GEORGE DAVIS SNELL

(1903–1996)

Když se město Haverhill v severovýchodním cípu amerického státu Massachusetts zapisovalo v roce 1926 epidemií „haverhillské horečky“ do dějin lékařství, nemohlo tušit, že už přes 20 let má v matrice narozených záznam ještě významnější o tom, že se jeho předměstí Bradford 19. prosince 1903 stalo rodištěm George Davise Snella, nejmladšího ze tří dětí Cullena Bryanta Snella a Katherine Davisové z rodů novoanglických starousedlíků.

Chlapcův otec, v mládí tajemník haverhillské organizace Křesťanského sdružení mladých mužů (YMCA), později vynálezce zařízení k navíjení indukčních zapalovacích cívek pro motorové čluny, přestěhoval 4 roky nato rodinu do domu postaveného pradědem Snellem v Brookline na jihozápadním okraji Bostonu. V brooklinské střední škole vynikal George v přírodopisu a matematice a hltal knihy o astronomii a fyzice, kdežto z letních pobytů na farmě svých prarodičů v South Woodstocku ve státě Vermont si odnesl celoživotní zálibu v práci na zahradě, na poli i v lese.

V letech 1922–1926 vystudoval na Dartmouthově koleji v Hanoveru ve státě New Hampshire biologii, z níž ho zvláště zaujaly přednášky z genetiky v podání profesora Johna Geroulda. Pro další studium genetiky po dosažení bakalaureátu přírodních věd v roce 1926 zvolil na Gerouldovo doporučení Harvardovu univerzitu.

V tamním Busseyově ústavu mu William Ernest Castle (první americký biolog zkoumající dědičnost u savců podle Mendelových zákonů, nesnášející však pach myší) přidělil myši jako laboratorní zvířata. U tehdejších myší nebyly ještě definovány laboratorní kmeny, Snell však je začal třídit na krátkouché (A Cross-over between the Genes for Short-Ear and Density in the House Mouse. Proc Natl Acad Sci USA 1928; 14: 926–928), trpasličí (Dwarf, a New Mendelian Recessive Character of the House Mouse. Proc Natl Acad Sci USA 1929; 15: 733–734), bezsrsté či nahé (Inheritance in the House Mouse, the Linkage Relations of Short-Ear, Hairless, and Naked. Genetics 1931; 16: 42–74). Tak jako většina Castleových studentů zkoumal dědičnou stránku barvy srsti u savců a za tuto studii na myších (poté co v závěrečném ročníku pracoval zároveň jako instruktor na Dartmouthu) získal v roce 1930 doktorát přírodních věd a místo učitele zoologie na Brownově univerzitě v Providenci.

Rok nato však pedagogické práce zanechal ve prospěch výzkumu a jako stipendista Národní výzkumné rady přešel na Texaskou univerzitu v Austinu ke dvouletému studiu genetických účinků záření X na myši (The Induction by X-Rays of Heredity Changes in Mice. Genetics 1935; 20: 545–567) v laboratoři Hermanna Josepha Mullera, který tu o 5 let dříve objevil mutace vyvolané zářením u octomilky. Muller se však zanedlouho vzdálil do Berlína, po Hitlerově nástupu k moci pak do Sovětského svazu, a výsledky studijního pobytu zůstaly za Snellovým očekáváním.

Jeden rok potom pracoval jako „assistant professor“ na saintlouiské Washingtonově univerzitě, než se v roce 1935 na pozvání ke studiu savčí genetiky připojil k šestičlenné skupině badatelů v nedávno (1929) založené Jacksonově laboratoři v Bar Harboru ve státě Maine, kterou vedl její zakladatel a Castleův bývalý žák Clarence Cook Little. V prvních letech v Bar Harboru editoval Snell knihu svých spolupracovníků o biologii laboratorní myši (Biology of the Laboratory Mouse. Oxford 1941) a Littlea požádal o příspěvek týkající se transplantace tkání. Little vyhověl, Snell byl fascinován a v situaci, kdy jeho vlastní projekt se zářením X skomíral, nadšeně obrátil svou badatelskou pozornost k transplantabilitě tkání.

Littleův starší výzkum ukazoval, že transplantace je nejúspěšnější, mají-li dárce a příjemce podobnou genetickou skladbu. To vedlo k pochopení, že transplantabilita tkání je určována geneticky. Snell tedy začal pracovat na identifikaci specifického genu odpovědného za produkci antigenů ovlivňujících transplantabilitu a jeho nálezy podporovaly Littleovy závěry. V jiných pokusech Snell určil, že produkce těchto důležitých antigenů je ovládána skupinou genů na specifickém chromozomu v buněčném jádře. Ty později v rozhovoru s kolegou v laboratoři nazval „geny histokompatibility“. S vědomím množství těchto genů vyvíjel Snell s kolegy v Bar Harboru metody, jimiž by každý jednotlivý lokus identifikovali a izolovali. Pilným křížením a zpětným křížením a v každé generaci selekcí pouze myší s rezistencí ke specifickému nádoru zaručili, že v myších zůstal jeden z genů histokompatibility druhého rodiče. Získávali tak dvojice tzv. kongenních kmenů, jejichž vzájemnou genetickou odlišností je jediný rozdílný lokus histokompatibility. Snellova trpělivost a vytrvalost učinila myš prototypovým pokusným živočichem v transplantační genetice.

Při studiu myší si Snell všiml, že některé si uchovaly nejen gen histokompatibility pro nádorovou rezistenci, nýbrž také gen z rodičovského kmene, jehož důsledkem jsou splynulé ocasní obratle nebo znetvořený ocas. Viditelné genetické markery těchto fyzických mutací spolu se specifickou nádorovou rezistencí svědčily o jakési vazbě markerového genu s genem histokompatibility. Komplexní vazební testy tuto hypotézu potvrdily a Snell dokázal lokalizovat a identifikovat první gen histokompatibility.            

Zatímco zkoumal kongenní myší linie, přišel v roce 1946 do Bar Harboru na jednoroční pobyt londýnský imunolog Peter Gorer, aby tu některé z těchto linií testoval. Sérologicky potvrdil existenci antigenu, který předtím izoloval v Londýně, a byl to antigen působící odmítnutí určitých transplantátů. Ukázalo se, že Gorer i Snell zkoumají týž gen histokompatibility, přičemž Snell sleduje jeho vliv na odmítnutí štěpu, kdežto Gorer jeho vliv na produkci antigenu.

Snell měl tehdy už několik desítek kongenních myších linií. Požár laboratoře v roce 1947 však jeho práci zničil a Snell musel živou sbírku budovat znovu. Rok nato svou produkci a testování kongenních linií popsal, navrhl přijetí standardního názvosloví, zveřejnil svůj název „geny histokompatibility“, pro jednotlivé geny navrhl systém řadových čísel a první identifikovaný z těchto genů, který se pak ukázal jako jeden z nejsilnějších a nejdůležitějších genů určujících transplantabilitu, označil shodně s Gorerem H-2 (Methods for the Study of Histocompatibility Genes. J Genet 1948; 49: 87–108). Do roku 1953 se dopracoval k 54 kongenním liniím.

Od roku 1957 měl v Bar Harboru postavení „senior scientist“ a geny histokompatibility zkoumal nadále mimo jiné i s objevitelem kmenových buněk Leroyem Stevensem (Histocompatibility Genes of Mice. III. H-1 and H-4, Two Histocompatibility Loci in the First Linkage Group. Immunology 1961; 4: 366–379; s L. Stevensem).

V roce 1967 obdržel Mendelovu medaili Československé akademie věd. O rok později funkci „senior scientist“ v Jacksonově laboratoři složil, ani jako „emeritus“ ovšem pole svého zájmu neopouštěl a také v dalších letech mu věnoval řadu článků (Genetic Control of the Immune Response. Mapping of the Ir-1 Locus. J Exp Med 1972; 135: 1259–1278; s McDevittem et al.) i monografií (Cell Surface Antigens: Studies in Mammals Other than Man. New York 1973) včetně společné publikace s Francouzem Jeanem Daussetem (Histocompatibility. New York 1976; s J. Daussetem a S. G. Nathensonem).

Zpráva, že za „objevy týkající se geneticky určených struktur na povrchu buňky, řídících imunologické reakce“ získává v roce 1980 Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství spolu s objevitelem genů imunitní odpovědi Barujem Benacerrafem a objevitelem lidských leukocytárních antigenů Jeanem Daussetem také Snell, který objevil histokompatibilní geny u myší, který tedy objevil genetické faktory určující možnosti transplantace z jednoho organismu do druhého, který zavedl koncept H antigenů, muž, jehož dílo vedlo k objevu hlavního histokompatibilního komplexu u člověka, analogického H-2 komplexu u myši, skromného vědce překvapila. Litoval, že mezi živými už chybí mnoho jeho kolegů, kteří by si cenu zasloužili neméně, mezi nimi zvláště Peter Gorer, zemřelý už v roce 1961.

Dne 8. prosince 1980 měl Snell ve Stockholmu nobelovskou přednášku (Studies in Histocompatibility. Science 1981; 213: 172–178). Na slavnostním shromáždění 10. prosince představil všechny tři laureáty a jejich průkopnické dílo na poli imunogenetiky onkobiolog prof. Georg Klein ze stockholmského Královského karolinského institutu. U Snellova příspěvku vyzvedl práci v onkogenetice, započatou v Jacksonově laboratoři v Bar Harboru laboratorním vývojem prvních vysoce imbredních kmenů myší (po více než desetiletém sourozeneckém páření jsou myši v každém kmeni jako identická dvojčata s touž genetickou výbavou). Klein vysvětlil, jak Snellovy rané experimenty s myšmi ukázaly, že pro osud transplantátu je nejpříznivější, pokud dárce i příjemce jsou z téhož kmene (buňky transplantované z jednoho kmene do druhého jsou mnohem spíše odmítány). To Snella přivedlo k důležitému závěru, že tkáň transplantátu se může přihojit, jen když dárce a příjemce sdílejí určité dominantní geny, jež nazval histokompatibilními geny. Klein pak zmínil komplementaritu Snellova studia na myších s Daussetovým výzkumem lidského imunitního systému, vedoucí k poznání všem savcům společného hlavního histokompatibilního komplexu. V závěru prezentace pak zdůraznil, že dílo trojice vědců umožnilo identifikaci nejkompatibilnějších kombinací dárců s příjemci, a tím celosvětové typizační testování zvyšující úspěch tkáňových a orgánových transplantací.

V pozdním díle o hledání rozumné etiky založil Snell na biologických skutečnostech zásady žití pro všechny lidské bytosti (Search for a Rational Ethic. New York 1988). Krátce po své ženě Rhodě, která ho opustila po 56 letech společného života, zemřel George Davis Snell v Bar Harboru 6. června 1996. Ze tří synů ho přežili Thomas, zakladatel továrny na výrobu zvukových reproduktorů Snell Acoustic, a architekt Roy. Počítačový vědec Peter ho předešel už v roce 1984.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00 Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz