Biologická léčba a speciální situace (těhotenství, kojení, vakcinace a perioperační období)

Súhrn

S narůstajícím počtem nemocných léčených biologickými léky, narůstá i počet případů, kdy se pacient léčený biologickou léčbou, ocitne v situacích, jakými muže být u žen těhotenství a kojení, potřeba vakcinace nebo nutnost podstoupit chirurgický výkon. Analýzou a doporučením toho, jak postupovat v těchto speciálních situacích u pacientů, kteří současně potřebují léčbu biologickými léky pro své revmatologické onemocnění, se zabývá tento článek. Text článku vychází z nedávno publikovaných Doporučení České revmatologické společnosti týkajících se bezpečnosti biologické léčby a doplňuje je o některé podrobnější informace.

Klíčová slova:
bezpečnost, biologická léčba, těhotenství, operace, vakcinace, kojení

Úvod

Biologická léčba se využívá k léčbě pacientů s revmatickými chorobami již více než deset let. Představuje významný zlom v léčbě revmatických onemocnění. Jedná se o léčbu vysoce účinnou, která snižuje klinickou aktivitu onemocnění, u významného procenta pacientů navozuje remisi onemocnění, zpomaluje progresi strukturálních změn pohybového aparátu a zlepšuje fyzické schopnosti a kvalitu života pacientů. Dalším faktorem, sledovaným v průběhu biologické léčby, je její dlouhodobá bezpečnost. Nežádoucí účinky biologické léčby byly vyhodnocovány v rámci řady klinických hodnocení. Dalším významným zdrojem informací, týkajících se zejména dlouhodobé bezpečnosti biologických léků, jsou tzv. registry biologické léčby, které jsou zřizovány v řadě zemí, Českou republiku nevyjímaje. S narůstajícím počtem nemocných léčených biologickými léky, narůstá i počet případů, kdy se pacient léčený biologickou léčbou, ocitne v určitých řekněme speciálních situacích, jakými muže být u žen gravidita a kojení, potřeba vakcinace nebo nutnost podstoupit chirurgický výkon. A právě analýzou a doporučením toho, jak postupovat v těchto situacích u pacientů, kteří současně potřebují léčbu biologickými léky pro své revmatologické onemocnění, se zabývá tento článek.

Biologická léčba a těhotenství

Anti-TNFα léčba

Protože doposud není k dispozici dostatek údajů a bezpečnosti léčby TNFα blokujícími léky v průběhu těhotenství, není jejich použití v tomto období u žen doporučováno. U žen ve fertilním věku se doporučuje k zabránění těhotenství používat vhodnou antikoncepci a v jejím používání pokračovat po dobu nejméně šesti (v případě adalimumabu pěti) měsíců po posledním podání anti-TNFα léku.

Efekt anti-TNFα na fertilitu mužů a případné riziko pro plod v případě těhotenství partnerky muže léčeného anti-TNFα léky není znám. Jednou z mála informací je práce popisující sníženou motilitu spermií a snížení počtu normálních oválných forem spermií (1). Při doporučení případného ukončení anti-TNFα před plánovanou koncepcí u muže je vhodné vycházet z údaje o délce spermatogeneze, který je přibližně 72 dní.

Většina současných údajů neukazuje na výrazně zvýšené riziko pro plod u žen, které byly léčeny anti-TNFα léky i v průběhu těhotenství. Jednoznačné doporučení však v současné době není možno dát, protože chybí dostatečný počet informací a pokud jsou k dispozici, jejich výpovědní hodnota může být modifikována tím, že značná část žen byla léčena jinými potenciálně teratogenně působícími léky, jako je metotrexát nebo leflunomid. IgG₁ může přestupovat přes placentární bariéru do krevního oběhu plodu především ve 2. a 3. trimestru. Nedávno byl popsán případ dítěte, které mělo detekovatelné terapeutické hladiny infliximabu v séru 6 týdnů po narození, přičemž poslední infuzi infliximabu (10 mg/kg) dostala matka 2. týdny před porodem (2). Ve vývojově toxikologických studiích s jednotlivými anti-TNFα preparáty, prováděných na zvířatech (opice, myši, potkani, králíci), nebyly zjištěny známky toxicity u matek, známky embryotoxicity nebo teratogenity. Preklinické údaje o perinatální a postnatální toxicitě anti-TNFα léků, jejich účinku na plodnost a celkovou reprodukční schopnost nejsou k dispozici. Po uvedení infliximabu na trh bylo hlášeno přibližně 300 těhotenství u infliximabem léčených pacientek. Data nenaznačila výskyt neočekávaných účinků na výsledek těhotenství.

Doposud publikované údaje o infliximabu a adalimumabu tedy neukázaly na vyšší frekvenci potratů, předčasných porodů nebo vývojových abnormalit plodů (3, 4). Podobně je tomu u etanerceptu, s výjimkou popisu jednoho dítěte, které se narodilo matce léčené 100 mg etanerceptu týdně, narozeného s vícečetnými vývojovými vadami kompatibilními s asociací VACTERL (5).

Pro vysvětlení VATER (VACTERL) je akronym, který je složen z počátečních písmen názvu vrozených vývojových vad, které se vyskytují společně nápadně častěji než by odpovídalo pouhé náhodě. Jedná se o vertebrální defekty [V], anální atrézii [A], kardiovaskulární abnormality [C], tracheoezofageální píštěl [T], ezofageální atrézii [E], renální defekty [R] a končetinové defekty [L]. Asociace VATER byla poprvé popsána v roce 1973 a později byla doplněna o výše zmiňované kardiovaskulární postižení a končetinové defekty (VACTERL). Pro diagnózu asociace VATER (VACTERL) by měly být přítomny alespoň 3 tyto abnormality. Podkladem pro vývoj těchto vrozených vad je porucha struktur odvozených z mezodermu. Incidence této asociace se udává přibližně 1–2 případy na deset tisíc živě narozených dětí.

V roce 2009 byla publikována analýza hlášení americké Food a Drug Administration (FDA) z let 1999 až 2005 týkající se výskytu vrozených abnormalit u pacientů léčených anti-TNFα léky (6). Celkem bylo pozorováno 61 vrozených abnormalit u 41 dětí, jejichž matky byly ve 22 případech léčeny etanerceptem a v 19 případech infliximabem. Nejčastějšími vrozenými vývojovými vadami byly různé formy srdečních defektů. 59 % dětí mělo jednu nebo více abnormalit, které jsou popisovány jako součást asociace VACTERL. Některé tyto vady byly pozorovány statisticky významně častěji ve srovnání s historickými kohortami. Diagnóza VACTERL však byla stanovena jen v jediném případě. Autoři článku doporučují opatrnost při podávání TNFα neutralizujících léků těhotným ženám. Doprovodný editoriální článek podrobil výše zmíněnou publikaci kritice vzhledem k omezením a selekci případů, které spontánní hlášení pro FDA může mít (7).

Rituximab

Rituximab je IgG₁ molekula a přestupuje tedy placentární bariérou. Pokud je aplikován ve 2. a 3. trimestru mohou jeho hladiny v séru narozeného dítěte dosáhnout srovnatelných hladin s matkou. To může vést k poklesu či vymizení B lymfocytů i u dítěte. Není však jasné, jaké jsou dlouhodobé dopady na dítě. Studie vývojové toxicity provedené u opic rodu Cynomolgus neodhalily žádnou intrauterinní embryotoxicitu rituximabu. V humánních studiích nebyl počet B lymfocytů u novorozenců po podání rituximabu matce studován. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu rituximabu by měly ženy léčené rituximabem používat efektivní metody antikoncepce minimálně 12 měsíců po jejím ukončení (8).

Abatacept

Adekvátní údaje o podávání abataceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. U zvířat proniká abatacept placentární bariéru. Ve studiích embryofetálního vývoje nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky při dávkách až do 29násobku humánní dávky 10 mg/kg (AUC). Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byly pozorovány omezené změny v imunitní funkci při dávce rovnající se 11násobku humánní dávky 10 mg/kg (AUC). Osm těhotenství během klinických hodnocení skončilo ve 3 případech spontánním potratem, ve 2 případech umělým přerušením a u dalších není osud znám (9). Existující doporučení mluví o možné koncepci za 10 týdnů (8), za 18 týdnů (9), nebo podle výrobce za 14 týdnů po ukončení léčby. V případě zjištění gravidity během léčby abataceptem je pravděpodobně vhodné léčbu přerušit.

Tocilizumab

Ve vývojově toxikologických studiích na zvířatech bylo zjištěno vyšší riziko spontánních potratů a úmrtí embrya při podání vysokých dávek tocilizumabu. V humánní medicíně je riziko podávání tocilizumabu v průběhu těhotenství nejasné a proto jeho podávání v těhotenství není doporučováno.

Biologická léčba a kojení

Léčba biologickými léky v průběhu kojení se obecně nedoporučuje.

IgG₁proniká do mateřského mléka, ale množství, které se dostane do mateřského mléka, je minimální. Málo informací je o tom, zda je resorbován z trávicího traktu kojence. Infliximab nebyl detekován v mateřském mléce (2). Etanercept byl nalezen v mateřském mléce v koncentraci, která by při plném kojení a pokud by byl vstřebán, mohla dosáhnout asi 1/4 terapeutické hladiny (10). Pravděpodobnost vstřebání intaktního IgG₁ nebo etanerceptu je však nízká. O adalimumabu a ostatních anti-TNFα lécích nejsou dostupné informace.

O přestupu rituximabu a tocilizumabu do mateřského mléka chybí informace. V případě léčby abataceptem se kojení nedoporučuje, neboť u zvířat se abatacept objevuje v mateřském mléce.

Biologická léčba a vakcinace

Anti-TNFα léčba

Pacienti s revmatoidní artritidou (RA) mají zvýšené riziko vývoje infekce zejména z důvodu dysregulace imunitního systému souvisejícího s onemocněním a rovněž z důvodu imunosupresivní a imunomodulační léčby, kterou dlouhodobě dostávají. Anti-TNFα léčba obecně zvyšuje náchylnost pacientů s RA k infekcím, především k běžným infekčním komplikacím (11, 12). Jednotný názor nepanuje kolem výskytu závažných infekcí, kde je výskyt při anti-TNFα léčbě srovnatelný s výskytem při léčbě syntetickými chorobu modifikujícími léky. V souvislosti s anti-TNFα byla pozorována i vyšší frekvence herpes zoster ve spojení s léčbou infliximabem a adalimumabem (13). Pravděpodobně je i zvýšeno riziko reaktivace chronické infekce virem hepatitidy B (12, 14). Pacientům s RA již před zahájením, ale i v průběhu anti-TNFα léčby, je doporučována vakcinace některými neživými vakcínami. Přesto existují jisté obavy týkající se bezpečnosti a účinnosti vakcinace v průběhu anti-TNFα léčby. Některé údaje hovoří o tom, že právě z důvodu těchto obav je očkováno méně než 40 % RA pacientů léčených anti-TNFα léky.

Pravidelná vakcinace neživými vakcínami, například proti chřipce a pneumokokům, je v průběhu anti-TNFα terapie možná a účinná. Je možné zvažovat i rutinní vakcinaci proti pneumokokům, chřipce a hepatitidě B u pacienta před zahájením anti-TNFα léčby, což doporučuje například American College of Rheumatology (ACR) (15). O přeočkování proti tetanu nejsou žádné informace, nicméně dá se předpokládat podobný efekt a přístup.

Vakcinace živými vakcínami je v průběhu anti-TNFα léčby kontraindikovaná z důvodu rizika diseminace onemocnění. Pokud je nutná, je možné ji podat nejméně 3–4 týdny před zahájením biologické léčby, nebo 3–6 měsíců po ukončení léčby, nebo minimálně po uplynutí doby odpovídající 5 plazmatickým poločasům příslušného léku (plazmatický poločas infliximabu 8–10 dnů, adalimumabu 14 dnů, golimumabu 14 dnů, certolizumab pegolu 14 dnů, etanerceptu 4 dny) (16). Mezi dostupné živé vakcíny patří očkovací látka proti varicele/zoster, nazální chřipková vakcína, kombinovaná vakcína proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám, vakcína proti žluté zimnici, perorální vakcína proti poliomyelitidě, perorální tyfová vakcína ty21, vakcína BCG (bacille Calmette-Guerin) a perorální vakcína proti Rotavirům RIX4414.

Vakcinace proti chřipce či použití 23složkové polysacharidové pneumokokové vakcíny vede k vybudování dostatečné odpovědi i během anti-TNFα terapie, i když popisovány jsou většinou nižší titry protilátek než ve srovnávané skupině bez anti-TNFα léčby (17). Historické kohorty pacientů s RA, ale i současné studie zahrnující pacienty léčené anti-TNFα léčbou (více než 350 pacientů), které si kladly za cíl srovnat imunogenicitu a bezpečnost chřipkové vakcíny, případně vícesložkové pneumokokové vakcíny u RA pacientů a zdravých kontrol a mezi léčenými a neléčenými RA pacienty, neprokázaly významné rozdíly v imunogenicitě, ale i bezpečnosti těchto vakcín (18–22). V některých zemích je doporučena rutinní imunizace proti pneumokokům (např. ve Velké Británii), ale obecným doporučením to není. Vzhledem ke zprávám o vyšší frekvenci herpes zoster u nemocných na anti-TNFα terapii doporučuje ACR zvážit očkování s použitím vakcíny proti herpes zoster u pacientů nad 60 let, u kterých je pravděpodobnost, že budou léčeni blokádou TNFα. Poslední doporučení dovoluje provést tuto vakcinaci i u nemocných, kteří jsou léčeni metotrexátem a malou dávkou glukokortikoidů.

Rituximab

Vzhledem k mechanismu účinku rituximabu je vhodné očkovat pacienty před zahájením léčby. Pokud je potřebné provést očkování po podání rituximabu, je to možné, ale je třeba očekávat suboptimální odpověď (23). Jinak platí stejná doporučení týkající se používaných vakcín jako u anti-TNFα léčby.

Nedávno byly publikovány výsledky studie Sierra, která sledovala odpověď na vakcinaci u pacientů s RA léčených rituximabem (24). Studie Sierra byla první randomizovanou, kontrolovanou studií tohoto typu, do které bylo zařazeno 103 pacientů s RA rozdělených do skupiny léčené pouze metotrexátem a do skupiny léčené kombinací metotrexátu a rituximabu. Byly analyzovány čtyři typy imunitní odpovědi. Odpověď na aplikaci tetanického toxoidu (závislá na T lymfocytech), odpověď na 23složkovou pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (nezávislá na T lymfocytech), imunitní odpověď pozdního typu na intradermální podání suspenze Candida albicans (zprostředkovaná T lymfocyty) a konečně odpověď na podání neoantigenu (hemocyanin obsažený v měkkýši Diadora cavenensis). V souladu s očekáváním nebyl zaznamenán rozdíl v protilátkové odpovědi po podání tetanického toxoidu, ani rozdíl v počtu pacientů s pozdním typem imunitní reakce po podání suspenze C. albicans mezi oběma skupinami. Byl však zaznamenán pokles v protilátkové odpovědi po podání 23složkové pneumokokové polysacharidové vakcíny a snížená odezva na podání neoantigenu u pacientů léčených rituximabem.

V jiné práci byla hodnocena protilátková odpověď po podání chřipkové vakcíny pacientům s RA léčeným krátkodobě a dlouhodobě rituximabem, pacientům léčeným metotrexátem a kontrolám (25). Byla pozorována významně nižší protilátková odpověď u pacientů léčených rituximabem. Odpověď se zlepšovala, pokud byl pacient očkován déle než 6 měsíců po ukončení léčby rituximabem. Rovněž lepší odpověď byla zaznamenána u opakovaně očkovaných pacientů proti chřipce.

Abatacept

U pacientů s RA léčených abataceptem, ale i metotrexátem, byl pozorován pokles v protilátkové odpovědi na chřipkovou, pneumokokovou a tetanickou vakcínu. Proto je doporučováno provést vakcinaci před prvním podáním abataceptu (26). Nicméně, neživé vakcíny je možné v průběhu léčby abataceptem podat. Vakcinace proti chřipce se doporučuje (9). Ohledně podání živé očkovací látky nejsou údaje, ale vzhledem k navozené imunosupresi je nejspíše použití živé vakcíny kontraindikované. V tomto případě platí stejná doporučení jako pro anti-TNFα léčbu (9).

Tocilizumab

Pro vakcinaci neživými a živými očkovacími látkami platí obdobná doporučení jako u pacientů léčených anti-TNFα léčbou. U dětí s juvenilní idiopatickou artritidou byla prokázána účinnost a bezpečnost vakcinace vícesložkovou pneumokokovou vakcínou v průběhu léčby tocilizumabem (12).

Perioperační období

RA představuje nezávislý rizikový faktor vývoje pooperační infekce. Výskyt pooperační infekce je u pacientů s RA 2 – 4x vyšší ve srovnání s běžnou populací (27). Mortalita pacientů po ortopedických výkonech komplikovaných septickou artritidou nebo osteomyelitidou je až 3x vyšší (28). Na druhé straně intenzivní aseptický přístup s využitím antibiotické profylaxe nebo například laminárního proudění vzduchu na operačních sálech, může snížit výskyt infekčních komplikací ortopedických výkonů na 1–2 % (29).

Anti-TNFα léčba

Spolehlivé údaje k jasnému doporučení, jak postupovat v případě plánovaného chirurgického výkonu, neexistují. Při absenci dostatečně podložených důkazů se zatím doporučuje vynechat anti-TNFα terapii v předoperačním období alespoň na jeden cyklus (tj. infliximab 6–8 týdnů, adalimumab 2 týdny, golimumab 4 týdny, certolizumab pegol 2 týdny a etanercept 1 týden) a zahájit terapii znovu po tom, co se rána zhojila tak, že bylo možné odstranit stehy (30). V případech zubního ošetření s rizikem infekce (absces, extrakce zubu atd.) se doporučuje preventivní podání antibiotik (31).

Některé poznatky shrnuje přehledný článek o léčbě RA pacientů v perioperačním období (30). Po chirurgickém zákroku u Crohnovy choroby nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v počtu infekcí, i když byl patrný trend pro jejich častější výskyt při anti-TNFα léčbě. V jiném sledování však nebyla žádná taková souvislost pozorována. Při ortopedických zákrocích na noze a kotníku měla skupina nemocných, kteří byli na anti-TNFα léčbě dokonce méně komplikací.

Na rozdíl od tohoto pozorování, retrospektivní analýza z Johns Hopkins Arthritis Clinic, do které byli zařazení pacienti s RA, kteří v letech 1999 až 2004 navštívili pracoviště alespoň 2x a podstoupili nejméně jeden ortopedický výkon, prokázala vyšší výskyt závažných pooperačních infekcí u pacientů léčených anti-TNFα léky (32). Do analýzy bylo zařazeno 546 pacientů, z nichž 91 podstoupilo minimálně jeden ortopedický zákrok. Z 10 pacientů s pooperační infekcí bylo 7 léčeno anti-TNFα lékem (70 %). Naopak 81 pacientů nemělo žádnou pooperační infekci a z nich bylo léčeno anti-TNFα lékem 28 pacientů (35 %).

Recentní retrospektivní srovnávací studie nepopisuje rozdíl v počtu infekcí v místě chirurgického zákroku u nemocných, kteří měli v perioperačním období anti-TNFα terapii ve srovnání s těmi, kteří ji neměli (33). Jedenkrát byla popsána osteomyelitida po zubním chirurgickém zákroku u pacienta na terapii infliximabem (34).

Rituximab

Informace jak postupovat u pacientů léčených rituximabem, kteří podstupují chirurgický výkon chybí. Přestože se nezdá, že by riziko infekcí bylo při léčbě rituximabem signifikantně zvýšeno, doporučuje se opatrnost zejména tam, kde se rituximab podává opakovaně, tam kde dlouhodobě přetrvává deplece B lymfocytů a kde poklesnou hladiny imunoglobulinů pod dolní hranici. Před případným chirurgickým výkonem by bylo vhodné provést stanovení hladin IgM, IgA a IgG. Chirurgický výkon by měl být plánován na období začínající minimálně 6 měsíců po předchozí infuzi rituximabu a před podáním další dávky.

Abatacept

Protože nejsou k dispozici vůbec žádné údaje, doporučení jak postupovat v perioperačním období jsou obdobná jako při anti-TNFα léčbě.

Tocilizumab

Efekt tocilizumabu na hojení ran není znám, zvažuje se však možnost zpomaleného hojení (35). Nedávno byly publikovány pozitivní zkušenosti u kohorty nemocných, kteří v průběhu léčby tocilizumabem podstoupili ortopedický zákrok (36). Případné známky pooperační infekce mohou být efektem tocilizumabu maskovány. Proto se chirurgický zákrok v průběhu léčby nedoporučuje, případně až po 14 dnech po poslední dávce.

Závěr

Text tohoto článku vychází z nedávno publikovaných Doporučení České revmatologické společnosti týkajících se bezpečnosti biologické léčby a doplňuje je o některé detailnější informace (37). S narůstajícím počtem nemocných léčených biologickými léky, narůstá i počet případů, kdy se pacient léčený biologickou léčbou, ocitne v situacích jako je těhotenství a kojení, potřeba vakcinace nebo nutnost podstoupit chirurgický výkon. Klinická hodnocení se podobným situacím většinou přímo nevěnují. Cenné informace poskytují postmarketingová hlášení. Systém sledování nemocných v registrech biologické léčby je z tohoto hlediska zásadní k poznání rizikovosti biologické terapie ve speciálních situacích. Je opět nutné zdůraznit potřebnost pečlivého hlášení nežádoucích účinků biologických léků, aby informace týkající se bezpečnosti léčby mohly být neustále doplňovány a zpřesňovány.

Doc. MUDr. Petr Němec, Ph.D.
Revmatologická ambulance
II. interní klinika
FN u sv. Anny v Brně a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail.: petr.nemec@fnusa.cz