Jak postupovat při ztrátě odpovědi na biologickou léčbu u nemocných s idiopatickými střevními záněty?

Souhrn

Biologická léčba se stala důležitou součástí konzervativní terapie u nemocných s idiopatickými střevními záněty (IBD) se střední nebo vysokou aktivitou, a to již od počátku tohoto století. Primární selhání na biologickou léčbu je relativně vzácné a v klinické praxi se vyskytuje cca u 10 % pacientů. Mnohem častější je tzv. sekundární ztráta odpovědi, která postihuje asi 15–20 % pacientů během jednoho roku léčby. Potvrzení zánětlivé aktivity, vyloučení komplikací IBD a především oportunních infekcí jsou nejdůležitější otázky, na které musíme nalézt jasnou odpověď před eventuálním ukončením, nebo intenzifikací biologické léčby. Intenzifikace biologické léčby je efektivní u 2/3 pacientů, kteří z ní následně dlouhodobě profitují. Významné je, že u poloviny těchto pacientů je možné se vrátit k původním léčebným schématům.

Klíčová slova:
idiopatické střevní záněty – Crohnova choroba – ulcerózní kolitida – biologická léčba – infliximab – adalimumab

Biologická léčba (BL) (infliximab a adalimumab) se rychle zařadila mezi nejúčinnější léčebné modality v „terapeutickém armamentariu“ idiopatických střevních zánětů (IBD). Je oprávněně zařazována za vrchol pomyslné terapeutické pyramidy. Účinek biologických léčiv nastupuje velmi rychle, a to během několika desítek hodin. Tento fakt je o to významnější, že BL je podávána zpravidla při selhání ostatních konvenčních medikamentů (kortikoidů a imunosupresiv). Zavedení BL přineslo rovněž zásadní změnu ve strategii léčby komplikovaných (komplexních) perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou (CN). Infliximab se také zařadil mezi nejpoužívanější léky v terapii vysoce aktivní a fulminantní ataky ulcerózní kolitidy (UC), kde do velké míry nahradil sice účinný, ale značně toxický cyklosporin A. Biologická léčba je dnes hlavním nástrojem pro léčbu kortikodependentních forem IBD, které tvoří až polovinu všech případů. Především ale představuje v současnosti nejnadějnější (a dost možná jediný) typ léčby s tzv. chorobu modifikujícím účinkem. Potvrdí-li blízká budoucnost tento zásadní přínos biologické léčby, nepochybně dojde k dalšímu posunu v jejím podání v časnějších stadiích střevních zánětů.

Primární a sekundární selhání na biologickou terapii

Příznivá odpověď naivních pacientů (nemocní, kteří nikdy v minulosti nedostávali biologika) s CN a UC na indukční (úvodní) fázi BL je v klinické praxi prokazována u 80–90 %. Na rozdíl od výsledků randomizovaných klinických studií (RCT), kde pozitivní odpověď bývá detekována pouze od 60–70 % nemocných po dokončení indukční fáze léčby, jsou výsledky přicházející z klinické praxe významně lepší. Důvody pro to jsou komplexní povahy a zahrnují spektrum zařazených pacientů, aktivitu nemoci, způsob hodnocení pozitivní odpovědi a způsob provedení indukční léčby. V klinické praxi je tedy tzv. primární neodpovídavost (primární selhání) na biologickou léčbu relativně vzácná a vyskytuje se pouze asi u 10–15 % nemocných. Všechny faktory, které determinují odpověď nebo selhání na biologickou léčbu, nejsou známy. Z klinického hlediska je důležité zmínit lokalizaci nemoci, délku trvání choroby, stupeň zánětlivé aktivity a typ konkomitující terapie. Je zřejmé, že pacienti s ­Crohnovou chorobou, která postihuje tenké střevo, mají významně horší odpověď na terapii. Vznik stenóz a následné poruchy pasáže jsou pak častou indikací k chirurgické léčbě u těchto pacientů. V průběhu posledního desetiletí se potvrdilo, že čím kratší je doba celkového průběhu nemoci, tím lepší a trvalejší je dosažená léčebná odpověď. To může být také vysvětlením, proč výsledky BL u dětí s CN jsou významně lepší v porovnání s dospělými pacienty, u kterých jsou biologika často indikována až po mnohaletém průběhu choroby. Výsledky některých významných studií (např. SONIC) nám také názorně ukázaly, jak důležitý vliv na celkovou odpověď má správná indikace terapie. Ne všechny obtíže nemocných jsou vyvolány zánětlivou aktivitou choroby, ale řada podobných příznaků (bolest břicha, průjmy) jsou často funkčním důsledkem chronicky probíhajícího zánětu a nikoli silnou aktivitou nemoci. Maximální léčebná odpověď, tj. nejvyšší počet nemocných, u kterých je zjistitelné snížení známek aktivity choroby hodnocené klinicky, laboratorně endoskopicky a histologicky a/nebo zlepšení kvality života, je dosahována ve 12. týdnu od zahájení indukční terapie. Pozitivní odpověď se od tohoto okamžiku v dalším průběhu začíná pomalu snižovat. Tento stav, kdy je příznivá počáteční odpověď na biologickou terapii vystřídána ztrátou odpovědi a návratem klinické aktivity nemoci, označujeme jako sekundární, druhotné selhání. Sekundární ztráta odpovědi je hlavní příčinou předčasného ukončení biologické léčby a volby jiných terapeutických postupů nebo chirurgické léčby. V průběhu roční terapie dochází u 10–20 % pacientů ke ztrátě léčebné odpovědi na BL.

Klinický přístup k nemocným, kteří ztratili odpověď na biologickou léčbu

V klinické praxi musíme postupovat „step by step“ s tím, že bychom měli na konci tohoto procesu umět odpovědět na tři základní otázky: a) Je návrat původních nebo objevení se nových klinických symptomů způsobeno zánětlivým procesem?; b) Je zánětlivý proces na střevě vyvolán vlastní aktivitou choroby, nebo jde o komplikaci nemoci, či o důsledek silné imunosupresivní terapie a vzniklý stav je projevem oportunní infekce?; c) Jaký mechanizmus vedl ke ztrátě odpovědi na biologickou léčbu?

Teprve v okamžiku, kdy jsme schopni odpovědět na tyto otázky, se můžeme snažit o nápravu stavu a úspěšně celý problém vyřešit. Jakákoli předčasná a neuvážená manipulace s biologickou terapií, jako je intenzifikace léčby, změna preparátu, ukončení terapie, převedení na jinou léčbu nebo indikace k chirurgickému výkonu, nemusí být (a často není) efektivní, ale navíc může ohrozit pacienta na životě!

Je návrat původních nebo objevení se nových klinických symptomů způsobeno zánětlivým procesem?

BL je efektivní a vede k odstranění subjektivních obtíží pacienta a zlepšení objektivních parametrů aktivity zánětu pouze v těch případech, u kterých je podkladem pro vznik obtíží zánětlivá aktivita nemoci. V situaci, při které jsou průjmy a bolesti břicha následkem resekce terminálního ilea a malab­sorpcí žlučových kyselin, která vede k tzv. cholereickým průjmům, nemůže mít žádná biologická terapie trvalý vliv a po odeznění „placebo efektu“ nové, nákladné a „módní“ léčby se její efektivita rychle vytrácí. Podobně je tomu i u pacienta s letitým průběhem ulcerózní kolitidy, u kterého vedly zánětlivé změny ke zkrácení střeva, destrukci sliznice a porušení motility trávicí trubice. U něho nemusí být vůbec přítomny větší aktivní zánětlivé změny, přesto může být symptomatologie tenesmů, průjmů a bolestí v břiše velmi intenzivní. Proto u nemocných, kteří zpočátku dobře rea­govali na indukční fázi BL a později ztratili odpověď, je nutné provést základní laboratorní vyšetření (KO, CRP, Fe). Velmi vhodné jsou také zánětlivé fekální markery (kalprotektin) a endoskopické vyšetření nebo jiné zobrazovací vyšetření ((MR(CT)-enterografie). V případě, že nenacházíme žádné známky zánětlivé aktivity, je na místě v terapii dále nepokračovat a léčbu vést jiným směrem podle vyvolávající příčiny. Intenzifikace terapie by byla nejen neúčinná, ale také zbytečná a potenciálně riskantní, nehledě na nepříznivý ekonomický efekt.

Je zánětlivý proces vyvolán vlastní aktivitou choroby, nebo jde o komplikaci nemoci, či o důsledek silné imunosupresivní terapie a vzniklý stav je projevem oportunní infekce?

Jestliže prokazujeme nepochybné známky zánětlivé aktivity, je pro další rozhodování naprosto nutné vědět:

1. zda je objektivně prokazovaný zánět projevem vlastní aktivity choroby, či
2. zda je přítomna komplikace IBD, nebo zda se jedná o projevy lokální (střevní) nebo systémové oportunní infekce.

Aniž bychom získali odpovědi na tyto otázky, nemůžeme začít žádnou cílenou terapii, protože nesprávná volba terapie, např. intenzifikace biologické léčby u nemocného s nepoznanou oportunní infekcí, může být pro postiženého fatální. V případě CN se můžeme setkat s postupnou progresí choroby i při BL a s postupem zánětlivého infiltrátu do mezenteria nebo retroperitonea. Perforace střeva a vznik difuzní peritonitidy jsou dramatické, ale naštěstí při BL velmi vzácné komplikace. Suverénní diagnostickou metodou je u těchto hnisavých zánětlivých příhod CT nebo MR břicha. Progrese zánětlivé stenózy s významnou fibrózní strikturou tenkého střeva se týká především nemocných s CN na tenkém střevě. V těchto případech není významná zánětlivá aktivita v laboratorních nebo zobrazovacích vyšetřeních, nicméně klinické projevy (obstruktivní symptomatologie) a MR (CT) enterografie přinesou jasno. Nesmíme přehlédnout ani hnisavé komplikace v perianální oblasti a na perineu, kde vznik nebo progrese abscesu nebo dokonce flegmony při perzistující nebo nepoznané a chirurgicky neošetřené píštěli či abscesu jsou relativně častou komplikací. Vyšetření chirurgem v celkové anestezii a MR pánevního dna jsou nejefektivnějšími postupy. V těchto situacích je nutná chirurgická léčba, podávání antibiotik a eventuální parenterální podávání kortikoidů. Biologická terapie se musí ukončit, nebo alespoň odložit až do vyřešení celého problému. Známky zánětlivé aktivity na střevě, zvláště u nemocných s UC, nemusí být projevy vlastní aktivity choroby, ale často jsou vyvolány výraznou imunosupresí pacienta a vzplanutím závažné infekce, nejčastěji anaerobní sporulující gampozitivní bakterií Clostridium difficile. Opakovaná vyšetření clostridiového toxinu A a B ve stolici jsou nezbytná a musí být provedena u každého pacienta, který relabuje při terapii imunosupresivy nebo biologické léčbě. Na druhém místě musíme zvážit možnost vzplanutí zánětu při oportunní infekci cytomegalovirem. Při masivní infekci jsou virové partikule patrné při běžném barvení histologických preparátů z bioptických vzorků z tlustého střeva nebo terminálního ilea a jsou převážně lokalizovány v endoteliálních buňkách. Při lehčí infekci je k jejímu průkazu nutné provést speciální imunohistologickou detekci pomocí monovalentních protilátek. Terapie při pozitivitě vyšetření spočívá v podávání proti­virových antibiotik (např. gancykloviru). V těch případech, kdy není nález rozpoznán, progreduje choroba obvykle do vzniku komplikací (toxické megakolon, perforace střeva) nebo fulminantního průběhu, které si vynutí provedení urgentní kolektomie. Na systémové oportunní infekce musíme pomýšlet u těch pacientů, u kterých není větší abdominální symptomatologie navzdory jasným známkám zánětlivé aktivity a febrilního stavu. Zvláště často se objevují oportunní infekce kožní a plicní. Výjimečné – zato potenciálně fatální – mohou být infekce postihující CNS (herpetické viry, listerióza). Velmi elegantní a hlavně rychlé je stanovení herpetických virů, včetně CMV z periferní krve nebo tělesných tekutin či sputa metodou PCR.

Jaký je mechanizmus, který vedl ke ztrátě odpovědi na biologickou léčbu?

Když jsme prokázali vlastní zánětlivou aktivitu choroby, neprokázali komplikace CN a UC a především vyloučili oportunní infekce, pak bychom se měli pokusit zjistit, zda je zřejmá (zjistitelná) příčina, která vedla ke ztrátě efektu. V tomto ohledu máme značně omezené znalosti a spíše intuitivně cítíme, že pouze u menší části IBD pacientů jsme schopni tyto mechanizmy verifikovat a také posléze odstranit. U větší části pacientů bohužel nejsme schopni se k problému zatím více přiblížit. V současné době víme, že za ztrátou odpovědi je často snížení nebo úplná ztráta sérové koncentrace léku. Medikament je u těchto pacientů překotně eliminován z krevního řečiště a také z tkání a následně jsou sérovými proteázami podávané imunoglobuliny (infliximab, adalimumab) rychle destruovány. Ztráta odpovědi bývá spojena se vznikem neutralizačních protilátek, tzv. antiidiotypových protilátek, které se váží na molekulu infliximabu nebo adalimumabu a znemožňují jeho vazbu na cílovou strukturu, kterou je ­TNF-alfa (tumor nekrotizující faktor alfa). Vznikne komplex, který je tvořen biologikem a antiidiotypovými protilátkami, který je následně rychle vychytán a destruován v retikulo-endotelové soustavě. Stanovení vysokého titru tzv. ATI (antiinfliximabových) protilátek a nedetekovatelná hladina léčiva (infliximab) před aplikací další udržovací infuze (tzv. „trough level“) je známkou toho, že intenzifikace léčby infliximabem (navýšení dávky, nebo zkrácení intervalu) nebude mít větší efekt a je potřeba zvážit převedení léčby na adalimumab. V těch případech, kdy nejsou vytvořeny protilátky, a přesto není hladina léku detekovatelná, je naopak výhodné nepřecházet na jiný preparát, ale zvýšení expozice léčiva (navýšením dávky, nebo zkrácením délky intervalu mezi podávanými infuzemi) může být klinicky velice efektivní.

Možnosti intenzifikace biologické léčby

V kohortové studii z největšího světového centra biologické léčby v belgickém Leuven, jež popisuje téměř 15leté zkušenosti s léčbou infliximabem v terapii CN, bylo nutné intenzifikovat léčbu u 50 % nemocných. Nejčastěji byl zkracován interval podáváním infuzí za 6–4 týdny, nebo byla navyšována dávka na 10 mg/kg, event. na 15 mg/kg. U některých pacientů, kteří měli pouze epizodické podávání léku, byla provedena nová reindukce v podobě třech infuzí v nultém, druhém a šestém týdnu. Nejlepší výsledky, tj. navození remise, vykazovali pacienti, u nichž byla navýšena dávka a zkrácen interval aplikace. Klinická odpověď byla zjištěna u 72 % nemocných.

V našem centru jsme v letech ­2007–2010 provedli intenzifikaci léčby infliximabem u 14 % aplikací, tj. u 47 z celkového počtu 347 léčebných kůr. Z tohoto počtu bylo 54 % pacientů s CN a 44 % s UC a u 2 % byla optimalizace terapie provedena pro indeterminovanou kolitidu. Medián doby do nutné léčebné intervence byl šest měsíců. Nejčastějším režimem intenzifikace bylo zkrácení intervalu infuzí z 8 na 6 týdnů (70 % případů), u menšiny jsme volili navýšení dávky (13 %) na 10 mg/kg nebo kombinaci obou postupů, tj. zkrácení intervalu a navýšení dávky (17 %). Medián délky sledování byl 16 měsíců od zavedení intenzifikovaného režimu a pozitivního klinického účinku, tj. navození remise nebo významného zlepšení stavu bylo dosaženo u ²/₃ nemocných (67 %) při zkrácení intervalu podávání léčby na šest týdnů; 33 % nemocných profitovalo z navýšení dávky (obvykle 2–3 následné infuze) a 50 % pacientů profitovalo z kombinace navýšení dávky a zkrácení intervalu.

V letech 2007–2010 jsme intenzifikovali celkem 13 % léčebných kůr (14 ze 111) adalimumabem u nemocných s CN. Medián doby do nutné intervence byl tři měsíce a při délce sledování 16 měsíců jsme zaznamenali klinickou efektivitu u 36 % nemocných, u nichž byl zkrácen interval podávání injekcí na jednotýdenní. Naše zkušenosti potvrzují, že intenzifikace biologické léčby je nutným klinickým přístupem u dlouhodobě léčených IBD pacientů. Přibližně u ²/₃ nemocných je přínosná a vede k významnému klinickému zlepšení nebo dokonce remisi. Důležitý je také fakt, že u poloviny pacientů s pozitivním efektem intenzifikovaného režimu je možné se vrátit zpět k výchozímu léčebnému (neintenzifikovanému) schématu. Jako nejúčinnější režim se nám osvědčilo zkrácení doby podávání na šest týdnů v případě infliximabu a jedenkrát týdně v případě adalimumabu.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
ISCARE Lighthouse a 1. LF UK
Jankovcova 1569/2c
Praha 7, 170 00
milan.lukas@email.cz