Syndrom úplné androgenní insenzitivity – kazuistika

Androgen insensitivity syndrome – case report

Objective:
Presentation of a familiar incidence of complete androgen insensitivity syndrome.

Design:
Case report with literature review.

Setting:
Department of Gynecology and Obstetrics, Department of Pediatrics, Medical Faculty and University Hospital in Pilsen, Charles University in Prague.

Conclusion:
Androgen insensitivity syndrome is the most common male-hermaphroditism. Affected individuals have a male karyotype, but owing to the unresponsiveness of the cells to androgens a disruption in sexual development occurs. Clinical picture of the syndrome is very variable.

Our case-report deals with a familiar incidence of complete androgen insensitivity syndrome, formerly incorrectly called “testicular feminization syndrome“. The karyotype of these individuals is 46, XY. They have female external genitalia, male gonads, the uterus and fallopian tubes are missing and vagina is shorter.

In this case, the complete androgen insensitivity syndrome was diagnosed in two sisters in childhood as a part of reduced growth investigation. The same syndrome was also detected in their mother’s sister. Both girls already underwent laparoscopic gonadectomy. The older one started at the age of 11 with estrogen replacement therapy.

Keywords:
androgen insensitivity syndrome – testicular feminization syndrome – androgen receptors – masculinization – Müllerian inhibiting factor – gonadectomy

Autoři: S. Khollová ¹; E. Hrdonková ¹; R. Pomahačová ²
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Novotný, CSc. ¹; Dětská klinika LF UK a FN, Plzeň, přednosta prof. MUDr. J. Kobr, Ph. D. ²
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2014; 79(1): 38-42

Souhrn

Cíl studie:
Popis familiárního výskytu syndromu úplné androgenní insenzitivity.

Typ studie:
Kazuistika s přehledem literatury.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika a Dětská klinika LF UK a FN v Plzni.

Závěr:
Syndrom androgenní insenzitivity je nejčastějším mužským hermafroditismem. Jedinec má mužský karyotyp, ale vlivem chybění receptoru pro androgeny dochází k poruše sexuálního vývoje. Klinický obraz tohoto syndromu je velmi variabilní.

Prezentovaná kazuistika se týká familárního výskytu tohoto syndromu, nesprávně též nazývaného syndrom testikulární feminizace. Takto postižení jedinci jsou genotypově muži s normálním ženským zevním genitálem, gonádami jsou varlata, chybí však děloha s vejcovody, pochva bývá kratší. U dvou sester byl tento syndrom zjištěn v dětství při vyšetřování pro malý vzrůst, stejný syndrom se vyskytl již u jejich tety z matčiny strany. Jde o onemocnění vázané na X chromozom. Obě pacientky již podstoupily laparoskopickou gonadektomii. U starší, t.č. jedenáctileté pacientky bylo zahájeno podávání estrogenů v rámci navozování puberty.

Klíčová slova:
syndrom androgenní insenzitivity – syndrom testikulární feminizace – maskulinizace genitálu – androgenní receptory – Mülleriánský inhibiční faktor – gonadektomie

ÚVOD

Syndrom androgenní insenzitivity (AIS) je nejčastějším mužským pseudohermafroditismem.

Jedinec s tímto syndromem má mužský karyotyp, má oboustranně založená varlata, Müllerův vývod je vlivem Mülleriánského inhibičního faktoru regredován. Varlata mají normální endokrinní funkci s normální, či dokonce zvýšenou sekrecí testosteronu, ale organismu chybí androgenní receptory (AR). Příčinou receptorového deficitu je porucha lokalizovaná na některém místě genu pro AR [5]. U postižených jedinců dochází k narušení sexuálního vývoje, projevuje se hypogonadismus, nedostatečná virilizace a velmi často neplodnost. Klinický obraz je však velmi variabilní, od fenotypických žen až po téměř normální muže s nedostatečnou virilizací či infertilitou.

Syndrom byl poprvé popsán v roce 1953 Morrisem jako syndrom testikulární feminizace [7].

Prezentovaná kazuistika se věnuje syndromu úplné androgenní insenzitivity (CAIS), u něhož se zevní genitál v průběhu intrauterinního vývoje nemaskulinizuje a jedinec se rodí s normálním ženským zevním genitálem.

ETIOLOGIE

Syndrom androgenní insenzitivity je geneticky přenosné onemocnění vázané na X-chromozom s poruchou AR. Gen pro AR byl popsán v roce 1988 a byl lokalizován na proximálním dlouhém raménku X chromozomu, konkrétně na pozici Xq11-12 [5]. Dosud bylo popsáno více než 1000 mutací genů pro AR. Díky tomu lze říci, že androgenní necitlivost patří k nejvariabilnějším genovým poruchám. Ve variabilitě ale kromě genetického podkladu zřejmě hrají roli i jiné faktory. Svědčí pro to i výskyt různých klinických forem necitlivosti v rodinách se stejnou mutací [9].

Podrobné informace o dosud popsaných genových mutacích pro AR shromažďuje volně přístupná databáze [11].

KLASIFIKACE

Podle stupně závažnosti genitální maskulinizace lze AIS dělit do tří stupňů [1]:

MAIS – mild androgen insensitivity syndrome – s normálním mužským genitálem a s infertilitou v důsledku azoospermie nebo těžké oligozoospermie. Více nebo méně je též vyznačena gynekomastie.

PAIS – partial androgen insensitivity syndrome – s pestrou škálou obojetného zevního genitálu.

CAIS – complete androgen insensitivity syndrome – s ženským fenotypem u genotypických mužů.

Podrobnější klinickou klasifikaci navrhl Quigley [8] a AIS rozdělil do 7 stupňů – (tab. 1).

**Tab. 1. Klinická klasifikace AIS [8] (upravena podle Lisé [4])**

INCIDENCE

Incidence je běžně uváděna 1:20 000 narozených chlapců. Některé práce však uvádějí širší rozmezí 1:20 000 až 1:100 000 [1].

PATOGENEZE

Androgenní rezistence mají podobnou endokrinologickou charakteristiku. Typická je normální nebo zvýšená produkce testosteronu, jež je navozena zvýšenou produkcí luteinizačního hormonu při porušené zpětné vazbě. Testosteron je přeměňován enzymem 5α-reduktázou na dihydrotestosteron a na estrogeny. Zvýšená hladina estrogenů je pak zodpovědná za feminizaci postižených jedinců, porucha AR současně způsobuje nedostatečnou virilizaci [4, 9].

KLINICKÉ PROJEVY

MAIS je popisován jako stupeň 1 podle Quigleye [8]. Vyskytuje se u něj normální mužský genitál, může být přítomna gynekomastie, při vyšetření spermiogramu je zjištěna azoospermie nebo oligozoospermie. Až 40 % mužů s azoospermií má některou z mírných forem androgenní rezistence, po tomto stavu je třeba pátrat zejména v případech, kde je zvýšená hladina testosteronu a luteinizačního hormonu.

PAIS je neúplná androgenní necitlivost. Zahrnuje celou škálu klinických obrazů s různě vyjádřeným obojetným genitálem, přičemž tyto klinické obrazy bývají označovány jmény svých objevitelů (tab. 1). Lubs [6] popsal syndrom, kde je částečný vývoj Wolffových vývodů, labio-skrotální splynutí, řídké sekundární ochlupení a mužská stavba těla. U syndromů popsaných Reifensteinem nebo Gilbertem a Dreyfusem se vyskytuje hypospadie od penilní formy až po perineoskrotální formu a gynekomastie [10]. Rosewaterem [4] byla popsána nejmírnější forma s gynekomastií a sterilitou při normálním mužském zevním genitálu. Všechny uvedené formy často provází kryptorchismus s malými varlaty a narušenou spermatogenezí. Stavba zevního genitálu u jednotlivých forem PAIS (podle Quigleye stupeň 2–5) je popsána v tabulce 1 [4, 5, 6, 8].

CAIS je genotypický muž s fenotypem ženy. Jeho varlata intrauterinně produkují MIF (Müllerian inhibiting factor), což vede k potlačení vývoje paramezonefrického Müllerova vývodu. V důsledku toho nejsou vyvinuty tuby, děloha a proximální část pochvy. Zevní genitál je typicky ženský, prsy jsou dobře vyvinuty, v dospělosti chybí axilární ochlupení, pubické ochlupení je redukováno či rovněž chybí (hairless women) [2, 3]. Pacientky s tímto syndromem se cítí jako ženy, často bývají velmi atraktivního vzhledu, mají pěknou pleť.

Necitlivost AR na testosteron a dihydrotestosteron způsobuje agenezi nadvarlete a ductus deferens (závisí na testosteronu) dále pak poruchu diferenciace prostaty, semenných váčků, penisu a skrota (závisí na dihydrotestosteronu). Dihydrotestosteron zároveň ovlivňuje sestup varlat, ta jsou pak uložena v pánvi, v tříselném kanálu (někdy i před ním) nebo přímo ve velkých labiích. Obsahují sice Leydigovy buňky, nicméně spermatogeneze v nich je narušena, protože některé její fáze jsou závislé na androgenech [2, 3, 4].

Varlata jsou dysgenetická, při histologickém vyšetření jsou běžně popisovány adenomy, častěji ze Sertolliho buněk, méně často z Leydigových buněk, hrozí jejich malignizace v seminom či dysgerminom. V dětství se riziko malignizace pohybuje mezi 2 až 5 %, např. Lisá [4] dokonce uvádí 5 až 10 %, v pubertě toto riziko vzrůstá až ke 20 %, proto je odstranění gonád indikováno co nejdříve po stanovení diagnózy. U některých mutací AR je též popisováno zvýšené riziko karcinomu prsu [4].

Pacientky s CAIS se k lékaři dostávají nejčastěji pro primární amenoreu, výjimečně pro potíže při pohlavním styku [2]. Nález varlat v tříselném kanálu je někdy překvapivým nálezem při plastikách tříselných kýl u dívek [2, 3]. Chybným postupem je pokus o repozici gonád do dutiny břišní, v tomto případě má být provedena gonadektomie. Z tohoto důvodu je vhodné vyšetřit karyotyp u každé dívky před plánovanou plastikou tříselné kýly, při zjištění karyotypu 46,XY je pak indikováno v rámci plánované operace též odstranění gonád [2, 3].

LÉČBA

Léčit CAIS (popř. lehčí formy androgenní necitlivosti) nelze, fenotypické ženy s karyotypem 46, XY jsou vychovávány jako ženy, cítí se být ženami, nejsou však fertilní.

V minulosti se doporučovalo varlata ponechat jako zdroj estrogenů, v pubertě pak došlo k rozvoji typického ženského fenotypu [2]. Průměrná výška pacientek s tímto syndromem byla v dospělosti vyšší než u srovnatelné skupiny zdravých žen.

V současnosti je indikováno včasné odstranění gonád pro výše uvedené významné riziko maligního zvratu. Gonády v případě jejich uložení v dutině břišní odstraňujeme laparoskopicky, při uložení v ingvině pak otevřeně v rámci plastiky tříselné kýly.

V pubertě je nutná hormonální substituce, a to kontinuální podávání estrogenů. Gestageny nejsou indikovány vzhledem k absenci dělohy. V některých případech je nutná úprava délky pochvy [2].

Další nezbytnou součástí léčby je adekvátní psychologická podpora nejen samotné pacientky, ale i celé rodiny.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Dnes jedenáctiletá pacientka byla ve věku devíti let odeslána pediatrem k endokrinologickému vyšetření pro malý vzrůst, měřila 120 cm, vážila 19,6 kg (BMI 13,61).

Osobní anamnéza byla bez větších pozoruhodností, porod proběhl ve 36. týdnu, s porodními mírami 2070 g a 45 cm hraničně splňovala kritéria pro intrauterinní růstovou retardaci.

Po porodu prodělala novorozeneckou klebsielovou sepsi.

Je postižena syndaktylií 2. a 3. prstu obou dolních končetin. V osmi měsících byla hospitalizována pro neprospívání a hepatopatii, výsledky vyšetření neprokázaly vážnější patologii, hepatitidy nebyly potvrzeny, postupně došlo k úpravě jaterních testů.

Ve škole prospívá bez problémů. Podle růstové křivky byl růst lineární, ale trvale pod 3. percentilem.

Oba rodiče byli zdrávi, otec měřil 177 cm, matka 159 cm. Maternální babička byla léčena endokrinologem pro tyreopatii, maternální dědeček pro diabetes mellitus 2. typu inzulinoterapií. Dodatečně bylo zjištěno, že sestra matky podstoupila ve 13 letech gonadektomii pro syndrom úplné androgenní rezistence.

Při vstupním vyšetření endokrinologem byla pacientka subjektivně zcela bez potíží.

Objektivně bez známek nitrolební hypertenze, gastrointestinální obtíže neměla, anamnesticky bylo pozorováno občasné vyklenování suspektní tříselné kýly vlevo.

Postava byla popsána jako proporcionální, nemající charakter kostní dysplazie, bez strumy, krevní tlak i pulz v normě.

Laboratorní vyšetření bylo bez patologického nálezu: hormony štítné žlázy v normě, celiakie nebyla prokázána, hladiny gonadotropinů byly nízké, ACTH v normě, kortizol rovněž v normě, chloridy v potu normální hodnoty, růstový hormon v normě. RTG vyšetřením bylo prokázáno opožděné kostní zrání přibližně o 2,3 roku. Provedlo se vyšetření karyotypu, zjištěn byl karyotyp 46,XY.

Při sonografickém vyšetření byl nalezen v levém třísle (resp. na přechodu dutiny břišní a třísla) útvar vzhledově podobný varleti velikosti 9 × 4 mm, vpravo ve stejné lokalizaci byl nalezen útvar do 5 mm (ten však nelze spolehlivě odlišit od okolních uzlin).

Endokrinologem byl proveden test androgenní senzitivity (Sustanon), který potvrzuje insenzitivitu k androgenům. Následně byla pacientka odeslána ke genetickému vyšetření, kde byl molekulárně geneticky potvrzen syndrom úplné androgenní insenzitivity s mutací v genu pro androgenní receptor na X chromozomu.

Součástí gynekologického vyšetření bylo trans-abdominální sonografické vyšetření, při němž děloha ani ovaria nebyly patrné, v tříslech byly popsány uzliny do 10 mm. Sekundární pohlavní znaky byly zcela nevyvinuty, klasifikace podle Tannera: M1, Ph1, A1. Při samotném gynekologickém vyšetření byla patrná klidná vulva, hymen anularis, intactus, skrze něj byla patrná část pochvy v délce asi 20 mm, vaginoskopie nebyla provedena. Při vyšetření per rectum byla malá pánev normálního nálezu, děloha nehmatná, vyšetření nebolestivé, v tříslech hmatné mízní uzliny.

Závěr a terapeutická rozvaha

Pacientka byla vyšetřována pro malý vzrůst, diagnostikován byl syndrom úplné androgenní insenzitivity (CAIS). Pacientka byla odeslána do centra dětské gynekologie, kde na základě diagnózy byla indikována k laparoskopickému odstranění gonád oboustranně. Během provedených vyšetření nebyla zjištěna příčina menšího vzrůstu, jde zřejmě o postnatální růstové selhání navazující na intrauterinní růstovou retardaci.

V 11 letech věku, jeden rok po gonadektomii, se zahájilo navozování puberty estrogeny (Estrofem). Dále budou následovat pravidelné kontroly v ambulanci dětské gynekologie a dětské endokrinologie.

VYŠETŘENÍ SESTRY

Mladší sestra této pacientky, nyní sedmiletá, byla vyšetřována současně se sestrou rovněž pro malý vzrůst, růstová křivka též trvale pod 3. percentilem. Při vstupním endokrinologickém vyšetření ve věku 5 let a 10 měsíců měřila 102,8 cm a vážila 12 kg (BMI 11,3). Narodila se ve 37. týdnu gestace, s porodními mírami 2040 g a 43 cm, potvrzena byla diagnóza intrauterinní růstové retardace. Na základě psychologického vyšetření byla zjištěna mírná psychomotorická retardace, je v péči logopeda.

Subjektivně byla při prvním vyšetření bez potíží. V objektivním nálezu byla popsána proporcionální dystrofická postava, která neměla charakter kostní dysplazie. RTG vyšetřením byl zjištěn opožděný kostní věk, odpovídající asi třem rokům. Laboratorně byla vyloučena snížená funkce štítné žlázy, hladina růstového hormonu byla v normě, celiakie nebyla prokázána. Potvrzen karyotyp 46,XY.

Při transabdominálním sonografickém vyšetření nejsou děloha a ovaria patrné, v tříslech uzliny do 10 mm. Sekundární pohlavní znaky nebyly vyvinuty, podle Tannera M1, Ph1, A1. Při vyšetření popsána zcela normální vulva, klidná, anulární, intaktní hymen, skrze něj viditelná část pochvy v délce asi 15 mm, vaginoskopie nebyla provedena. Vyšetření per rectum nelze pro nadměrnou kontrakci abdominálních svalů dostatečně provést, v tříslech jsou hmatné mízní uzliny.

Závěr a terapeutická rozvaha u sestry

Pacientka byla po stanovení diagnózy společně se starší sestrou odeslána do centra dětské gynekologie, kde byla rovněž provedena laparoskopická gonadektomie bilaterálně. Hormonální substituce zatím nebyla zahájena.

DISKUSE

Prezentovaná kazuistika se týká familiárního výskytu syndromu úplné androgenní insenzitivity. Obě pacientky byly primárně vyšetřovány pro malý vzrůst. Díky vyšetřovacímu schématu byl u obou sester diagnostikován syndrom úplné androgenní insenzitivity, podle Quigleye stupeň 7 [8]. Zpětně byla zjištěna pozitivita rodinné anamnézy ve smyslu CAIS u tety obou pacientek. Tato informace byla bohužel v rodině tabuizována, v opačném případě se mohla prenatální diagnostika matky obou pacientek ubírat zcela jiným směrem.

Pokud by gynekolog měl k dispozici informaci o postižení matčiny sestry, mohla být matka molekulárně geneticky vyšetřena ještě před graviditou a při průkazu přenašečství jí mohlo být nabídnuto využití asistované reprodukce s preimplantační diagnostikou. V úvahu by přicházel embryotransfer pouze 46,XX embryí, tito potomci by byli pouze přenašečkami, nikoli postiženými.

V rámci prenatální diagnostiky lze využít k určení pohlaví plodu odběr choriových klků nebo odběr amniální tekutiny. Na základě výsledků těchto vyšetření je možné nabídnout těhotné ženě zvážení ukončení těhotenství z genetické indikace.

ZÁVĚR

Diagnóza úplné androgenní insenzitivity byla v tomto případě stanovena „náhodně“ při vyšetřování pro malý vzrůst. Častěji bývá tento syndrom diagnostikován v dětství v souvislosti s operací tříselné kýly, v období dospívání pak při vyšetřování pro primární amenoreu nebo pro potíže při pohlavním styku (krátká pochva). Výjimkou nejsou v současnosti ani případy, kdy byla diagnóza stanovena již prenatálně při rozdílu mezi ultrasonograficky diagnostikovaným pohlavím a výsledkem karyotypu plodu z odběru plodové vody.

MUDr. Simona Khollová

Gynekologicko-porodnická klinika

LF UK a FN

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: khollovas@fnplzen.cz

Zdroje

1. Boehmer, AL., Brinkmann, O., Brüggenwirth, H., et al. Genotype versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 11, p. 4151–4160.

2. Hořejší, J. Dětská gynekologie. Praha: Avicenum, 1990.

3. Hořejší, J. Vrozené vývojové vady. In Rob, L., Martan, A., Citterbart, K. (ed.) Gynekologie. Praha: Galén, 2008, s. 69–75.

4. Lisá, L., et al. Poruchy sexuální diferenciace. Praha: Maxdorf, 2000.

5. Lubahn, DB., et al. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. Science, 1988, 240(4850), p. 327–330.

6. Lubs, HA. Jr., Vilar, O., Bergenstal, DM. Familiar male pseudohermaphrodism with labial testes and partial feminization: endocrine studies and genetic aspects. J Clin Endocrinol Metab, 1959, 19, p. 1110–1120.

7. Morris, JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol, 1953, 65, p. 1192–1211.

8. Quigley, CA., et al. Androgen receptor defects: Historical, clinical and molecular perspectives. Endocr Rev, 1995, 16, p. 271–321.

9. Stárka, L. Endokrinologie – lékařské repetitorium. Praha: Triton, 2009.

10. Susman, E. Reifenstein-Klinefelter-Albright syndrome. Med J Aust, 1947, 2(5), S. 155.

11. The Androgen Receptor Gene Mutations Database World Wide Web Server. http://androgendb.mcgill.ca/