Jak se dívat na strukturální progresi u biologické léčby?

Súhrn

Strukturální progrese revmatoidní artritidy se na rentgenovém snímku projevuje zužováním kloubní štěrbiny a vznikem kostních erozí. Při konvenční léčbě je strukturální progrese projevem aktivity onemocnění a je obvykle přímo úměrná dlouhodobému funkčnímu postižení. Nevratné kloubní poškození vzniká často v prvních letech nemoci. Strukturální progrese se občas může vyskytovat i u nemocných v klinické remisi. Biologická léčba může naopak kompletně tlumit rentgenovou progresi a to i v případech kdy onemocnění vykazuje určité známky zánětlivé aktivity. Při hodnocení účinku biologické léčby je tak třeba počítat s disociací mezi klinickým a rentgenovým nálezem. V raritních případech byla popsána i takzvaná kostní reparace. U pacientů na biologické léčbě tak může být nízká aktivita nemoci akceptovatelná, ale při konvenční léčbě syntetickými přípravky by měla být cílem maximální redukce synovitidy a nepřítomnost klinicky detekovatelné formy onemocnění.

Klíčová slova:
biologická léčba, rentgenová progrese, remise, zánětlivá aktivita, revmatoidní artritida

Úvod

Rentgenová progrese revmatoidní artritidy (RA) je obecně hodnocena jako zúžení kloubní štěrbiny a vznik kostních erozí na prostém rentgenovém snímku. Závažnost kloubního poškození je obvykle přímo úměrná funkčnímu postižení v průběhu onemocnění. V tomto sdělení je diskutován efekt biologické léčby na strukturální progresi RA.

Remise jako cíl léčby

V současné době se cílem úspěšné léčby stala remise (1). Její koncept je komplexní a definice není jednotná. V klinické praxi lze remisi považovat za kompletní nepřítomnost synovitidy při klinickém vyšetření nebo normální reaktanty akutní fáze. Za remisi lze také považovat nepřítomnost významné synovitidy při použití senzitivních zobrazovacích metod jakými je ultrazvuk nebo magnetická rezonance (MR). V běžné klinické praxi je obvykle jako remise akceptován stav nízké aktivity nemoci a nepřítomnost progrese strukturálního poškození. Se zavedením biologické léčby se stav remise stal pro některé pacienty reálným cílem. Pro většinu nemocných je ale tento cíl stále obtížně dosažitelný.

Rentgenová progrese u časné a pozdní formy RA

Nevratné kloubní poškození vzniká často v prvních letech nemoci, téměř dvě třetiny nemocných vyvinou erozivní poškození kloubů již v průběhu prvních dvou až tří let onemocnění (2). Kloubní destrukce vznikají rychle v časné fázi RA, během dalšího průběhu nemoci je jejich vývoj obvykle pomalejší.

Disociace mezi klinickým a rentgenovým nálezem

Téměř všichni pacienti v klinické remisi mají ztluštělou synoviální membránu a téměř polovina nemocných má edém kostní dřeně při vyšetření MR nebo známky aktivního zánětu při ultrazvukovém vyšetření za použití barevného dopplerovského mapování (3). Ve většině případů tak není fyzikální vyšetření dostatečně senzitivní a neodhalí subklinickou synovitidu, což pravděpodobně vysvětluje nesoulad mezi klinickou a rentgenovou remisí nemoci. V holandské prospektivní studii bylo sledováno 187 RA pacientů, kteří byli v klinické remisi (4). Po dvou letech sledování vykazovala polovina nemocných perzistentní remisi. Ve studii byla u těchto nemocných pozorována mírná strukturální progrese a 15 % pacientů z této skupiny mělo nově vzniklou kloubní erozi na dříve nepostižených kloubech, přičemž 7 % pacientů v klinické remisi mělo klinicky významnou rentgenovou progresi (4). Na druhé straně lze z těchto dat odvodit, že ve většině případů je fyzikální vyšetření dostatečným prediktorem rentgenové progrese RA.

Strukturální progrese na biologické léčbě

Jak je uvedeno výše, rentgenová progrese se občas může vyskytovat i u nemocných v klinické remisi. Na druhé straně existují důkazy o tom, že pacienti s klinicky aktivní formou nemoci nemusí vykazovat žádné známky rentgenové progrese. To platí zejména pro případy léčené biologickými přípravky blokující TNF. Některé studie (např. ATTRACT, ASPIRE nebo PREMIER) ukazují na skutečnost, že přestože není u některých pacientů dostatečně tlumena zánětlivá aktivita nemoci, vykazují tito nemocní minimální rentgenovou progresi (5-7). Tyto studie poukazují na odlišnost biologických pochodů, které vedou ke klinickým příznakům a rentgenové progresi RA.

U pacientů, kteří jsou léčeni samotným metotrexátem existuje poměrně těsná korelace mezi klinickým stavem onemocnění a rentgenovou progresí. Při použití biologické léčby je tato korelace narušena, nicméně podrobná analýza studie TEMPO prokázala, že i minimální rentgenová progrese pozitivně koreluje s mírnou progresí funkčního postižení (8). Jestli je tato skutečnost významná s ohledem na dlouhodobý účinek léčby není v současné době známé. Ačkoliv se to na první pohled nezdá, je mnohem jednoduší dosáhnout rentgenové remise, než klinické remise nemoci. TNF inhibitory tlumí rentgenovou progresi u časné i u etablované formy choroby. V prevenci kloubního poškození je biologická léčba významně účinnější než terapie samotným metotrexátem a to bez ohledu na odpověď na tuto léčbu nebo aktivitu nemoci. TNF inhibitory mají obecně lepší efekt u středně aktivní RA a u nemoci v časné fázi v porovnání s těžkou nebo dlouhotrvající formou nemoci.

Také ostatní biologické léky s jiným mechanismem účinku vedou k významnému zpomalení rentgenové progrese. Rituximab (studie REFLEX) a abatacept (studie AIM) vedly po roce léčby v porovnání s monoterapií metotrexátem přibližně k 50% redukci změn v rentgenovém skóre (9, 10). To je méně než 85 % redukce změn v rentgenovém skóre při léčbě TNF inhibitory. Nicméně je nutné zdůraznit, že u kontrolní skupiny pacientů ve studiích prováděných v současné době je v porovnání s předchozími studiemi významně pomalejší rentgenová progrese. U tocilizumabu (studie LITHE) byl popsán účinek na zpomalení rentgenové progrese podobný účinku TNF inhibitorů (11). Koncept časné léčby patří mezi základní moment terapeutické strategie RA. Velmi zajímavý je proto výsledek studie ADJUST, kdy časné podání abataceptu pacientům s nediferencovanou artritidou nebo velmi časnou formou RA dramaticky zpomalilo vývoj strukturálních změn a u některých nemocných vedlo dokonce k zastavení vývoje onemocnění v průběhu ročního sledování i po vysazení léčby (12).

Biologické pochody vedoucí k průvodním příznakům ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy jsou odlišné od těch, jaké známe u RA. Vedle zánětu a erozivního poškození je obvykle přítomna kostní novotvorba, která se podílí na rentgenové progresi a biologickou léčbou není přesvědčivě ovlivněna (13).

Závěr

Aktivita onemocnění, převážně však počet oteklých kloubů, pozitivně koreluje se strukturální progresí RA. Tento vztah se nemusí platit při použití biologické léčby, kdy hovoříme o disociaci mezi klinickým a rentgenovým nálezem. Většina pacientů s RA na biologické léčbě nevykazuje rentgenové známky progrese. Zastavení rentgenové progrese bylo navíc pozorováno i u některých nemocných na biologické léčbě s přetrvávající klinickou aktivitou nemoci. Časná léčba může pravděpodobně strukturální poškození kloubů úplně zastavit a ve vzácných případech se může vyskytovat i takzvaná reparace kostní tkáně (14). S cílem zabránit strukturální progresi může být proto u pacientů na biologické léčbě nízká aktivita nemoci akceptovatelná, ale při konvenční léčbě samotným metotrexátem nebo jiným lékem modifikujícím průběh choroby by měla být cílem maximální redukce synovitidy a nepřítomnost klinicky detekovatelné formy onemocnění.

Poděkování: Tato práce vznikla za podpory
Výzkumných záměrů MZ ČR 00023728.

MUDr. Ladislav Šenolt
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2
e-mail: seno@revma.cz