CHARLES BRENTON HUGGINS

V roce 1966 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu dva severoameričtí průkopníci onkologie – Francis Peyton Rous a Charles Brenton Huggins.

CHARLES BRENTON HUGGINS
(1901–1997)

Narodil se 22. září 1901 v Halifaxu na pobřeží kanadské provincie Nové Skotsko jako starší syn lékárníka Charlese Edwarda Hugginse a jeho ženy Bessie rozené Spencerové. Po tříletém studiu na Akádijské univerzitě v nedalekém městečku Wolfville dosáhl v roce 1920 bakalaureátu svobodných umění, načež odešel do USA na Harvardovu univerzitu, kde v roce 1924 získal doktorát medicíny. Pak pracoval na chirurgické klinice Michiganské univerzity v Ann Arboru uprostřed oblasti endemické strumy a své první práce publikoval s průkopníkem chirurgie štítné žlázy Frederickem Amasou Collerem (Tuberculosis of the Thyroid Gland: A Review of the Literature and Report of Five New Cases. Ann Surg 1926; 84: 804–820; s Collerem. Effect of Hyperthyroidism upon Diabetes Mellitus: Striking Improvement in Diabetes Mellitus from Thyroidectomy. Ann Surg 1927; 86: 877–884; s Collerem).

Dne 10. července 1927 se Charles oženil se zdravotní sestrou z Michiganské univerzity Margaret Wellmanovou, přestěhoval se s ní do Chicaga a ubytoval se ve čtvrti Hyde Park poblíž svého nového působiště na chirurgické klinice právě otvírané univerzitní Nemocnice Alberta Merritta Billingse, kam byl přijat jako „research fellow.“ Zakládající přednosta kliniky Dallas Burton Phemister, výtečný chirurg a učitel s těžištěm zájmu v chorobách kostí a kloubů, autor „Phemisterova štěpu,“ první úspěšné resekce jícnu pro karcinom a průkopnických studií tvorby žlučových kamenů, objevitel potřeby krevní náhrady při chirurgickém šoku a také objevitel heterotopické osteogenezy v močových cestách u člověka, doporučil Hugginsovi, aby se věnoval urologické chirurgii. Charles neměl v tomto oboru dosud žádné zkušenosti, ale koupil si učebnici a za tři týdny ji znal zpaměti.

Když ho potom k výcviku v klinické urologii vyslal Phemister v roce 1930 do Evropy, putoval Huggins nadšeně nejprve do Biologického ústavu císaře Viléma v Berlíně-Dahlemu, kde Otto Heinrich Warburg krátce předtím z kvasinkových kultur izoloval nukleotidy. Mladému biochemiku Franku Dickensovi tam Charles položil zvědavou otázku, proč se krvetvorná tkáň nachází zrovna v kostních dutinách, a Dickens mu poradil, aby se obrátil na Sira Roberta Robisona, který nedávno z kvasinek izoloval glukóza-6-fosfát a oxidoval jej na 6-fosfoglukonovou kyselinu a který také předpověděl vysokou koncentraci alkalické fosfatázy v rostoucí kosti. Charles poslal Robisonovi blahopřání k čerstvému členství v Královské společnosti, obratem dostal pozvání a několik měsíců pak v biochemické laboratoři Listerova ústavu v Londýně studoval fosfátové estery a fosfatázy, přičemž objevil indukci heterotopické osteogeneze urotelem v autotransplantátu (The Phosphatase Activity of Transplants of the Epithelium of the Urinary Bladder to the Abdominal Wall Producing Heterotopic Ossification. Biochem J 1931; 25: 728–732). V Chicagu pokračoval v tomto výzkumu (The Formation of Bone under the Influence of Epithelium of the Urinary Tract. Arch Surg 1931; 22: 377–408) a později objevil indukci heterotopické osteogeneze epitelem žlučníku (The Function of the Gall Bladder Epithelium as an Osteogenic Stimulus and the Physiological Differentiation of Connective Tissue. J Exp Med 1933; 58: 393–400; se Sammetem).

Jako první pak prováděl kvantitativní chemický rozbor sekretů vývodných cest pohlavních (Chemical Observations on Fluids of the Seminal Tract: I. Inorganic Phosphorus, Calcium, Non-protein Nitrogen and Glucose Content of Semen and of Seminal Vesicle, Prostate and Spermatocele Fluids in Man. Am J Physiol 1933; 103: 574–581; s Johnsonem). V roce 1933 získal hodnost „associate professor“ a občanství Spojených států amerických, o tři roky později byl jmenován řádným profesorem. Zabýval se změnami kostní dřeně pod různými vlivy a objevil přeměnu žluté dřeně distálních kostí v červenou působením místně zvýšené teploty (Changes in Outlying Bone Marrow Accompanying a Local Increase of Temperature within Physiological Limits. J Exp Med 1936; 64: 253–274; s Blocksomem).

V letech 1936–1938 nacházeli Alexander a Ethel Gutmanovi zvýšenou hladinu kyselé fosfatázy při tehdy ještě neprobádané rakovině prostaty i při jejích metastázách. Výzkum Gutmanových podnítil řadu prací o prostatě, v nichž Huggins u mužů prokázal, že kastrace snižuje výšku epiteliálních buněk v normální prostatické tkáni, dále u psů prokázal, že testosteron podněcuje a dietylstilbestrol tlumí sekreční aktivitu normální i hyperplastické prostaty a takto prokázal kompetitivní antagonismus mezi mužskými a ženskými hormony (Quantitative Studies of Prostatic Secretion: I. Characteristics of the Normal Secretion; the Influence of Thyroid, Suprarenal, and Testis Extirpation and Androgen Substitution on the Prostatic Output. J Exp Med 1939; 70: 543–556; s Masinou, Eichelbergerovou a Whartonem. II. The Effect of Castration and of Estrogenic Injections on the Normal and on the Hyperplastic Prostate Glands of Dogs. J Exp Med 1940; 72: 747–762; s Clarkem). Posléze také prokázal aktivaci rakoviny prostaty androgeny a její útlum kastrací nebo estrogeny i v pokročilé fázi (Studies on Prostatic Cancer: I. The Effects of Castration, of Estrogen and of Androgen Injection on Serum Phosphatases in Metastatic Carcinoma of the Prostate. Cancer Res 1941; 1: 293–297; s Hodgesem. II. The Effects of Castration on Advanced Carcinoma of the Prostate Gland. Arch Surg 1941; 43: 209–223; se Stevensem a Hodgesem. III. The Effects of Fever, of Deoxycorticosterone and of Estrogen on Clinical Patients with Metastatic Carcinoma of the Prostate. J Urol 1941; 46: 997–1006; se Scottem a Hodgesem). Nemocným s pokročilou rakovinou prostaty začali vzápětí podávat estrogeny William P. Herbst, Walter M. Kearns, William Wishard, Richard Chute, James Kimbrough a další. Huggins tak zahájil éru chemoterapie rakoviny. Zároveň však propagoval i kastraci, jíž dosáhl zlepšení v 70 % případů (Effect of Orchiectomy and Irradiation on Cancer of the Prostate. Ann Surg 1942; 115: 1192–1200).

Po tematické odbočce k nádorům mléčné žlázy u psů (Studies on the Mammary Tumors of Dogs: I. Lactation and the Influence of Ovariectomy and Suprarenalectomy thereon. J Exp Med 1944; 80: 441–454; s Moulderem) se Huggins vrátil k výzkumu prostaty. V roce 1945 se studentem Williamem Wallacem Scottem při předpokládaném původu maligního zvratu ve zvýšené sekreci androgenů z nadledvin provedl první oboustrannou epinefrektomii u pacienta s rakovinou prostaty (Bilateral Adrenalectomy in Prostatic Cancer: Clinical Features and Urinary Excretion of 17-Ketosteroids and Estrogen. Ann Surg 1945; 122: 1031–1041; se Scottem). Zkoumal i účinky hypofyzektomie na varle a prostatu u psů (Quantitative Effects of Hypophysectomy on Testis and Prostate of Dogs. Endocrinology 1946; 39: 1–7; s Russellem). Nadto vytvořil koncept chromogenních látek – bezbarvých substancí, jasně se však zbarvujících účinkem jistých enzymů, jejichž aktivitu lze takto měřit (Chromogenic Substrates: Phenolphthalein Glucuronic Acid as Substrate for the Assay of Glucuronidase Activity. J Biol Chem 1946; 166: 757–772; s Talalayem a Fishmanem).

V poválečných letech ovládla Hugginsovu pozornost rakovina prsu, tehdy už nejčastější nádorové onemocnění žen. Pojal plán vybudovat experimentální pracoviště, v němž se k jejímu výzkumu spojí vědci mnoha různých oborů. Na konci zimy roku 1950 se setkal s alabamským obchodníkem Benem Mayem a k převzetí patronátu nad tímto projektem ho přesvědčil během pětiminutového rozhovoru, po němž prostý stisk ruky zpečetil platnost dohody na desítky let (May byl pak pro Charlese „náš Lorenzo de Medici“). Tak Huggins na Chicagské univerzitě založil Laboratoř Bena Maye pro výzkum rakoviny, 1. června 1951 ji jako její přednosta otevřel a ještě téhož roku tu podobně jako před lety u prostaty prokázal závislost na určitých hormonech u mnohých případů rakoviny prsu, přičemž zároveň prokázal, že odstraněním zdrojů těchto hormonů lze dosáhnout podstatného ústupu nádoru u 30 až 40 % žen s pokročilou rakovinou prsu (Inhibition of Human Mammary and Prostatic Cancers by Adrenalectomy. Cancer Res. 1952; 12: 134–141; s Bergenstalem). Chirurgickou praxi tehdy už opouštěl, aby mohl všechen čas věnovat výzkumu. V roce 1961 vyvinul experimentální model rakoviny prsu: podáním jediné malé dávky polycyklických aromatických uhlovodíků samičkám vybraných krysích plemen vyvolal v několika týdnech u 100 % pokusných zvířat zhoubné nádory mléčných žláz, mnohé z nich hormonálně závislé. Ty pak bujely nebo ustupovaly v odpověď na změnu hormonální rovnováhy hostitele. Tento tzv. „Hugginsův nádor“ se brzy stal nejintenzívněji zkoumaným experimentálním modelem rakoviny prsu (Mammary Cancer Induced by a Single Feeding of Polynuclear Hydrocarbons, and Its Suppression. Nature 1961; 189: 204–207; s Grandovou a Brillantesovou). Model, v němž polycyklické aromatické uhlovodíky dosahovaly podobného účinku jako subletální dávka záření gama, uplatňoval čerstvý „William B. Ogden Distinguished Service Professor“ Huggins v dalších studiích mechanismu vzniku i zániku rakoviny (Induction and Extinction of Mammary Cancer. A Striking Effect of Hydrocarbons Permits Analysis of Mechanisms of Causes and Cure of Breast Cancer. Science 1962; 137: 257–262; s Yangem. Extinction of Experimental Mammary Cancer. I. Estradiol-17beta and Progesterone. Proc Natl Acad Sci USA 1962; 48: 379–386; s Moonem a Moriiem), publikovaných souběžně s klinickými poznatky o účinnosti estrogenů v pokročilých případech (Estradiol Benzoate and Progesterone in Advanced Human-breast Cancer. A Combination Found Effective in Advanced Cases. J Am Med Assoc 1962; 182: 632–636; s Landauem a Ehrlichem). Shledal, že ústup hormonálně závislé rakoviny člověka i zvířat lze vyvolat dvěma opačnými změnami hormonálního stavu: nedostatkem nezbytných hormonů a vzájemným rušením jejich účinků (Two Principles in Endocrine Therapy of Cancers: Hormone-deprival and Hormone-interference. Proc Rudolf Virchow Med Soc City N Y 1964; 23: 151–164).

Měl už řadu jiných cen, medailí, čestných doktorátů a čestných členství, když se „za své objevy týkající se hormonální léčby rakoviny prostaty“ v roce 1966 dělil o Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství s virologem Francisem Peytonem Rousem z New Yorku, oceněným za objev virů vyvolávajících nádory. V úvodním projevu na slavnosti ve Stockholmu 10. prosince 1966 zdůraznil člen Nobelova výboru pro fyziologii nebo medicínu profesor Georg Klein z Královského karolinského ústavu, že Hugginsovo dílo už v celém civilizovaném světě darovalo nemocným s pokročilou rakovinou, kteří by byli pro jiné druhy léčby ztraceni, mnoho let aktivního a užitečného života. Tři dny nato pronesl Huggins nobelovskou přednášku (Endocrine-induced Regression of Cancers. Nobel Lecture, December 13, 1966. Science 1967; 156: 1050–1054. Cancer Res 1967; 27: 1925–1930). Pak už se nedočkavě těšil na návrat do ticha své laboratoře s hrstkou spolupracovníků. Potěšení z pocty se nevyrovnalo jeho vzrušení z objevování. Novinářům řekl, že cena nepatří k velkým událostem života, jakými jsou narození či sňatek.

V následujících letech věnoval řadu prací indukci tvorby nádorů v dalších orgánech a indukci leukemogeneze (Induction of Leukemia and Ovarian Tumors in Mice by Pulse-doses of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. Mol Pharmacol 1968; 45: 427–434; s Uematsuem), po mnohaleté přestávce opět přispíval k objevování induktorů tvorby (růstových faktorů) chrupavky, kosti a zuboviny (Dentin Matrix Transformation: Rapid Induction of Alkaline Phosphatase and Cartilage. Science 1970; 167: 896–898; Formation of Bone Marrow in Fibroblast-transformation Ossicles; s Uristem) a vracel se i k otázkám přeměny kostní dřeně (A New Experimental Model for Colorectal Carcinogenesis in the Rat. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 726: 2212–2216; s Reddim). Uprostřed neúnavné práce ztratil v roce 1983 svou ženu Margaret, celoživotní výzkumnou spolupracovnici i redaktorku jeho vědeckých článků, s níž měl syna Charlese Edwarda a dceru Emily. Na základě rozmanitých pokusů na 130 krysách s kolegy z italské Pisy vypracoval model kolorektální karcinogeneze a vyvinul chirurgickou techniku k vytvoření podkožní cékální kýly umožňující přímou injekci určitého množství lidské žluči z perkutánní biliární drenáže do krysího střeva, aby se vstřebala ve sliznici tračníku (The Business of Discovery in the Medical Sciences. J Environ Pathol Toxicol Oncol 1994; 13: 59–61; s Vannuccim a Moscou).

Charles Brenton Huggins, poslední člen původní sestavy chirurgů Nemocnice Alberta Merritta Billingse, zemřel 12. ledna 1997 doma v chicagském Hyde Parku. Nad jeho pracovním stolem v Laboratoři Bena Maye pro výzkum rakoviny zůstalo heslo: „Naší starostí je objevovat.“

MUDr. Pavel Čech
Kabinet dějin lékařství 3. LF UK
Ruská 87, 100 00 Praha 10
e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz