGF1 a FGFr 2IIIb a 4, zatiaľ čo LMWH s reťazcom dlhším ako 8 sacharidov potenciujú interakciu FGF1 a FGFr 1 a FGF7 a FGFr 2IIIb (28). Na druhej strane sú publikované práce prezentujúce negatívny vplyv LMWH a UFH na účinky FGF (25).

Kľúčovým rastovým faktorom angiogenézy je VEGF (24). Niektorí autori popisujú, že aplikácia LMWH stimuluje produkciu aj účinnosť VEGF (25, 26). Iné práce priamo dokumentujú pozitívny vplyv na neoangiogenézu, pričom len nepriamo predpokladajú interakciu ovplyvnenia VEGF (12, 26, 27). Na druhej strane existuje množstvo prác prezentujúcich negatívny účinok LMWH na angiogenézu (25, 29, 30). Street et al. dokumentujú inhibíciu angiogenézy pri hojení fraktúr u potkana po podaní enoxaparínu, pričom ako jednu z možných interakcii uvádzajú inhibíciu VEGF (31). Pisano et al. popisujú inhibíciu interakcie VEGF a VEGF receptora po aplikácii LMWH (30). Norby poukazuje na inhibíciu VEGF indukovanej angiogenézy po podaní heparínu s molekulárnou hmotnosťou 5kDa (1). Zaujímavá je práca Hasana et al., kde autori prezentujú, že heparín s 10 a menej sacharidovými podjednotkami (≤ 3 kDa) inhibuje angiogenézu a heparín s 12 a viac sacharidmi (≥ 3,6 kDa) pôsobí na angiogenézu stimulačne (25). Závislosť vplyvu heparínu na angiogenézu od molekulárnej hmotnosti aplikovanej molekuly cestou viacerých rastových faktorov je teda opakovane zdôrazňovaná viacerými prácami (1, 21, 28, 32). Popísané je ovplyvnenie aj iných rastových faktorov angiogenézy, pozitívny vplyv na epiteliálny rastový faktor (EGF) a následné urýchlenie angiogenézy (26). Salbach et al. v klinickej štúdii dokumentujú progresiu angiogenézy pri tkanivovej ischémii po podaní LMWH. Autori nezaznamenali nárast VEGF ani FGF, dokumentujú eleváciu HGF (33).

Ďalšie dve teórie vysvetľujú ovplyvnenie angiogenézy LMWH ich antitrombotickými vlastnosťami. Trombín je koncový produkt koagulačnej kaskády, ktorý urýchľuje degranuláciu mastocytov. Degranuláciou mastocytov dochádza k uvoľneniu množstva rastových faktorov, medzi inými VEGF a bFGF a aktivácii HGF. LMWH svojim účinkom proti koagulačným faktorom IIa a Xa inhibujú tvorbu trombínu, aktiváciu mastocytov, uvoľnenie rastových faktorov, a v konečnom dôsledku pôsobia antiangiogénne (1). Ďalším dôležitým mechanizmom v koagulačnej kaskáde je úloha tkanivového faktora (TF). Heparín a LMWH zasahujú do koagulačnej kaskády nielen znížením produkcie TF endotelovými bunkami, ale aj zvýšením produkcie inhibítora systému tkanivového faktora (TFPI) (1, 3). Podanie enoxaparínu a tinzaparínu spôsobil v klinických štúdiách signifikantný nárast sérovej hladiny TFPI (1, 19). TFPI má značné priame antiangiogénne účinky, čo dokazuje potlačenie inhibície angiogenézy vyvolanej LMWH monoklonálnymi anti-TFPI protilátkami. Uvoľnenie TFPI je však závislé ako na dĺžke reťazca heparínu, tak aj jeho sulfatácii. Najväčší účinok na uvoľnenie TFPI má heparín s hmotnosťou 8 až 12,6 kDa, takmer žiadny nárast hladiny TFPI nespôsobí pentasacharid LMWH (1,5 kDa) (1).

Z prezentovaného je zrejmé, že LMWH a heparín sú schopné značne ovplyvniť angiogenézu. Ich vplyv však významne záleží od presnej špecifikácie molekuly a interakcie so značným množstvom rastových faktorov.

UFH, LMWH a ich vplyv na fibroblasty, tvorbu ECM a hojenie

Maturačná fáza hojenia rán je špecifikovaná tvorbou granulačného tkaniva, ktoré je charakterizované ako tkanivo bohaté na neokapiláry, fibroblasty a exracelulárnu matrix (ECM).

Zvýšená produkcia FGF vplyvom LMWH by sa mala okrem angiogenézy pozitívne prejaviť aj urýchlením migrácie a proliferácie fibroblastov počas hojenia. Viacerí autori prezentujú zvýšenú infiltráciu rany a granulačného tkaniva fibroblastami po aplikovaní LMWH (12, 34). Ďalšie práce dokazujú pozitívny vplyv priamo na ich proliferáciu (21). Iné štúdie sa zameriavajú na produkciu kolagénu, kvantifikáciou hydroxyprolínu počas hojenia, pričom konštatujú pozitívny vplyv LMWH aj na tento parameter priebehu proliferačnej fázy (12, 27, 34, 35). Dokázaný je aj pozitívny vplyv heparínu na ústup senilného fenotypu fibroblastov nastupujúci pri diabetických ranách (36). Niektorí autori sa zameriavajú na hojenie črevných anastomóz v experimente a vplyv na ich možnú dehiscenciu kvantifikovaním pevnosti v ťahu. Dokázaný je vzrast pevnosti črevných anastomóz pri aplikovaní LMWH (35, 37). Na druhej strane ďalšie práce prezentujú, že LMWH neovplyvňujú hojenie rán, pevnosť kožných incízií alebo hojenie zlomenín (26, 37–39). Ba čo viac, niektorí autori uzatvárajú vplyv LMWH na hojenie ako negatívny a prezentujú nárast apoptózy fibroblastov a pokles ich mitóz (9). Krzesniak-Wszola et al. zdôrazňujú zvýšenie produkcie tkanivových kolagenáz a metaloproteináz 1, 8 a 13 po aplikácii LMWH, čo vedie k enzymatickej deštrukcii ECM pri hojení črevných anastomóz a zvýšenému riziku vzniku dehiscencie (40).

Jednu z mála klinických štúdií zameraných na vplyv LMWH na hojenie chronických rán prezentuje Kalani et al. Autori uvádzajú, že aplikovaním dalteparínu dochádza k poklesu počtu amputácií, vzostupu rán zahojených sa až do intaktnej kože i rán zmenšených na menej ako 50 % defektu. Autori pripisujú pozitívny vplyv najmä zlepšením prekrvenia okolia rany (36).

Záver

Skupina LMWH predstavuje súbor špecifických liekov s podobnými, ale určite nie totožnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami. Okrem základného účinku ovplyvnenia koagulačnej kaskády sa v súčasnosti upozorňuje na mnohé ďalšie interakcie LMWH. Inhibícia tvorby trombínu sa môže odzrkadliť ako v protizápalových, tak aj antiangiogénnych účinkoch. Množstvo prác zdôrazňuje jednoznačne protizápalový účinok LMWH cestou viacerých patologických mechanizmov. Názory na ovplyvnenie angiogenézy sú v súčasnosti dosť kontroverzné. Stále sa však objavuje viacej štúdií zdôrazňujúcich špecificitu jednotlivých LMWH najmä v tejto oblasti. Najčastejšie je uvádzaná závislosť od dĺžky a sulfatácie molekuly LMWH. Pohľady na ovplyvnenie reepitelizácie a proliferácie fibroblastov tiež nie sú jednoznačné, väčšina autorov ale uvádza stimulačný účinok LMWH. Sporadické malé klinické štúdie poukazujú na možné využitie LMWH tak pri liečbe chronických rán, najmä však zápalových ochorení čreva. Otvára sa teda nová kapitola pre aplikáciu skupiny liečiv LMWH.

Skratky

bFGF – základný fibroblastový rastový faktor

CRP – C-reaktívny proteín

ECM – extracelulárna matrix

FGF – fibroblastový rastový faktor

FGFr – receptor fibroblastového rastového faktora

GAG – glykosaminoglykány

HGF – hepatocetulárny rastový faktor

IBD – zápalové ochorenia čreva (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída)

ICAM1 – intercelulárna adhezívna molekula 1

IFN-γ – interferón-γ

IL-8 – interleukín-8

IL-6 – interleukín-6

IL-1β – interleukín-1β

LMWH – nízko-molekulárne heparíny

NFκB – jadrový faktor κB

PMNL – neutrofily (polymorfonukleáry)

TF – tkanivový faktor

TFPI – inhibítor systému tkanivového faktora

TNFα – tumorózny nekrotický faktor α

U.S.FDA – Správa jedla a liekov Spojených štátov amerických

UFH – nefrakcionovaný heparín

WHO – Svetová zdravotnícka organizácia

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Toporcer

1. chirurgická klinika LF UPJŠ

Tr. SNP 1, 040 01 Košice, Slovenská republika

fax: +421 907 976 185, e-mail: topyto@gmail.com