Těhotenství u žen po transplantacích solidních orgánů

Súhrn

Cíl studie:
Zhodnocení průběhu těhotenství a porodů žen po transplantacích solidních orgánů s ohledem na rizika pro matku a plod.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha.

Metodika:
Literární rešerše s využitím databází Web of Science, Ovid, Cochrane, Google Scholar a Medline podle klíčových slov (transplantation, pregnancy, immunosuppression) a analýza článků publikovaných v impaktovaných a recenzovaných časopisech v letech 1958–2017.

Výsledky:
Těhotenství žen po transplantaci solidního orgánu je zatíženo vyšším rizikem komplikací, zejména preeklampsie, a vysokou incidencí komorbidit. Ženy po transplantacích mají zvýšené riziko předčasného porodu a častěji rodí novorozence s nízkou porodní hmotností. Největší riziko komplikací je dokumentováno u těhotných po transplantaci plic. Pro imunosupresi v těhotenství se používají zejména inhibitory kalcineurinu, azathioprin a prednison.

Závěr:
Těhotenství a porody u žen po transplantacích solidních orgánů jsou vždy rizikové. Při včasně provedené transplantaci, adekvátní kompenzaci zdravotního stavu pacientky, optimálně naplánovaném těhotenství, odpovídající imunosupresivní terapii a specializované prenatální a porodnické péči, mohou ženy po transplantacích porodit zdravého novorozence.

Klíčová slova:
těhotenství, porod, transplantace, imunosuprese

ÚVOD

Pokroky transplantologie a moderní adjuvantní terapie imunosupresivy zlepšily ženám po transplantacích (Tx) solidních orgánů fertilní potenciál a umožnily porody zdravých novorozenců. Ženy tvoří v transplantačních programech 38 % příjemců orgánů a 14 % představují ženy v reprodukčním věku [10].

První těhotenství a porod po alogenní transplantaci proběhl v roce 1958 v USA u 23leté ženy, která byla dva roky po transplantaci ledviny [38]. V Čechách porodila poprvé žena po renální transplantaci v roce 1975 (tab. 1) [1]. Do roku 2001 bylo celosvětově zaznamenáno více než 14 000 těhotenství u žen po transplantaci ledvin [31].

S těhotenstvím po transplantaci mohou být spojena rizika rejekce transplantovaného orgánu, infekce, poruchy vývoje plodu, těhotenské ztráty, zhoršení celkového zdravotního stavu a úmrtí ženy v těhotenství nebo po porodu [40]. Na perinatologické výsledky (porodnické komplikace, vrozené vývojové vady) má vliv závažnost primárního onemocnění a jeho komorbidity, interval mezi transplantací orgánu a těhotenstvím, imunosuprese i věk matky [11, 12].

Cílem této publikace je podat přehled rizik hrozících v průběhu těhotenství a porodu u žen po transplantacích solidních orgánů, včetně prezentace doporučení týkajících se plánování koncepce, vlivu imunosupresivní léčby na plod a specifik průběhu gravidity a peripartálního období.

MATERIÁL A METODIKA

Přehledový článek vznikl analýzou metaanalytických a přehledových článků, které se zabývaly hodnocením výsledků, úspěšností a riziky těhotenství a porodů u žen po transplantaci solidního orgánu v letech 1958–2017. Pro vyhledání informací jsme použili databáze Web of Science, Ovid, Cochrane, Medline a Google Scholar. K identifikaci zdrojů jsme použili klíčová slova v kombinaci: transplantace, imunosuprese, těhotenství/transplantace, těhotenství/imunosuprese, porod/transplantace v českém a anglickém jazyce.

PŘEHLED TRANSPLANTOVANÝCH ORGÁNŮ

Transplantace ledvin

Nejčastěji transplantovaným orgánem je ledvina [8, 9]. V těhotenství u pacientek po transplantaci ledvin se vyskytuje hypertenze (až v 54 %), preeklampsie (24–38 %), diabetes mellitus (8 %), předčasné porody a vyšší podíl císařských řezů v porovnání s běžnou populací (tab. 2) [5, 12, 40, 48]. Častější porodnické komplikace (potrat, intrauterinní růstová restrikce, předčasný porod) byly zaznamenány u žen s hypertenzí a zvýšenou sérovou koncentrací kreatininu a proteinurií již před otěhotněním [5, 12, 49]. Těhotenství nemá negativní vliv na funkci transplantované ledviny [12, 16, 23, 25, 28, 48].

Transplantace jater

Incidence hypertenze (27 %) a preeklapmsie (21 %) u těhotných po transplantaci jater je vyšší než v běžné populaci, avšak nižší než u žen po transplantaci ledvin. Průměrný gestační věk novorozenců a porodní hmotnost jsou vyšší než u žen, které porodily po transplantaci ledviny (tab. 2) [11, 34, 40]. U žen po transplantaci jater je šestkrát vyšší incidence cholestázy v těhotenství [36].

Transplantace srdce

Severoamerický National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) dokumentuje 96 porodů u žen po transplantaci srdce s průměrnou délkou gestace 36,4 týdnů. Celkem 40 % porodů proběhlo před ukončeným 37. týdnem a 18 % před 34. týdnem gravidity. U 45 % žen byla v graviditě léčena hypertenze a preeklampsie se vyskytla u 22 % těhotných. Ve 45 % byl porod veden císařským řezem. U čtyř novorozenců byly diagnostikovány vrozené vady, u dvou z nich (neplánované otěhotnění) byla zaznamenána intrauterinní expozice mykofenolát mofetilu [40].

Transplantace plic

Těhotenství u pacientek po transplantaci plic jsou velmi riziková s vysokým výskytem předčasných porodů (65 %) a novorozenců s velmi nízkou porodní hmotností, vysokým procentem mateřské morbidity a mortality [40]. Porody žen po této transplantaci nejsou časté a údaje o nich se vyskytují pouze v malých souborech nebo kazuistikách. NTPR v Severní Americe zaznamenal 23 porodů u žen po transplantaci plic, Tharkar popisuje výsledky osmi porodů ve Velké Británii [40, 52].

Transplantace ostatních orgánů

Porody zdravých dětí jsou dokumentovány i po transplantaci jiných orgánů (pankreatu, tenkého střeva, po kombinovaných transplantacích ledvin s pankreatem, jater a ledvin). NTPR eviduje 78 porodů žen po kombinované transplantaci ledvin a slinivky. Jedná se o polymorbidní pacientky, těhotenství jsou vysoce riziková i v porovnání s těhotenstvími žen po ostatních typech transplantací (58 % hypertenze, 27 % preeklampsie, 74 % předčasných porodů před dokončeným 37. týdnem gestace a 41 % před 34. týdnem, průměrná porodní hmotnost 2135 g, 69 % císařských řezů) [40]. V České republice proběhl první porod po kombinované transplantaci ledvin a pankreatu v roce 2005 [59].

Transplantace dělohy

První dítě po experimentální transplantaci dělohy (UTx) se narodilo v roce 2014 ve Švédsku [6]. UTx patří mezi kvalitu života zvyšující dočasné transplantace. V rámci studií je dnes indikována zejména u žen s agenezí dělohy (Mayerův-Rokitanskyho-Küsterův-Hauserův syndrom), ale může být provedena i u žen po hysterektomii z různých důvodů. Otěhotnění probíhá cestou asistované reprodukce a gravidita je ukončena primárně císařským řezem. Transplantovaná děloha se odstraňuje po porodu maximálně dvou dětí. Na rozdíl od jiných typů transplantací jsou mladé ženy podstupující UTx zdravé, zpravidla s normální funkcí všech ostatních orgánů. Proto je možné očekávat lepší perinatologické výsledky než po ostatních transplantacích, kdy jsou pa­cientky zatíženy základním onemocněním a jeho konsekvencemi. Transplantace dělohy byla v ČR poprvé provedena v roce 2016 a výzkumný projekt s tímto zaměřením dále pokračuje (tab. 2) [20, 44].

IMUNOSUPRESIVNÍ LÉČBA V GRAVIDITĚ PO TRANSPLANTACI SOLIDNÍCH ORGÁNŮ

Imunosupresivní terapie po Tx brání odhojení štěpu, a proto se musí užívat v průběhu celého těhotenství. Imunosuprese v graviditě přináší známé obecné nežádoucí účinky (zvýšená náchylnost k infekcím, poruchy krvetvorby), navíc může potenciálně ovlivnit vývoj plodu. Nejproblematičtější je možný teratogenní vliv na plod a vyšší riziko vzniku infekce u matky.

V těhotenství se používají zejména inhibitory kalcineurinu, azathioprin a nízké dávky prednisonu, které jsou považovány z hlediska plodu za bezpečné [8, 48]. Při užívání mykofenolát mofetilu byl zaznamenán zvýšený výskyt (24 %) vrozených vývojových vad (VVV). Z tohoto důvodu se jeho podávání ukončuje minimálně šest týdnů před plánovanou koncepcí a nahrazuje se vhodnějším imunosupresivem [8, 24, 40, 50]. Data o užívání sirolimu a everolimu v graviditě jsou dosud nedostatečná, a proto je k nim třeba přistupovat jako k potenciálně teratogenním a vysadit je šest týdnů před plánovanou koncepcí [48, 55, 57]. Azathioprin má u zvířat teratogenní účinky. U lidských plodů sice také přestupuje do fetálního oběhu, ale plod ještě nemá vytvořen enzym, který by jej konvertoval na účinný metabolit, a proto je z teratogenního hlediska považován za bezpečný [46].

Přehled základních imunosupresiv a jejich vliv na plod uvádí tabulka 3 (tab. 3).

PREKONCEPČNÍ OBDOBÍ

Téměř pětina žen po transplantacích solidních orgánů je ve fertilním věku [10]. Jejich plodnost je základní chorobou snížená a provedená Tx insuficientního orgánu jejich fertilitu zlepšuje. Například úspěšná transplantace jater vede až u 97 % žen k obnově menstruačního cyklu a zvyšuje u nich šanci na otěhotnění. Tím současně narůstá i riziko neplánované gravidity, která může být komplikována negativním vlivem imunosupresiv s teratogenními účinky [11]. Ovulační cyklus se může objevit již během prvního měsíce po Tx [10, 32], a proto je vhodné doporučit ženám po transplantaci vhodnou antikoncepci. Každá gravidita u žen po transplantacích solidních orgánů by měla být plánovaná. Doporučená doba k otěhotnění je u dobře kompenzované pacientky za jeden až dva roky po Tx [33]. Dřívější koncepce zvyšuje riziko rejekce štěpu, těhotenských ztrát a předčasného porodu [10]. Podle American Society of Transplantation je těhotenství možné tehdy, pokud nedošlo v průběhu posledního roku ke známkám rejekce transplantovaného orgánu, funkce štěpu je dostatečná a stabilní, není přítomna akutní infekce a pacientka užívá udržovací dávky imunosupresiv, které nemají prokazatelně teratogenní efekt [33].

NEJČASTĚJŠÍ TĚHOTENSKÉ KOMPLIKACE U ŽEN PO TRANSPLANTACI

Riziko preeklampsie (38 % po Tx ledviny, 21 % po Tx jater) je u žen po transplantaci signifikantně vyšší než udávaný 5% výskyt preeklampsie v běžné populaci [53]. Příjemkyně orgánů mají vysokou incidenci komorbidit, zejména hypertenze (ve 27 % u příjemkyň jater a 54 % u příjemkyň ledviny) [10, 11]. Hypertenze matky před graviditou je spojena s rizikem intrauterinní růstové restrikce, předčasným porodem a nízkou porodní hmotností novorozence [33]. Gestační diabetes se u žen po Tx vyskytuje častěji (8 %) než v běžné populaci (4 %) [11, 12], obdobně to platí i pro anémii [45, 55].

Riziko odhojení štěpu během dvou let po porodu se liší podle typu transplantovaného orgánu. Po transplantaci ledvin a jater dosahuje 2–4 %, nejvyšší je u žen po transplantaci plic (16 %) [34, 40]. U žen po transplantaci srdce a po těhotenství je vyšší riziko rejekce v porovnání s transplantovanými ženami, které těhotné nikdy nebyly [21]. Riziko mateřského úmrtí v letech po porodu je nejvyšší po transplantaci srdce, plic a po kombinované transplantaci ledviny se slinivkou [17, 40].

ZPŮSOB VEDENÍ PORODU

U žen po transplantaci je vyšší frekvence porodů císařským řezem než v běžné populaci. Souvisí to zejména s jejich komorbiditami, častějším výskytem preeklampsie a předčasných porodů. Transplantace solidního orgánu v anamnéze těhotné však není u fyziologicky probíhající gravidity automatickým důvodem k porodu plodu císařským řezem [48, 55]. Sectio caesarea je primárně indikován při porodu u žen po transplantaci dělohy [20].

KOJENÍ

Kojení u žen po Tx se vzhledem k užívání imunosupresivní terapie sice nedoporučuje, přesto NTPR zaznamenává v posledních 20 letech vzrůstající trend v počtu kojících žen. V roce 2015 kojilo již více než 65 % pacientek po transplantaci [40]. Při užívání standardních dávek prednisonu, cyklosporinu a takrolimu nebyly u kojících žen zjištěny žádné negativní účinky na novorozence. Při užití azathioprinu byla popsána přechodná neutropenie kojenců [7, 13, 58]. Při užívání mykofenolát mofetilu, sirolimu, everolimu a belataceptu je kojení kontraindikováno [40].

NEJČASTĚJŠÍ NEGATIVNÍ VLIVY TRANSPLANTACE NA PLOD A NOVOROZENCE

V porovnání s běžnou populací je u žen po transplantaci vyšší riziko intrauterinní růstové restrikce, předčasného porodu (12 % resp. 46 %) a nižší porodní hmotnosti novorozence (3298 g resp. 2420 g po Tx ledviny) [12, 40, 55]. Porody nezralých dětí s nízkou porodní hmotností jsou komplikovány zvýšenou morbiditou i mortalitou [32]. U novorozenců matek po Tx byl častěji než u dětí zdravých žen zaznamenán novorozenecký ikterus, hyperglykémie a hyperkalémie, zpravidla v mírné formě bez negativních klinických následků [55]. Registr NTPR nezaznamenal vyšší riziko vrozených vad u dětí, které se narodily matkám užívajícím inhibitory kalcineurinu, azathioprin a nízké dávky prednisonu v průběhu gravidity [40]. U dětí žen po transplantaci ledviny nebyl zjištěn zvýšený výskyt mentální a vývojové retardace [56].

DISKUSE

Z naší analýzy vyplývá, že přestože je těhotenství a porod žen po Tx provázeno riziky a komplikacemi pro matku i plod, je při adekvátní komplexní péči možné.

Nejčastěji se diskutuje o možných negativních vlivech imunosuprese na plod. V minulosti byly při užívání kortikosteroidů v dávkách vyšších než 20 gramů denně zaznamenány sporadické případy novorozenecké adrenální imunosuprese, hypoplazie thymu a rozštěp patra [19]. Studie posuzující vliv užívaných kortikosteroidů u 1449 těhotných v prvním trimestru riziko vzniku rozštěpu patra či VVV nepotvrdila [4]. Nebyly také potvrzeny spekulace o autoimunitních onemocněních, renálním selhání a neurokognitivních deficitech u dětí, jejichž matky užívaly v graviditě imunosupresiva [8, 11, 47].

Většina popsaných těhotenství a porodů se týká žen po transplantaci ledviny nebo jater [40]. Častější výskyt předčasných porodů a novorozenců s nižší porodní hmotností je pravděpodobně způsoben spíše primárním zdravotním stavem matky (např. vyšší riziko hypertenze a preeklampsie u těhotných žen po transplantaci ledvin) než působením imunosuprese [41]. Vyšší výskyt preeklampsie u těhotných po Tx ledviny souvisí s vysokým výskytem hypertenze (54 %) již před těhotenstvím [12, 30, 48].

U těhotných po transplantaci ledviny je obtížnější odlišit preeklampsii od hypertenze než u zdravých těhotných. K vzestupu krevního tlaku dochází u transplantovaných často již po 20. týdnu gravidity. Hyperfiltrací krve ledvinami se zhoršuje preexistující proteinurie. Hodnota kyseliny močové v krvi je při hodnocení preeklampsie méně spolehlivá při léčbě inhibitory kalcineurinu, které vyvolávají hyperurikémii [35, 48]. Akutní rejekce ledviny se projevuje náhlým zhoršením hypertenze a významným nárůstem proteinurie, což se může diferenciálně diagnosticky jevit jako preeklampsie [49].

Při správném načasování koncepce, kompenzaci onemocnění matky a včasném vysazení léků s teratogenním efektem nemá imunosupresivní léčba v graviditě negativní vliv na plod [40].

DOPORUČENÍ PRO PRAXI

Již před transplantací je vhodné doporučit vhodnou antikoncepci k zabránění neplánované graviditě minimálně po dobu jednoho roku po Tx [10].

Pro úspěšný průběh gravidity je důležitá podrobná edukace pacientek již v době jejího plánování a jejich psychologická podpora během léčby a těhotenství. Ženy by měly být informovány, že mohou otěhotnět i po Tx. Mělo by to být v optimálním období, po konzultaci s ošetřujícím týmem lékařů a po výběru adekvátního typu a dávky imunosupresivní terapie. Při plánování gravidity musí být oba rodiče poučeni, že těhotenství je vždy vysoce rizikové pro matku i plod [33].

Prekoncepční a prenatální péči by měl zajistit tým erudovaných specialistů v gynekologii a porodnictví, transplantologii a souvisejících oborech (neonatologie, interna, imunologie a psychologie) [33]. Během celého těhotenství jsou nutné pravidelné (minimálně jednou měsíčně) kontroly sérových hladin imunosupresiv [55].

LIMITY NAŠÍ PUBLIKACE

V dostupné literatuře jsou průběh a výsledky těhotenství dokumentovány pouze u části žen po transplantacích. Dostupná data jsou limitována neexistencí národních registrů. Výjimkou jsou pouze National Transplantation Pregnancy Registry v USA, registr ve Velké Británii, jehož činnost však byla přerušena, a registr v Austrálii a na Novém Zélandu [5, 34, 40]. Deshpande uvádí, že ačkoli data z těchto zdrojů jsou velmi dobře zpracovaná a vysoce přínosná, představují celkově pouze třetinu popsaných případů [12]. Ostatní výsledky jsou prezentovány formou malých souborů a kazuistik. U těhotenství po Tx ledvin a jater převažují studie jednotlivých center, v případě pacientek po transplantaci srdce a plic se jedná většinou o kazuistiky. Články používají různou metodiku a jsou většinou retrospektivní. K dispozici je omezený počet randomizovaných studií. Většina informací o bezpečnosti imunosupresiv v graviditě vychází z výsledků studií na zvířatech.

VÝHLEDY DO BUDOUCNA

Transplantací solidních orgánů stále přibývá, a protože příjemkyněmi orgánů jsou i ženy ve fertilním věku, narůstá také celkový počet porodů těchto pacientek. Na základě dostupných informací, zejména z velkých registrů, víme, že při optimální péči a adekvátní terapii je možné dosáhnout dobrých výsledků, přestože se jedná o velmi riziková těhotenství. V budoucnu očekáváme vývoj bezpečnějších imunosupresiv a léků s minimálním teratogenním efektem. Očekáváme longitudinální studie o zdravotním stavu dětí porozených ženám po Tx a vlivu této léčby na zdravotní stav jedince, případě ovlivnění genetických a jiných konsekvencí.

ZÁVĚR

Pokroky v transplantační chirurgii, která nahrazuje nefunkční orgán funkčním, zlepšují zdravotní stav pacientů z pohledu základního onemocnění, což vede ke snížení morbidity i mortality, zvýšení kvality života a pacientům v konečném důsledku dává větší šanci na naplnění reprodukčních funkcí. Těhotenství žen po transplantaci solidních orgánů jsou stále častější a přinášejí komplikace, které vyplývají z konsekvencí základního onemocnění a souvisí s chronickou medikací a jejím vlivem na plod. V případě včas provedené transplantace, při adekvátní kompenzaci zdravotního stavu pacientky, správně naplánovaném těhotenství, zvolení odpovídající imunosupresivní terapie a komplexní prenatální a porodnické péči existuje reálná naděje, že perinatologické výsledky a zdravotní stav ženy po porodu budou srovnatelné se situací v běžné populaci. 

Podpořeno MZ ČR - RVO FN v Motole 00064203.

MUDr. Marta Nováčková, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: marta.novackova@fnmotol.cz