Výsledky liecby gestacnej trofoblastovej neoplázie v Slovenskej republike v rokoch 1993 až 2012

Souhrn

Cieľ štúdie:
Analýza výsledkov liečby a epidemiologických aspektov gestačnej trofoblastovej neoplázie v Slovenskej republike v rokoch 1993–2012.

Typ štúdie:
Restrospektívna epidemiologická celoštátna štúdia.

Názov a sídlo pracoviska:
Centrum pre gestačnú trofoblastovú chorobu Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky, Bratislava.

Metodika:
Retrospektívna analýza výsledkov liečby gestačnej trofoblastovej neoplázie podľa prognostického skórovacieho systému a stagingu FIGO/WHO v Centre pre gestačnú trofoblastovú chorobu Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky Bratislava v rokoch 1993–2012.

Výsledky:
História liečby gestačnej trofoblastovej neoplázie (GTN) v Českej a Slovenskej republike začala v roku 1955 a skončila v roku 1993. Po rozdelení Československej republiky bolo v Slovenskej republike vybudované Centrum pre gestačnú trofoblastovú chorobu, ktoré v rokoch 1993–2012 liečilo 75 pacientok. Podľa prognostického skórovacieho systému a stagingu FIGO/WHO malo 56 (75 %) pacientok gestačnú trofoblastovú neopláziu nízkeho rizika a 19 (25 %) vysokého rizika. V I. štádiu bolo 41 pacientok (55 %), v II. štádiu dve pacientky (3 %),v III. štádiu 24 pacientok (32 %) a v IV. štádiu 8 pacientok (11 %). Celková kurabilita bola 94,7 % a mortalita 5,3 %. Kurabilita 100 % bola v štádiu I a II a všetkých nádorov trofoblastového lôžka (PSTT), 98,3 % v štádiu III a 50 % v štádiu IV. V SR v rokoch 1993–2012 bola incidencia choriokarcinómu jeden na 76 273 tehotností a jeden na 53 203 pôrodov, PSTT jeden na 533 753 tehotností a jeden na 372 422, invazívnej moly jedna na 145 611 tehotností a jedna na 101 569 pôrodov, perzistujúcej GTN jedna na 40 043 tehotností a jedna na 27 932 pôrodov. V Českej republike bolo v rokoch 1993–2012 liečených 225–241 pacientok s GTN a kurabilita bola 98,2–98, 3 %.

Záver:
Nevyhnutnou podmienkou úspešnej liečby gestačnej trofoblastovej neoplázie je včasná diagnostika a liečba v centre pre trofoblastovú chorobu, pretože existuje účinná terapia, ktorou sa dosahuje vysoká kurabilita gestačnej trofoblastovej neoplázie.

KĹUČOVÉ SLOVÁ:
gestačná trofoblastová neoplázia, choriokarcinóm, trofoblastový nádor placentového lôžka, invazívna mola, epidemiológia, liečba

ÚVOD

Malígne formy gestačnej trofoblastovej choroby alebo gestačné trofoblastové tumory (GTT), t.j. gestačná trofoblastová neoplázia (GTN), boli do roku 1955 ochorenia s mortalitou 90–95 %. Za necelých 60 rokov sa zo smrtiaceho ochorenia stala najlepšie liečiteľná neoplázia, ktorej kurabilita podľa štádia ochorenia a použitej modality liečby dosahuje 75–100 % a po liečbe je možná aj následná úspešná gravidita [6, 8, 12, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30].

História liečby GTN v Československu sa datuje od roku 1955 a vo svojich počiatkoch sa spája s menami M. Zavadila a J. Skřivana z I. gynekologicko-pôrodníckej kliniky 1. lekárskej fakulty Karlovej univerzity v Prahe na Karlovom námestí [29, 34, 36] a F. Gazárka, M. Talaša a M. Kudelu z Gynekologicko-pôrodníckej kliniky LF Palackého univerzity v Olomouci. Do roku 1992 bola prevažná časť pacientok s GTN liečená v Celostátním centru pro léčbu a výzkum trofoblastické nemoci v Prahe. Časť pacientok však bola liečená v Olomouci, pretože pracovisko malo vlastné skúsenosti a dobré výsledky v liečbe GTN, o čom svedčia aj publikácie z tohto pracoviska [4, 13, 14, 15, 16, 32]. V rokoch 1975–1988 bola z iniciatívy pražského centra vybudovaná sieť krajských odborníkov pre trofoblastovú chorobu po celom Československu, ktorých v roku 1988, po celoštátnej konferencii o trofoblastovej chorobe na Slapoch, vymenila nová generácia krajských odborníkov. Ich úlohou bolo riadiť alebo realizovať diagnostiku, liečbu a dispenzarizáciu benígnych foriem gestačnej trofofoblastovej choroby, zbierať epidemiologické údaje a zasielať ich do CTN v Prahe. Pražské centrum výnosom Ministerstva zdravotníctva (MZ) roku 1986 získalo štatút celoštátneho referenčného pracoviska pre trofoblastovú chorobu [35], ktorý akceptovalo aj olomoucké pracovisko, a tak sa liečba GTN z celého Československa postupne presunula do pražského CTN.

Po rozdelení republiky roku 1993 pokračovalo pražské Centrum pro trofoblastickou nemoc (CTN) v liečbe pacientok z Českej republiky (ČR). Výnosom MZ ČR z roku 1998 za CTN ČR bol vymenovaný Ústav pro péči o matku i dítě (ÚPMD) v Prahe. Tu na konci svojej profesionálnej kariéry pôsobil dlhoročný vedúci CTN patológ doc. MUDr. M. Zavadil, DrSc. [8]. Spolupracovníkom doc. Zavadila bol MUDr. L. Rob, ktorý sa v CTN venoval najmä klinickému manažmentu pacientok s GTN a publikoval niekoľko cenných prác pre prax [22, 23, 24, 25]. Docent (neskôr profesor) Rob, úročiac svoje predchádzajúce skúsenosti z CTN sa stal, po zániku gynekologickej kliniky na Karlovom námestí, prednostom gynekologicko-pôrodníckej kliniky 2. LF UK a FN v Motole, kde od roku 1996 boli každoročne liečené tri až štyri pacientky s GTN.

V Slovenskej republike (SR) bolo vytvorené v roku 1993 špecializované pracovisko na liečbu GTN – Centrum pre trofoblastovú chorobu SR (CTCH SR), v spolupráci štyroch pracovísk. Boli to I. gynekologicko-pôrodnícka klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského (LF UK) a fakultnej nemocnice (FN), Ústav patologickej anatómie LF UK a FN, Ústav lekárskej biológie LF UK a Národný onkologický ústav v Bratislave. Uvedené pracoviská boli v roku 2011 oficiálne ustanovené ako špecializované pracovisko Centrum pre gestačnú trofoblastovú chorobu MZ SR (CGTCH MZ SR) [11, 12].

MATERIÁL A METODIKA

Z databázy CGTCH MZ SR boli retrospektívne analyzované výsledky liečby GTN v rokoch 1993 až 2012 podľa International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) prognostického skórovacieho systému a stagingu z roku 2000 s modifikáciou v roku 2002 (tab. 1). Retrospektívne boli preklasifikované prípady GTN dovtedy liečené podľa prognostického skórovacieho systému Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) z roku 1983 [3, 10, 12, 20, 33]. Histologická klasifikácia GTCH v SR bola robená podľa kritérií WHO, 2003 [2, 5].

Histologická klasifikácia GTN v ČR vychádzala so Zavadilovej klasifikácie GTCH (tab. 2), ktorá sa odvíjala od vývojových štádií ortologického trofoblastu embryí [36]. V príspevku je aj stručné porovnanie výsledkov liečby GTN s ČR na základe publikovaných dát 173 pacientok z ÚPMD [7] a nepublikovaných dát z kliniky v Motolu, získaných od prof. L. Roba [26]. V Prahe Motole boli v období rokov 1996–2012 liečené tri až štyri pacientky ročne, t.j. približne 52–68 pacientok a žiadna v sledovanom období neumrela.

VÝSLEDKY

V CGTCH MZ SR bolo v období rokov 1993–2012 evidovaných 591 prípadov GTCH, z nich 193 bolo liečených (tab. 3). Zo 75 prípadov GTN bolo 21 prípadov choriokarcinómu, 11 prípadov invazívnej moly, tri prípady trofoblastového tumoru placentového lôžka (PSTT) a 40 prípadov perzistujúcej gestačnej trofoblastovej neoplázie (PGTN) vyžadujúcich chemoterapiu. V sledovanom období bolo liečených 75 pacientok s GTN s celkovou kurabilitou 94,7 % (tab. 4). Len chirurgickou intervenciou (jednoduchá abdominálna hysterektómia) boli vyliečené štyri pacientky. Jedna pacientka exitovala skôr, ako bolo možné začať liečbu, hneď po príchode do CGTCH MZ SR. Chemoterapiou bolo liečených 70 pacientok. Záchrannou liečbou bola zvládnutá recidíva ochorenia u dvoch pacientok (2,7 %). Exitovali štyri pacientky (5,3 %) na hemoragické komplikácie z mozgových metastáz. Kurabilita 100 % bola v štádiu I a II a všetkých PSTT (pre PSTT neplatí FIGO staging GTN). V štádiu III bola kurabilita 98,3 % a v štádiu IV len 50 %.

Podľa FIGO stagingu [3, 10, 20] bol proces ohraničený na uterus u 55 %, ohraničený na vnútorné genitálie u 3 % pacientok, metastázy v pľúcach malo 32 % a vzdialené metastázy v mozgu, obličkách, pečeni, slezine a rekte malo 11 % pacientok (tab. 5).

Podľa prognostického skórovacieho systému WHO z roku 1983 [33] bolo 71 % pacientok s GTN zaradených do nízkeho stupňa rizika, 16 % do stredného a 13 % do vysokého stupňa rizika (tab. 6). Podľa prognostického skórovacieho systému FIGO z roku 2000 bolo v nízkom stupni rizika 75 % pacientok s GTN a vo vysokom stupni rizika 25 %.

GTN sa vyskytla u 10 (13 %) pacientok pod 20 rokov, medzi 20. a 30. rokom u 41 (55 %) pacientok, medzi 30. a 40. rokom u 14 (19 %) pacientok a u 10 (13 %) starších ako 40 rokov. V liečbe GTN v SR boli použité rôzne modality – chemoterapia, rádioterapia, intratekálna chemoterapia, chirurgické intervencie v rôznych lokalitách a rôzne kombinácie liečebných modalít. Chemoterapiou bolo liečených spolu 70 pacientok, z toho len samotnou chemoterapiou bolo liečených 48 a kombináciou chemoterapie s chirurgickým výkonom 22 pacientok. Intratekálna chemoterapia bola aplikovaná štyrom pacientkam a rádioterapia ôsmym pa­cientkam. Chirurgicky bolo liečených celkom 20 pacientok. Z gynekologických výkonov bola urobená abdominálna hysterektómia u 14 a salpingektómia u dvoch pacientok. Resekcia pľúcnych metastáz bola robená u troch, mozgových metastáz u dvoch, krvácajúcich metastáz v pečeni a splenektómia bola robená u dvoch pacientok a resekcia rekta u jednej pacientky.

Z nežiaducich účinkov chemoterapie sa vyskytla slizničná toxicita u 37,1 %, hepatotoxicita u 32,9 %, hematologická u 14,3 %, nefrotoxicita u 4,3 %, lokálna u 1,4 % a sekundárne malignity u 2,8 % pacientok [31].

Incidencia GTN v SR v rokoch 1993–2012 bola jedna na 21 356 tehotností a jedna na 14 897 pôrodov (tab. 7). Incidencia histologicky verifikovaného choriokarcinómu na počet pôrodov bola jeden na 53 203, invazívnej moly jedna na 101 569, PSTT jeden na 327 422 a perzistujúcej GTN jedna na 27 932 pôrodov. V SR sa v sledovanom období vyskytli v priemere štyri nové prípady GTN za rok [12].

DISKUSIA

Významným medzníkom v liečbe GTN bol rok 1956, kedy bola prvý raz publikovaná správa o efektivite metotrexátu pri liečbe choriokarcinómu [17]. Historický vývoj kurability a mortality GTN v Československu od roku 1955 korešponduje s vývojom diagnostiky a liečby vo svete. V rokoch 1955–1963 bola v Československu vysoká mortalita (94,5 %) a jedinou účinnou liečbou bolo odstránenie postihnutého orgánu. Nástup chemoterapie znížil mortalitu v rokoch 1963–1980 na 43,6 %. Pokroky v zobrazovacích metódach, nové modality chemoterapie a centralizácia liečby ochorenia so zriedkavým výskytom posunuli mortalitu v rokoch 1980–2000 na 5,8 % [8]. Najúspešnejšou etapou (aj napriek rozdeleniu Československej republiky) bolo obdobie rokov 1993–2012, kedy sa dosiahli historicky najlepšie výsledky – mortalita v ÚPMD 2,3 %, v Motole 0 % (celá ČR 1,8–1,7 %) a SR 5,3 % (tab. 8).

Ak by sa výsledky liečby GTN v ČR a SR po roku 1993 previedli na spoločného menovateľa, tak za 20 rokov bolo v oboch štátoch liečených 300–316 pa­cientok s celkovou kurabilitou 97,3–97,5 % a mortalitou 2,7–2,5 % (tab. 9). Výsledky v ČR za ostatných 20 rokov sú vynikajúcim zúročením takmer šesťde­siatročných skúseností a systematickej práce. Kým v ÚPMD a Motole sa pokračovalo v 40-ročnej tradícii diagnostiky a liečby GTN, slovenské centrum sa muselo popasovať s rôznymi organizačnými, ekonomickými a tiež aj odbornými problémami [11]. Výsledky slovenského centra, ktoré muselo prekonať nielen svoju „learning curve“, ale aj náročné reformy slovenského zdravotníctva, možno považovať za výborné. Zo štyroch pacientok, ktoré zomreli, sa tri dostali do centra v infaustnom stave a len jeden prípad sa nepodarilo terapeuticky zvládnuť (choriokarcinóm metastázoval pod masívnou chemoterapiou a chirurgická intervencia nebola možná). Včasné odoslanie tých troch pacientok do centra by posunulo celkovú kurabilitu nad hranicu 98 %, čiže na úroveň kurability v ČR.

Koniec druhého a začiatok tretieho milénia priniesol ďalšie zlepšenie kurability, zníženie mortality, ale aj nové nároky na liečbu ochorenia. GTN postihuje predovšetkým ženy vo fertilnom veku, preto sa aj ich spektrum v ostatných desaťročiach mení. Veľa žien posúvalo v tomto období svoje reprodukčné snahy do vyššieho veku, kedy je však riziko výskytu GTN vyššie. V minulosti v spektre GTN dominoval choriokarcinóm. V ostatných desaťročiach však prevažuje nehistologická nozologická jednotka – perzistujúca GTN. Vyplýva to zo skutočnosti, že ženy ešte nemajú žiadne, alebo plánujú ďalšie dieťa. Stratégia liečby sa tak odvíja od nutnosti zachovať uterus, v ktorom ale zvyčajne býva lokalizovaný trofoblastový tumor. Keďže absentuje histologická diagnóza, nie je jasné, o aký patologický proces sa jedná (či ide o choriokarcinóm, PSTT, alebo invazívnu molu), a v liečbe sa postupuje podľa prognostického skórovacieho systému a stagingu ako pri choriokarcinóme [8, 12].

V období rokov 1993–2012 v SR (tab. 10) prevažovala v spektre 75 liečených pacientok PGTN – 53 %, nasledoval choriokarcinóm – 28 %, invazívna mola – 15 % a PSTT – 4 % [12, 31]. V tom istom období v spektre 173 pacientok liečených v CTN Praha [7] prevažoval choriokarcinóm – 48 %, nasledovala PGTN – 39 %, PSTT – 10 % a epithelioid trophoblastic tumor (ETT) – 3 % (tab. 10). Údaje z Motolu o spektre liečenej GTN neboli dostupné.

Celkové výsledky liečby GTN v SR aj ČR sú porovnateľné s výsledkami popredných centier vo svete. Pozitívnym javom je 100% kurabilita v skupine pacientok s PGTN a PSTT v SR aj ČR. U pacientok s PGTN sa chemoterapiou podarilo nielen vyliečiť zhubné ochorenie, ale aj zachovať fertilitu, a tým dať šancu na otehotnenie a pôrod dieťaťa. PSTT patrí k najmalígnejším formám GTN a 100% kurabilita v oboch centrách (síce pri menšom počte pacientok) je pozoruhodný výsledok [8, 12].

Pre ženy s GTN plánujúce graviditu je mimoriad­ne dôležité zachrániť uterus, preto ako prvá línia liečby sa aplikuje chemoterapia. Publikované údaje z ČR aj SR sú porovnateľné a veľmi optimistické (tab. 11). U pacientok po chemoterapii sa v ČR aj SR v publikovaných súboroch narodili všetky deti živé a zdravé, čo je mimoriadne pozitívna informácia pre ženy s GTN [12, 23].

GTN je veľmi zriedkavé ochorenie, pri ktorom je veľmi dôležitá medzinárodná spolupráca a výmena informácií a skúseností. Experti na celom svete sa snažia o zjednotenie klasifikačných kritérií, diagnostických a terapeutických postupov. Medzinárodná organizácia, ktorá zastrešuje problematiku tohto ochorenia, je International Society for the Study of Trophoblastic Disease (ISSTD). Od roku 2010 sa poprední experti z Anglicka, Francúzska a Holandska snažili vytvoriť organizáciu pre liečbu GTN v Európe, až sa podarilo kreovať European Organisation for Treatment of Trophoblastic Disease (EOTTD). Slovenské aj české centrum pre trofoblastovú chorobu sú členmi EOTTD. Od svojho vzniku sa EOTTD snažila o dosiahnutie formálnej zhody v diagnostike a liečbe GTN v Európe. Počas troch rokov sa panel expertov EOTTD zo 16 krajín (22 špecialistov na gynekologickú onkológiu, sedem na gynekológiu a pôrodníctvo, devät na klinickú onkológiu, päť na patológiu, jeden na gynekológiu a jedna špecializovaná sestra) opakovane vyjadroval k 56 kľúčovým otázkam manažmentu gestačnej trofoblastovej choroby (tab.12). Výsledkom snaženia bolo, že sa dosiahla formálna zhoda takmer vo všetkých otázkach okrem dvoch: 1. nie je potrebné žiadne vyšetrenie na detekciu metastáz pri diagnostikovanej mole hydatidóze, 2. po parciálnej mole hydatidóze je nová tehotnosť možná okamžite po normalizácii hladín hCG. Formalizovaný konsenzus EOTTD poskytuje odporúčania na riešenie väčšiny praktických klinických situácií v záujme zlepšenia kurability a zníženia mortality na GTN [1].

Slová B. Mogensena, ktorý v roku 1973 napísal o GTN, že „nie je jednoduché určiť štandardný priebeh ochorenia, zvraty stavu sú nečakané, prekvapivé a nemožno ich vôbec predvídať“, platia doteraz [19]. Snáď pri žiadnej inej malignite sa nedá tak veľa zachrániť a tak veľa pokaziť ako v prípade GTN. Preto je mimoriadne dôležité myslieť na GTN v diferenciálnej diagnostike všetkých nejasných stavov. Týka sa to najmä žien s anamnézou akejkoľvek gravidity v minulosti, ktoré prichádzajú s nepravidelným krvácaním, metastázami nejasnej genézy, či pozitivitou alebo pretrvávajúcimi nízkymi hladinami hCG [9].

ZÁVER

Výsledky 20-ročnej činnosti Centra pre gestačnú trofoblastovú chorobu MZ SR a takmer 60-ročnej liečby v Československu dokazujú, že úroveň starostlivosti o pacientky s GTN v SR aj ČR je na vysokej úrovni, ktorá je porovnateľná s inými špecializovanými centrami vo svete. Dôležitou podmienkou úspechu je myslieť na GTN a včas odoslať pacientku na konzultáciu do centra. Úspešná liečba GTN dáva šancu ženám vo fertilnom veku aj na pôrod zdravého dieťaťa.

Doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc.

Centrum pre GTCH MZ SR

I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UNB

Antolská 11

851 07 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: miroslav.korbel@gmail.com