Hodnota AMH jako prediktor výsledku ovariální stimulace

Souhrn

Hodnoty AMH jsou běžně měřeny v centrech asistované reprodukce ke zjištění ovariální rezervy a k naznačení stavu ženské plodnosti. Hodnoty AMH mohou přispět při rozhodování o stimulačních protokolech pro IVF cykly a být predikcí odpovědi ovarií na hormonální stimulaci. Vysoké hodnoty AMH mohou být užitečné k potvrzení diagnózy polycystických ovarií. V současné době však nejsme schopni pomocí hodnot AMH určit schopnost páru otěhotnět spontánně.

KLÍČOVÁ SLOVA:
AMH, ovariální stimulace, ovariální rezerva, plodnost

ÚVOD

AMH je dimerický glykoprotein, součást skupiny růstových faktorů ß (TGF ß). Je produkován Sertoliho buňkami ve varlatech a jeho hlavním úkolem je zabránění další diferenciace Müllerových vývodů, a tím vytvoření vejcovodů, dělohy a horní části pochvy u muže. Hormon byl objeven v roce 1946 (Jost et al.). Dlouho se předpokládalo, že AMH není v ženském těle produkován, až rozvoj velmi senzitivních laboratorních technik v 90. letech vedlk detekci nízkých hladin AMH i u žen. Zdrojem AMH je enzymatický aparát granulózových buněk ovariálních folikulů – zejména folikulů preantrálních a časných stadií folikulů antrálních. Produkce AMH prudce klesá ve folikulech, které jsou FSH senzitivní (pozdní antrální folikuly a dominantní folikuly) [7]. V těchto folikulech minimální sekrece AMH přechází na kumulární buňky [10]. AMH není produkován primordiálními folikuly a folikuly atretickými.

Role AMH u ženy spočívá pravděpodobně v řízení zásoby preantrálních a malých antrálních folikulů ve vaječníku – AMH inhibuje přeměnu primordiálních folikulů do stadia folikulů primárních [6] a snižuje citlivost preantrálních stadií vůči vlivu FSH, a brání tak jejich přeměně ve folikuly antrální a dominantní. V součinnosti s FSH se tak podílí na jemné regulaci dozrávání ovariálních folikulů. Další pravděpodobnou funkcí AMH je inhibice aromatázy v granulózových buňkách prostřednictvím inhibice FSH indukované exprese genu CYP 19a1. Zatímco ve folikulech velikosti přibližně do osmi milimetrů je produkce AMH vysoká a produkce estradiolu (E2) nízká, ve folikulech větších je tomu naopak.

OVLIVNĚNÍ HLADINY AMH

Sekrece AMH je do značné míry nezávislá na fázi menstruačního cyklu, což dále potvrzuje domněnku, že není produkován v dominantním folikulu a ve žlutém tělísku. Výhodná je tedy možnost odběru v kterékoli fázi menstruačního cyklu. Individuální variabilita AMH během menstruačního cyklu se pohybovala kolem 13 %, přičemž 72 % žen vykazovalo variabilitu hladin AMH menší než 1 % [12]. Byl prokázán mírný pokles hladiny AMH v luteální fázi [11] a rozdíl ve variabilitě produkce AMH u „mladých“ vaječníků a „starých“ vaječníků – u „mladých“ vaječníků je variabilita produkce AMH v průběhu menstruačního cyklu vyšší [15]. Při takto malých variabilitách v průběhu menstruačního cyklu lze pro klinickou praxi konstatovat, že hladina AMH je v průběhu menstruačního cyklu konstantní. Dále byly prokázány nižší hladiny AMH u žen afroamerické a hispánské rasy, oproti nimž ženy kavkazské rasy stejného věku vykazují vyšší hladiny AMH [14]. Užívání hormonální kontracepce po dobu kratší než jeden rok nevede k výraznému ovlivnění hladin AMH. Dlouhodobé užívání hormonální kontracepce však vede ke snížení hladiny AMH o 29,8 % [1]. Po vysazení hormonální kontracepce došlo k opětovnému zvýšení hladiny AMH [1]. Pokles AMH v průběhu gravidity – zejména ve II. a III. trimestru – byl taktéž prokázán [9]. Léčba GnRH analogy také snižuje hladiny AMH a je potřeba na ni myslet [2].

AMH V PRŮBĚHU ŽIVOTA ŽENY

Průběh hladiny AMH v průběhu života ženy je dobře zdokumentován. Po počátečním krátkodobém vzestupu hladiny v novorozeneckém věku dochází k pozvolnému růstu hladin AMH asi do 9. roku života. Poté následuje zastavení růstu, někdy i mírný pokles následovaný dalším intenzivním růstem hladin AMH přibližně od 14 do 15 let, který vrcholí kolem 25. roku života, poté dochází k postupnému poklesu hladin až k nule, která nastává s definitivním vyhořením ovariální funkce kolem 50. roku života. Silnou korelaci s tímto vývojem vykazuje počet rekrutujících se folikulů během jednoho ovulačního cyklu. Počet folikulů, které podléhají recruitmentu klesá plynule přibližně od 15 let a další strmější pokles nastává po 25. roce života ženy [16].

ALTERNATIVY AMH

Existuje řada možností a vyšetření, podle kterých můžeme usuzovat na sníženou ovariální rezervu, a tedy nižší až žádnou odezvu na stimulaci. Již samotný věk pacientky je jistým indikátorem ovariální rezervy a často (řada studií to potvrzuje) je právě mezi věkem a reakcí vaječníků na stimulaci nejužší korelace. Nevýhody dalších krevních testů, jako je odběr FSH, estradiolu či inhibinu B, tkví oproti AMH v nutnosti jejich odběru v přesně definovaný čas v průběhu cyklu. Ultrazvukové metody zjišťování ovariální rezervy, jako je objem vaječníku (ovarian volume – OV) či měření počtu antrálních folikulů (antral folicle count – AFC), se provádí transvaginální sondou, což řada žen považuje za invazivnější metodu než odběr periferní krve [13]. Existence korelace mezi AMH a AFC byla mnohokrát potvrzena [1], nicméně je zde dosti velká variabilita způsobená tím, že u každé individuální pacientky jsou nacházeny antrální folikuly s různou velikostí (obecně mezi 2–10 mm), přičemž menší antrální folikuly produkují více AMH než antrální folikuly s velikostí kolem 8 mm. Dalším faktorem, který se podílí na diskrepanci mezi AMH a AFC, je to, že ultrazvukem jsou měřeny i atretické folikuly, které AMH neprodukují.

AMH A TĚHOTENSTVÍ PO IVF

AMH se tedy jeví jako vhodný prediktor reakce na ovariální stimulaci, nicméně hladiny AMH nejsou již tak přesvědčivým ukazatelem otěhotnění po IVF. Špatné výsledky IVF cyklů jsou dlouhodobě spojovány s pokročilým věkem, sníženým ovariál­ním objemem, sníženým počtem antrálních folikulů, zvýšenými hodnotami FSH a od roku 2005 také s redukcí hodnot AMH v séru [2]. U žen nízkých věkových skupin (méně než 34 let) a věkových skupin vysokých (více než 42 let) se korelace mezi hladinami AMH a počtem otěhotnění po IVF rozchází. Mladé ženy i s nízkými hladinami AMH dosahovaly stejných počtů otěhotnění jako stejně staré ženy s vysokými hladinami AMH, naopak starší ženy navzdory vysokým hladinám AMH nedosáhly vyššího počtu otěhotnění po IVF. Ve skupině žen středního věku (34–41 let) však vyšší hladiny AMH znamenaly vyšší počet těhotenství po IVF. Lze tedy shrnout, že AMH má limitovanou hodnotu pro předpověď otěhotnění pro nejnižší a nejvyšší věkové skupiny žen v reproduktivním věku, avšak pro skupinu žen ve věku 34–41 let vyšší koncentrace AMH značně zvyšuje šanci na otěhotnění [17].

PROBLEMATIKA STUDIÍ ZABÝVAJÍCÍCH SE AMH

Od roku 2005 se AMH začal užívat v diagnostice poruch plodnosti, a jeho odběr se proto koncentroval do IVF center. Studie jsou tedy vždy zaměřeny na populaci zařazenou do IVF cyklů, výsledky studií tudíž nemohou předpovědět schopnost spontánní koncepce v korelaci s hladinami AMH. Dále se nezabývají předpovědí věku menopauzy, což je, v dnešní době s odkládáním gravidity do pozdějšího věku, aktuální problematikou. Je prokázáno, že extrémně nízké hodnoty AMH jsou věrohodným ukazatelem snížené fertility. Řada kazuistik ukazuje, že ovariální stimulace s následným spontánním početím se staly optimálním řešením i pro ženy s nízkými hodnotami AMH [3].

DISKUSE

Nemělo by se však stát pravidlem a běžným postupem, že ženy s nízkými hladinami AMH budou automaticky směrovány k IVF s darovaným vajíčkem a nebudou konány žádné pokusy o stimulaci s následnou spontánní koncepcí či IVF s vlastními vajíčky. Interpretace hladin AMH u mladých žen do 25 let z hlediska predikce ovariální rezervy je problematická, vzhledem k tomu, že hladiny AMH mohou být měřeny ve fázi, kdy ještě zdaleka nedosáhly svého maxima.V některých nejistých případech pak AMH může vhodně doplnit AFC (např. na UZ přístrojích s horší kvalitou zobrazení nemusí být všechny antrální folikuly, zejména folikuly s velikostí kolem dvou mm, dobře viditelné, a tak i při malém počtu antrálních folikulů se může objevit OHSS). Nicméně univerzálně platná horní hranice AMH, při které již OHSS jistě nastane, nebo naopak pod kterou nenastane, stanovena nebyla.

ZÁVĚR

Zatím je hlavní využití odběru AMH v IVF problematice, a to k optimalizaci stimulačních protokolů na míru každému páru, k předpovědi odpovědi na stimulaci a jako prediktor ovariální rezervy. Jeho role v plánování přirozené koncepce musí být teprve objasněna. AMH nemůže být bezpečně použito jako prediktor ovariální rezervy u pacientek dlouhodobě užívajících hormonální kontracepci. Hladina AMH neodráží kvalitu oocytů, je pouze informativní z hlediska zásoby folikulů. Předpověď úspěšného otěhotnění po IVF na základě předchozí hladiny AMH selhává. Použití AMH k předpovědi doby ukončení funkce vaječníků se při současných znalostech nejeví jako reálné. Může být užitečné při odhadu reakce vaječníků na stimulaci FSH, přičemž hodnoty blížící se nule jasně signalizují reakci typu low responder. Naopak vysoké hodnoty signalizují vysoké riziko OHSS. AMH se může uplatnit jako indikátor poškození vaječníků u žen po chemoterapii. Ženy s vyšším AMH před započetím chemoterapie mají lepší prognózu do budoucna, přičemž věk zde hraje podstatnou roli.

MUDr. Petr Vrublovský

Nemocnice Šternberk

gynekologicko-porodnické oddělení

Jívanská 20

785 01 Šternberk

e-mail: vrubla@centrum.cz