Stav vývoje kontracepčního vakcinogenu

Súhrn

Cíl práce:
Prezentace přehledu publikovaných výsledků a vědeckovýzkumných postupů na poli výzkumu antikoncepční vakcíny.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň.

Předmět studie:
I když je problematika poruch plodnosti zejména ve vyspělých průmyslových zemích světa stále palčivějším problémem, jsou i zde otázky kontracepce ve smyslu plánovaného rodičovství stejně intenzivně diskutovány. Bez ohledu na nepříznivý populační vývoj jsou kontraceptiva různého druhu stále žádána. Dominantní postavení díky všeobecné dostupnosti a spolehlivosti mají formy hormonální antikoncepce. Vzhledem ke známým i zvažovaným negativním účinkům hormonálních antikoncepčních přípravků na jednotlivce i životní prostředí, nabízí se úvahy i o jiných, zejména dlouhodobých, například vakcinačních formách. Není proto divu, že se na výzkum kontracepčního vakcinogenu nejvíce zaměřují země, jako je Čína nebo Indie.

Reprodukční imunologie nabízí komplexní pohled na danou tematiku. Zkušenosti, které tento obor získává při výzkumu a řešení jinak nevysvětlitelných poruch plodnosti, jsou použitelné i v protichůdných intencích, tedy imunologicky indukované down-regulace plodnosti.

Závěr:
Průběžné výsledky výzkumu imunogenních vlastností lidské spermie, který probíhá na našem pracovišti, je v souladu s všeobecným konsenzem nastíněným v tomto přehledovém článku. Případná indukce imunitní odezvy na lidskou spermii se v současnosti jeví jako nejbezpečnější a zároveň nejobtížnější cesta k dosažení imunologické antikoncepce jak u ženy, tak u muže.

Klíčová slova:
reprodukční imunologie – kontracepční vakcinogen – hormonální antikoncepce – spermatozoidální antigeny – antispermatozoidální protilátky

ÚVOD

Imunologie vnáší i do reprodukce člověka svůj dialektický aspekt antigenu a protilátky, klíče a zámku. Tento vztah zde vytváří dvě paralelní vědeckovýzkumné tendence. Jedna řeší problematiku nežádoucího vlivu protilátek proti gametám, hormonům a jiným složkám reprodukčních orgánů obou pohlaví, ta druhá se snaží tato poznání proměnit na výhodu nehormonálních kontraceptiv. Předkládám zde dokument o jednom z možných přístupů k imunologii lidské reprodukce, ve kterém se odráží značné vědeckovýzkumné úsilí přinášející slibné výsledky i četná zklamání narážejíc na nekompromisní pravidla daná dokonalostí přírody.

IMUNOLOGIE REPRODUKCEVE SLUŽBÁCH ANTIKONCEPCE

Prostředky antikoncepce (též kontraceptiva) sehrávají v tomto smyslu důležitou roli. V průmyslově vyspělých zemích pravděpodobně napomáhají v honbě za trvale udržitelným ekonomickým růstem, pro rozvojové země představují naději pro regulaci růstu populačního. Ať už jsou vnímána jako nedílná součást moderního životního stylu, nebo prostředek plánovaného rodičovství, zásadním způsobem zasahují nejen do dalších fyziologických procesů, ale mění i samotnou sexualitu člověka se všemi důsledky, které jsou předmětem jiných diskusí [4, 9]. Pohledu reprodukčního imunologa však nemůže uniknout jistá souvislost mezi se-xuálním chováním člověka a možnými reprodukčně imunologickými následky.

Na vrub hormonálních kontraceptiv je nutné dodat, že sama o sobě spolu s jejich degradačními produkty jsou hormonálně aktivními polutanty, jejichž současný a budoucí dopad na životní prostředí lze jen těžko odhadnout, jakkoli začíná být intenzivně zkoumanou skutečností [2, 5, 6, 13, 17]. O důvod navíc hledat nehormonální alternativu.

Zcela jiným motivem jsou současné možnosti antikoncepce z pohledu populační exploze, která představuje globální socioekonomický problém, primárně těch nejchudších oblastí naší planety. Světová populace již překročila počet 7 miliard lidí a podle různých modelů by mohla dosáhnout 7,5 až 10,5 miliardy v roce 2050 [16]. Účinná, bezpečná, levná, a tedy dostupná antikoncepce se jeví jako klíčový předpoklad k řešení populační otázky.

Perspektivní možnosti i zde nabízejí imunologické přístupy a obrat „contraceptive vaccine“ (CV) je stále frekventovanějším pojmem [12]. Taková vakcína by mohla splňovat většinu vlastnostíideální antikoncepce. Uvážíme-li navíc, že jak rozvinuté, tak stále více i rozvojové země disponují infrastrukturou potřebnou k masovému očkování (zejména distribuční kapacity), je vývoj CV výzvou. To, co pro ekonomicky vyspělé země bude znamenat komfort se snížením zdravotních rizik, může pro celý svět znamenat řešení populační problematiky. Není divu, že největší zájem na CV mají země, jako je Čína a Indie.

ANTIKONCEPČNÍ VAKCÍNA

Jedním ze základních motivů k vývoji antikoncepční vakcíny je využití znalostí imunologických mechanismů, které početí brání, a obrátit je v náš prospěch tam, kde je početí méně žádoucí. Z imunologického hlediska se nabízí několik skupin cílů možného protilátkového zásahu. Obecně lze uvažovat o těchto kategoriích: inhibice tvorby pohlavních buněk (protilátky proti hormonům a/nebo jejich receptorům – GnRH, FSH, LH), ovlivnění funkce gamet (vyřazení povrchových struktur nutných ke vzájemné interakci spermie a vajíčka, eliminace fertilizačního potenciálu spermií, cytotoxické působení), znemožnění implantace (protilátky proti hCG) [10].

Podrobněji k jednotlivým skupinám

Výhodou vakcín, jejichž efekt by byl namířen proti gonadoliberinům, je použití u obou pohlaví. Druhou stránkou věci je ovlivnění tvorby pohlavních hormonů s následnou impotencí, sníženou sexuální apetencí a dalšími nepřijatelnými následky pro civilní humánní použití.

Obdobné nevýhody související zejména s ovlivněním produkce vlastních pohlavních hormonů skýtají i ostatní eventuální antihormonální vakcíny, popřípadě je jejich efekt u člověka nedostatečný (antiFSH u muže způsobuje jen oligospermii). Tato zjištění nepřinesla větší naději pro jejich další vývoj v humánní medicíně. Většímu rozvoji těchto postupů na druhou stranu přeje veterinární praxe [7].

Mnohem slibněji se jeví CV proti gametám, popřípadě jejich fyziologickým funkcím.

Ukázalo se však, že vakcína proti zona pellucida nabízí sice značný kontraceptivní efekt, zvyšuje ale tendenci k oophoritis a rovněž vykazuje působení proti pohlavním hormonům [1, 15, 18]. Výhoda tohoto přístupu představuje pro některé výzkumné týmy takovou výzvu, že dále pracují na eliminaci tohoto nežádoucího efektu [3].

Pro úplnost uvádím práci [14], která se zabývala možnostmi vakcíny proti hCG. Tato vakcína se dostala do fáze I a II klinického testování. Ukázala se jako poměrně účinná bez vzniku patologické odezvy. Vykazovala však variabilní odezvu mezi testovanými ženami.

Zcela jinak se jeví CV proti antigenům lidské spermie. Vzhledem k její dlouhé a beztak nesnadné cestě k vajíčku a její funkční komplexnosti nabízí povrch spermie množství cílů pro protilátky (ASA), které tak mohou zcela vyřadit spermii z procesu fertilizace.

DISKUSE

Vakcína proti spermiím – dosažitelná realita?

Pro vývoj antikoncepční vakcíny založené právě na spermatozoidálních antigenech je několik racionálních důvodů. Spermie je imunogenní v mužském i ženském organismu a skýtá vhodný časoprostorový cíl pro ASA. O etiopatogenezi ASA, možných procesech imunizace mužského a ženského organismu proti spermiím, se diskutuje výše. Tentokrát však o ASA uvažujeme z hlediska žádoucí tvorby protilátek a jejich kontracepčního potenciálu, je však nutné vyřešit mechanismus jejich cílené tvorby a možnosti její regulace.

Spermie je schopná vyvolat imunitní odpověď u obou pohlaví. Je však celá spermie vhodná k cílené imunizaci? Vedle nepřeberného množství antigenů specifických právě pro spermii, a zejména její povrchové struktury nese tato buňka i antigeny společné pro ostatní somatické buňky. Mohla by tak vzniknout polyklonální autoimunitní odezva s možnými následky i pro jiné tkáně a orgány. Pochopitelně se proto zájem výzkumných týmů obrací k antigenům buněčně specifickým, zejména povrchově exprimovaným, které by byly vystavené případnému efektu multiepitopové kontracepční vakcíny (CV-ASA). Z těch je nutné vybrat ty, které mají zcela kruciální význam v procesu fertilizace. Neméně významným kritériem takového antigenu je jeho schopnost (ať už samostatně, nebo po navázání na vhodný nosič) vyvolat dostatečně dlouhodobou imunitní odezvu založenou na pokud možno vysokém titru protilátek, tedy schopnost stát se imunogenem [11].

ZÁVĚR

Přes veškeré úsilí prezentované v tomto přehledu nám dosud vytoužená silná CV uniká a z jejího hledání se stává vědeckovýzkumná náplň přinejmenším pro další dekádu. Nabízí se hned několik možných příčin zatím stále neuskutečněného uvedení imunovakcinogenů do klinické praxe. Můžeme je hledat v rozdílných třídách/podtřídách, valenci, afinitě a kinetice in vitro produkovaných protilátek, nebo v nerespektování časoprostorových souvislostí imunizace a/nebo protilátkového účinku nebo v nadbytku některých molekul, specifikách daného zvířecího modelu; nebo v tom, že stojíme před problematikou choulostivých molekulárních struktur, mnohdy založených jen na nekovalentních vazbách, které nejsme současnými postupy zatím schopni zachovat nebo vytvořit. Velkou neznámou pak představují aspekty posttranslační modifikace, tedy fosforylace, ubikvitinace, metylace, glykosylace, oxidace a další. Jediný protein se může v jedné buňce v průběhu času nebo i v jediném okamžiku vyskytovat v několika izoformách, z nichž každá může vzniknout kombinací několika těchto úprav, jak uvnitř, tak na povrchu buňky, jak je tomu např. v procesu epididymální maturace. Tyto úpravy mohou být určujícím faktorem výsledné imunogenity příslušné molekuly. Současný stav našeho poznání v oblasti CV předurčuje jeho výsledky zatím spíše k veterinárnímu použití [7, 8].

Mít v rukou silný spermatozoidální antigen je jedním z hlavních cílů výzkumu v oblasti reprodukční imunologie. Tento nástroj by následně našel široké uplatnění v diagnostice i v léčbě neplodnosti, popřípadě v regulaci plodnosti cestou kontracepční vakcíny.

MUDr. Jan Cibulka

Gynekologicko-porodnická klinika

LF UK a FN

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: xcib@post.cz