Endoskopie u nemocných s antikoagulační a antiagregační terapií

Souhrn

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
15. 4. 2012

Accepted:
24. 6. 2012

V současné době široce používaná anti­koagulační a antiagregační léčba k redukci rizika tromboembolických příhod v určitých kardiologických případech, u hlubokých žilních trombóz, u hyperkoagulačních stavů a u koronárních stentů může nejen způsobit gastrointestinální krvácení, ale i zkomplikovat endoskopickou léčbu. Přerušení této terapie je tedy pro nemocné žádoucí, ale může být z hlediska základního onemocnění současně velmi nebezpečné [1,2,6].

Mezi zásady bezpečné digestivní endo­skopie patří identifikace skupin rizikových nemocných zahrnující také nemocné s poruchami hemo­koagulace. Na základě studií a závěrů expertů vznikají doporučené postupy, jak minimalizovat rizika invazivních a terapeutických endoskopických metod zejména u nemocných, kteří mají anti­koagulační a antiagregační terapii. U vysoce rizikových nemocných je třeba konzultovat postup s kardiology, hematology a dalšími odborníky [1,6,18,20,31,46].

Je nezbytné případ od případu zvažovat endoskopický výkon a jeho rizika, nutnost hospitalizace, parenterální antikoagulační terapii a laboratorní vyšetření nutná k monitoraci a průkazu úpravy antikoagulační terapie [18,20,35]. Nová data dovolují lépe posoudit tato rizika, nezbytnou dobu přerušení antikoagulační a anti­agregační léčby před endoskopií, po­užití alternativních procedur (např. pro ERCP) k prevenci krvácení.

Riziko tromboembolických a trombotických příhod

Pravděpodobnost tromboembolické komplikace závisí na předchozí anti­koagulační terapii. Riziko závažné embolie (způsobující smrt, reziduální ne­urologické poškození nebo periferní ischemii vyžadující chirurgické řešení) při absenci antikoagulační terapie u nemocných s mechanickými náhradami chlopně dosahuje až 4/100 nemocných za rok. Antiagregační léčba toto riziko snižuje na 2,2/100 nemocných za rok a warfarinizace na 1/100 nemocných za rok. U pacientů s fibrilací síní bez antikoagulační terapie dochází k cévní příhodě až v 4,5 % [2,5,7]. Více ohroženi jsou nemocní starší, s hypertenzí, s hyper­lipidemií a rodinnou anamnézou cévní příhody. Trvalými následky či smrtí v důsledku tromboembolické komplikace nebo krvácení jsou nemocní ohroženi v 70–75 % u tepenné trombo­embolie, ve 4–10 % u žilní trombo­embolie a v 1–6 % u krvácení po výkonu [2,43]. Velkým rizikem trombózy při vysazení terapie jsou ohrožení nemocní s koronárními stenty, kteří potřebují duální antitrombotickou léčbu (aspirin + clopidogrel), trvající 12 měsíců. Jedná se o stenty uvolňující farmaka „Drug Eluting Stent“ (DES), na rozdíl od metalických holých (Bare Stent), kde stačí jeden měsíc anti­trombotické terapie [2,6,17,26,28,46,48]. Je zřejmé, kterými klinickými situacemi jsou nemocní ohroženi nejvíce, proto je nutné zajistit účinnou antitrombotickou prevenci, ale i hemostázu pro daný výkon.

Nutnost antikoagulační terapie se liší podle míry rizika vzniku trombo­embolických příhod (tab. 1), na které závisí i příprava nemocných před výkonem. Skupiny s nízkým rizikem zahrnují hlubokou žilní trombózu, chronickou nebo paroxysmální fibrilaci síní bez onemocnění chlopní, bio­protézy chlopní a mechanickou náhradu ­aortální chlopně.

Absolutní riziko embolické příhody u nemocných v nízkorizikové skupině, u kterých je antikoagulace přerušena na 4–7 dnů, je odhadováno na 1–2/1 000 nemocných [1,2,6,18, 20,43,46].

Vysocerizikové skupiny představuje fibrilace síní s onemocněním srdečních chlopní včetně přítomnosti mechanické náhrady chlopně, mechanické náhrady mitrální chlopně, mechanické náhrady u nemocných, kteří mají v anamnéze tromboembolickou příhodu a akutní koronární syndrom [1,2,6,7,20,43]. Nemocní s recentně zavedenými koronárními stenty, zvláště DES, musí podle Guidelines American Heart Association (AHA) užívat duální antitrombotickou terapii 12 měsíců po zavedení stentu, jinak jsou ohroženi vysokým rizikem trombózy [28]. U nemocných s přechodnou antikoagulační terapií (hluboká žilní trombóza) se všeobecně doporučuje odložení elektivních výkonů (pokud je to možné) po ukončení této léčby.

Antiagregační terapie

Aspirin a thienopyridiny (clopido­grel a prasugrel) jsou nejčastěji používané antitrombocytové preparáty, někdy jsou podávány společně. Aspirin inhibuje destičkovou cyklooxygenázu způsobující supresi tromboxanu A2 v trombocytech, čímž je ovlivněna jedna z hlavních cest aktivace destiček. Clopidogrel a prasugrel, užívané stále častěji u kardiologických nemocných, inhibují fosfolipázu C a blokují membránové receptory pro ADP s následnou inhibicí adheze a degranulace destiček [36,46]. Minimální doba pro přerušení terapie k normalizaci destiček je 5–7 dnů pro aspirin a clopido­grel a 7 dnů pro prasugrel. Účinnost aspirinu a clopidogrelu výrazně kolísá mezi jednotlivci v závislosti na schopnosti aktivace destiček a genetických faktorech. Vždy je rozhodující počet trombocytů (kompletní obnova trvá 9 dnů). Např. při hodnotě 500 000 trombocytů stačí vysazení aspirinu na 2,5 dne, při hodnotě 120 000 trombocytů je třeba vysadit aspirin na alespoň 7 dnů před výkonem [1,2,4,6,18,20]. V mnohých případech nemohou být perorální anti­koagulancia nebo heparin použity jako substituce po vysazení antitrombocytové terapie. Např. heparin (nefrak­cionovaný nebo nízkomolekulární) není doporučen jako prevence trombózy u koronárních stentů. Riziko spontánní okluze stentů při vysazení terapie s následným akutním koronárním syndromem a infarktem myokardu je až 50 % [17,26,28,46]. Pacient, který potřebuje kombinaci dvou antiagregačních léků pro vysoké riziko trombózy, by neměl nikdy vysazovat aspirin a nepodání thienopyridinů by mělo být nejprve konzultováno s kardiology. Nemocným užívajícím samotný clopidogrel může být jako substituce podáván aspirin během endoskopického výkonu, který je vysoce rizikový pro pravděpodobnost krvácení. S anti­agregační terapií by mělo být pokračováno ne později než za 24–48 hod po endoskopickém výkonu, ale může být i prodloužena případ od případu při nebezpečí těžkého krvácení [1,2,6,28,46].

Rizika endoskopických výkonů (tab. 2)

Endoskopické výkony se liší v míře rizika způsobit významné nebo nezvladatelné krvácení.

A. Výkony s nízkým rizikem krvácení zahrnují diagnostickou ezofago­gastroduodenoskopii (EGD), sigmo­ideoskopii a koloskopii, diagnostickou endoskopickou retrográdní cholangio­pankreatografii (ERCP), zavedení stentů do GIT, kartáčkovou cytologii, zavedení biliárního stentu bez papilosfinkterotomie (EPT), endosonografii (EUS) a entero­skopii, argonovou plazmatickou koagulaci (APC). Pro tyto výkony není třeba vysazovat antiagregační terapii [1,2,6,18,20,46]. Slizniční bio­psie je spojena s velmi nízkým rizikem krvácení, které není zvýšeno u nemocných užívajících aspirin nebo clopidogrel, takže je není nutno vysazovat. Zatím není dost informací o riziku krvácení po endoskopické biopsii u nemocných užívajících prasugrel, předpokládá se podobné riziko jako u clopido­grelu [1,2,6,20,42]. U nemocných s kombinovanou antitrombotickou terapií je vhodnější provádět EGD transorální cestou než transnazální pro zvýšené riziko epistaxe.

B. Mezi výkony spojené se zvýšeným rizikem krvácení patří: poly­pektomie při koloskopii (1–2,5 %), poly­pektomie při gastroskopii (4 %), endoskopická mukózní resekce (EMR až 22 %), endo­skopická submukózní disekce (ESD), laserová ablace a koa­gulace (do 6 %), EPT (2,5–5 %), ampu­lektomie (8 %), sklerotizace a ligace varixů jícnu a žaludku (6 %). V případě, že antikoagulační terapie je dočasná a endo­skopický terapeutický výkon je spojen s vysokým rizikem, je doporučeno jej odložit po ukončení terapie. U naléhavých případů, kde není možno přerušit anti­koagulační léčbu, je vhodné použít endo­skopickou techniku k maximálnímu snížení rizika krvácení například endo­loop, hemo­statické klipy, zavedení pankreatobiliární drenáže bez papilo­sfinkterotomie, dilatace papily bez EPT aj. [1,2,6,18,20,31,46].

Krvácení po polypektomii je častější při použití čistého řezacího proudu ve srovnání se smíšeným nebo koa­gulačním proudem [6,9,39]. Rizikové faktory pro krvácení po PE zahrnují věk nad 65 let, antikoagulační terapii, kardio­vaskulární onemocnění, polyp ≥ 1 cm. Aspirin nezvyšuje riziko krvácení po PE bez ohledu na velikost polypu, není jej nutno vysazovat. Relativně bezpečná se jeví i PE malého polypu (≤ 1cm) s následnou aplikací endoklipu (rutinně nebo v případech krvácení během výkonu) u nemocných užívajících clopidogrel, který není nutno vysazovat. Jinak je tomu v případě konkomitantní léčby clopidogrel a aspirin/NSAID, kde je nutno clopidogrel i prasugrel vysadit. V případě, že není možno pro riziko trombo­embolické komplikace vysadit clopidogrel nebo prasugrel, je nutno riziko krvácení po PE snížit aplikací endoloopu u velkého stopkatého polypu nebo submukózní injekcí zředěného adrenalinu u přisedlého polypu. U velkého polypu v těchto případech by měl být zvážen odklad PE [2,6,14,23,29,39,41,46,49].

Endoskopická submukózní disekce (ESD) polypů má dvojnásobné riziko krvácení ve srovnání s endo­skopickou mukózní resekcí (EMR). Obě techniky by měly být použity po vysazení všech antiagregačních léků včetně aspirinu u pacientů, kteří nemají vysoké riziko tromboembolické příhody [2,6,8,10,22,33,34,46]. Ampulární resekce má podobná rizika krvácení (5,6 %) jako EMR a doporučuje se stejný postup. Aspirin by měl být vysazen tři dny před výkonem a znovu nasazen po výkonu [6,27,46].

Endoskopická ­papilosfinkterotomie (EPT) není provázena větším rizikem krvácení (0,3–2 %) při užívání aspirinu, proto jej není nutno vysazovat na rozdíl od clopidogrelu a prasugrelu, kde chybí dostatečné údaje o riziku při jejich podávání. Při EPT je bezpečnější používat koagulační než čistý řezací proud. Pro nemocné užívající aspirin je pro extrakci objemných konkrementů vhodné použít po EPT mechanickou litotripsi anebo balonkovou dilataci. Alternativou EPT k snížení rizika krvácení je balonková dilatace s použitím balonku do 10 mm a u obturujícího biliár­ního konkrementu zavedení stentu bez EPT. Nevýhodou této metody je vysoké riziko postERCP pankreatitidy a rozvoj cholangitidy při dlouho zavedeném stentu. U mladých nemocných po dilataci papily je doporučeno zavést pankreatický stent jako prevenci ­pankreatitidy [2,6,15,20,24,25].

Endoskopická ultrasonografie s jehlovou aspirací (EUS-FNA) není zatížena podle literárních údajů větším rizikem krvácení u osob užívajících aspirin. Pouze je vhodné jej vysadit u ­EUS-kartáčové biopsie pankreatických cyst (1,5–5,5 % krvácení) u nemocných s nízkým rizikem tromboembolické příhody. Recentní prospektivní studie sledující krvácení po EUS-FNA prokázaly 1% riziko u neselektovaných nemocných. Nebyl nalezen signi­fikantní rozdíl v krvácení mezi nemocnými užívajícími aspirin/NSAID a kontrolními skupinami. Thienopyridiny je doporučeno před výkonem vysadit, není dostatek informací o jejich riziku [2,3,6,40,44,46].

Endoskopická dilatace stenóz GIT a zavedení stentu nevyžaduje vysazení aspirinu kromě dilatace achalázie velkým balonem. Podávat clopidogrel a prasugrel není podle ESGE doporučeno (málo dat). Podle amerických guide­lines není považována inzerce stentu do GIT za metodu se zvýšeným rizikem a není třeba vysazovat žádná antiagregancia [2,6,20,32,46,47].

Perkutánní endoskopická gastro­stomie (PEG) není podle recentních studií zvýšeně riziková pro pacienty užívající aspirin, pro ostatní antiagregancia chybí dost studií [2,6,12,20,37,38,46].

U enteroskopie (jedno- nebo dvou­balonková nebo spirální) není třeba vysazovat aspirin, thienopyridiny nejsou doporučeny [2,6,19,20,46].

Endoskopická ligace a sklerotizace varixů je zatížena stejným rizikem krvácení u pacientů užívajících aspirin i bez aspirinu. Riziko krvácení u ligace se pohybuje kolem 2,4–5,7 %, u sklerotizace 4–25 %. Thienopyridiny nejsou doporučeny [2,6,9,11,20,46].

Hemostatická terapie s použitím argonové plazmatické koagulace (APC) není zvýšeně riziková u nemocných užívajících aspirin nebo thienopyridiny. Pro nedostatek studií se nedoporučuje při APC kombinace aspirinu a ­thienopyridinů [2,6,30,46].

Rizika krvácení u antikoagulační terapie (tab. 3)

Se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení např. během terapie warfarinem je třeba počítat u nemocných s anamnestickým údajem o předchozím krvácení do GIT (30 vs 5 %, kteří neudávají krvácení v anamnéze), ale ne u výskytu peptického vředu samotného. Riziko gastrointestinálního krvácení je rovněž zvýšeno, když se INR pohybuje nad normální hodnotou a při současném podávání aspirinu. Gastrointestinální krvácení většinou vzniká z endoskopicky identifikovatelného krvácejícího místa nejběžněji duo­denálního nebo žaludečního vředu [1,6,9,11,23,46].

Postup u těchto nemocných

• Nízkorizikové výkony: antikoagulační léčbu není nutné upravovat. Elektivním výkonům je třeba se vyhnout, jestliže je hodnota INR zvýšena nad 1,5 [1,2,6,20].
• Vysocerizikové výkony u nemocných s nízkým rizikem trombo­embolie: terapie warfarinem by měla být přerušena na 3–5 dnů před plánovaným výkonem za účelem dosažení INR blízko normálním hodnotám. Po výkonu můžeme pokračovat v terapii warfarinem.
• Vysocerizikové výkony u nemocných s vysokým rizikem tromboembolie: terapie warfarinem by měla být přerušena na 3–5 dnů před výkonem k normalizaci hodnot INR. Je třeba individuálně posoudit vhodnost podání intravenózního nefrakcio­novaného heparinu. Případné podávání heparinu by mělo být přerušeno 4–6 hod před plánovaným výkonem, heparin může být znovu podán 2–6 hod po jeho ukončení a následně je možné se k warfarinu vrátit večer po výkonu. Heparin a warfarin by se měly překrývat na dobu 4–5 dnů nebo do doby, kdy INR dosáhne plánovaných terapeu­tických hodnot (během 2–3 dnů). Vzhledem k riziku významného krvácení do tří dnů po EPT (10–15 %) v případě obnovení antikoagulační léčby by měl být tento postup individuálně zvažován a doporučen jen u ­situací, kde riziko tromboembolické příhody signifikantně přesahuje riziko ­krvácení [1,2,4,6,16,18,20,35].

Jak přerušit antikoagulační léčbu

Při rozhodnutí zrušit antikoagulaci, a riskovat tak tromboembolické následky, je třeba zvažovat:

1. je-li nutné pokračovat v antikoagulační léčbě
2. je-li nutné antikoagulační terapii přerušit nebo změnit
3. je-li výkon naléhavý, nebo je možné jej odložit

Všeobecně je doporučeno provádět terapeutické endoskopické výkony u nemocných s hodnotami INR do ­1,3–1,5. K rychlé korekci INR by měla být po­užita mražená plazma nebo plazmatické deriváty. Na rozdíl od mražené plazmy podání vitaminu K oddálí začátek endo­skopického zákroku, protože nástup jeho účinku (tj. obnovení koagulační aktivity) trvá v průměru 4–6 hod, přičemž následná blokáda antikoagulačního účinku přetrvává delší dobu, a tím prodlužuje čas potřebný k obnovení ­terapeutické antikoa­gulace [4,35,36]. Po provedené endo­skopické léčbě je možno opět zavést terapii warfarinem. Jestliže je nutné rychlé zavedení antikoagulace, měl by být podán heparin [1,2,4,6,18,20].

Role nízkomolekulárního heparinu (LMWH) v endoskopii

Nízkomolekulární hepariny inaktivují zejména faktor Xa a jen méně trombin (f.II). Ve srovnání s přirozeným (nefragmentovaným) heparinem tak prakticky neovlivňují celkovou koagulaci. Společnou vlastností je výrazně prodloužený antikoagulační účinek bez současného zvýšení rizika krvácení. Za normálních okolností neprodlužují testy hemostázy (aPTT, trombinový čas) [6,35,36]. Výhodou je možnost levnější ambulantní léčby bez nutnosti provádění příslušných laboratorních kontrol. Relevantní údaje o použití ­LMWH v souvislosti s endo­skopickou terapií dosud chybí. LMWH může nahradit nefrakcionovaný heparin při přerušení warfarinizace. V případě potřeby může být antikoagulační terapie nefrakcionovaným heparinem znovu nasazena za 2–6 hod po tera­peutickém výkonu [1,2,4,6,20,35,36].

Akutní krvácení a LMWH

Při akutním krvácení do GIT u nemocného na terapii LMWH je třeba zvážit přerušení léčby a rizika vzniku nežádoucí ischemické příhody nebo trombo­embolické komplikace s rizikem kontinuálního krvácení při pokračující antikoagulační léčbě. Protože polo­čas LMWH je krátký, antikoa­gulační účinek za 8 hod po poslední dávce mizí. Jestliže je nutný rychlý zásah, je možno eliminovat účinek LMWH intravenózním podáním protamin sulfátu (s nebezpečím hypotenze a anafylaktické reakce) [1,2,6,9,11,20,46].

Elektivní endoskopické výkony a LMWH

Podle rizika endoskopických výkonů je třeba individuálně zvážit přerušení terapie LMWH vzhledem k riziku krvácení po výkonu a zhodnotit pravdě­podobnost nežádoucích účinků vysazení antikoagulace. Před výkony s malým rizikem není úprava antikoagulace nutná. U výkonů s vysokým rizikem se doporučuje přerušit podávání LMWH nejméně 8 hod před plánovanou tera­peutickou endoskopií a individuálně pak rozhodnout o znovunasazení antikoagulační terapie [2,6,20].

Elektivní endoskopické výkony u nemocných léčených warfarinem s potřebou překrývající léčby

LMWH může nahradit dřívější standardní „heparinové okno“ u vysoce­rizikových nemocných, což léčbu zjednodušuje (není třeba laboratorní monitorování a hospitalizace), a snižuje tím náklady. U výkonů s nízkým rizikem se antikoagulační léčba ne­upravuje. U vysocerizikových výkonů se s přerušením warfarinu 3–5 dnů před výkonem (k dosažení normalizace INR) doporučuje zahájit profylaktické podávání LMWH dva dny před výkonem a tuto léčbu přerušit nejméně 8 hod před terapeutickou endoskopií. O návratu k antikoagulační terapii se rozhoduje individuálně [6,21,31,46].

Elektivní endoskopie u nemocných s cévními stenty a akutním koronárním syndromem

Nemocní s vaskulárními stenty, cerebro­vaskulárním onemocněním a akutním koronárním syndromem obvykle dlouho­době užívají duální terapii ­(aspirin + thienopyridiny). Tato terapie je doporučena na dobu minimálně jednoho měsíce (Bare Stent) až 12 měsíců (DES). Použití duální terapie je třikrát více rizikové pro krvácení do trávicí trubice než léčba jedním lékem. Přerušení této terapie znamená až 50% riziko okluze stentu a vzniku akutního infarktu myokardu. Elektivní výkony v těchto případech je proto doporučeno (je-li to možné) odložit až na dobu po vysazení duální terapie nebo použít metalický holý stent, u kterého je kombinovaná terapie kratší (jeden měsíc) [6,17,20,26,28,46].

Závěr

Na základě prospektivních kontrolovaných studií, pozorování a názorů expertů lze shrnout určitá doporučení.

Antikoagulační léčbu lze přerušit v závislosti na nebezpečí krvácení, rizikovosti endoskopického výkonu a při zvážení rizika tromboembolické příhody.

Warfarin i heparin mohou způsobit krvácení do GIT a zvyšují riziko tera­peutických endoskopických výkonů.

LMWH a neaspirinové antiagregační léky jsou spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (kromě dipyridamolu). Měly by být přerušeny u akutního krvácení GIT. U nízkorizikových výkonů může terapie těmito preparáty pokračovat. U vysocerizikových výkonů by měl být LMWH vysazen nejméně 8 hod před výkonem.

U nemocných bez anamnézy krvácení do GIT je možno provést určité endo­skopické výkony při podávání aspirinu a dalších NSAID ve standardních dávkách.

Clopidogrel a prasugrel by měly být vysazeny u většiny terapeutických endo­skopických výkonů.

Pacient, který potřebuje kombinaci dvou antiagregačních léků pro vysoké riziko trombózy, by neměl nikdy vysazovat aspirin. U kardiologických nemocných se známým rizikem časné nekardiální operace (např. nádory) by měl být použit metalický Bare Stent, který vyžaduje duální antiagregační terapii jen jeden měsíc.

LMWH je možno použít jako přemosťující terapii před endoskopií u nemocných, u kterých nemůže být warfarin vysazen.

V případě jakýchkoli pochybností je nutná konzultace s hematologem, kardio­logem a případně s anestezio­logem [1,2,6,46].

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 15. 4. 2012

Přijato: 24. 6. 2012

doc. MUDr. Zdena Zádorová, Ph.D.

II. interní klinika FNKV

Šrobárova 50, 100 00 Praha 10

zadorova@post.cz