Golimumab

Golimumab (GLM) je v pořadí pátý a nejmladší člen z celé rodiny monoklonálních anti-TNFα protilátek (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) a proteinů (etanercept). GLM byl připraven složitými technikami genetického inženýrství z transgenních myší imunizovaných rekombinantním lidským TNFα. Výsledkem je vznik buněčných linií, které tvoří specifické lidské IgG1 anti-TNFα protilátky.

Farmakokinetické vlastnosti

Odhadovaná biologická dostupnost subkutánně podávaného golimumabu představuje 53 %. Obecně však existuje interindividuální variabilita. Po jednorázovém subkutánním podání golimumabu zdravým jedincům nebo pacientům s revmatoidní artritidou byl medián maximálních sérových koncentrací (t_max) 2–6 dnů. Ustálených sérových hladin golimumabu po subkutánním podání léku je dosaženo zhruba ve 12. týdnu a představují cca ­0,4–0,8 µg/ml. Na souboru 36 dospělých pacientů s revma­toidní artritidou bylo testováno jednorázové intravenózní podání golimumabu v dávkách 0,1–10,0 mg/kg. Výsledky studie ukázaly, že maximální sérové koncentrace a plocha pod křivkou sérové koncentrace (AUC) vzrůstají proporcionálně v závislosti na dávce léčivé látky. Střední distribuční objem představuje 22,6–26,7 l a systémová clearance ­golimumabu byla stanovena na ­1,38–1,91 l/den. Eliminační poločas golimumabu představuje přibližně dva týdny. V porovnání s infliximabem vykazuje GLM větší stabilitu a vyšší odolnost vůči teplotě. Vazba GLM byla prokázána na transmembránový TNFα (tm-TNFα) i na solubilní trimer (s-TNFα). Při porovnání afinity k ­tm-TNFα byl srovnatelný s infliximabem a větší než u adalimumabu. Všechny tři hodnocené imunoglobuliny (infliximab, adalimumab a golimumab) vykazovaly větší afinitu k tm-TNFα než etanercept. V experimentech prováděných in vitro bylo zjištěno, že afinita všech čtyř anti-TNFα léčiv byla až 1 400× nižší k vazbě na tm-TNFα než jejich afinita k solubilnímu TNFα. Pro klinický efekt se zdá být rozhodující inhibice tm-TNFα. Mutantní myši, které vytváří pouze tm-TNFα a nikoli s-TNFα, jsou stejně odolné vůči intracelulárním infekcím a vzniku autoimunitní demyelinizace jako zdravé myši. Protizánětlivá účinnost a bezpečnost léčby je determinována silnou vazbou na ­tm-TNFα a významně menším vlivem na s-TNFα. Výše uvedené vlastnosti GLM jsou předpokladem pro to, aby podobný farmakodynamický efekt, který vykazují ostatní anti-TNFα inhibitory, mohl být dosažen nižší sérovou koncentrací léčiva.

Klinické zkušenosti

V letošním roce byla publikována studie PURSUIT, jež hodnotila účinnost a bezpečnost GLM u nemocných se středně až vysoce aktivní UC. Do indukční fáze studie byli zařazeni nemocní, kteří byli naivní na biologickou léčbu, vykazovali známky střední a vysoké aktivity UC a neodpovídali na terapii aminosalicyláty, glukokortikoidy nebo imuno­supresivy nebo byli kortikodependentní. Pozitivní klinickou odpověď v šestém týdnu bylo možné zaznamenat u 51,8 % nemocných s nižším dávkováním GLM (200/100 mg s.c. v týdnu 0 a 2) a u 55 % probandů na vyšším dávkovacím schématu (400/200 mg s.c. v týdnu 0 a 2). V porovnání s placebem (29,7 %) byl v obou skupinách rozdíl vysoce statisticky významný (p < 0,0001). Slizniční hojení určené subskórem Mayo (0 nebo 1) bylo zaznamenáno u 45,3 % nemocných s vyšším dávkováním GLM a u 43,5 % pacientů s dávkováním nižším. V porovnání se skupinou léčenou placebem (28,5 %) byl rozdíl staticky signifikantní (p < 0,001, resp. p < 0,005).

Do udržovací fáze léčby bylo zařazeno celkem 1 228 pacientů po indukční fázi PURSUIT IV a PURSUIT SC. Celkem 464 pacientů s UC, kteří vykázali klinickou odpověď na indukční terapii GLM, bylo následně randomizováno k terapii placebem nebo GLM 50 mg s.c. nebo GLM v dávce 100 mg s.c. každé čtyři týdny. Primárním cílem byl počet klinických odpovědí v týdnu 54; sekun­dárními cíli byl počet remisí a slizničního zhojení v týdnech 30 a 54. Setrvalá klinická odpověď v týdnu 54 byla zjištěna u 50,6 % nemocných s dávkováním 100 mg s.c. a 47,1 % u nemocných s nižším dávkováním. Ve skupině léčené placebem byla odpověď udržena u 31,4 % pacientů. Rozdíl dosáhl statistické významnosti pouze ve skupině s dávkováním 100 mg 1× měsíčně (p < 0,001). Slizničního hojení v týdnech 30 a 54 charakterizující setrvalý efekt léčby bylo dosaženo u 43,5 % nemocných s vyšším dávkováním GLM (100 mg) a u 41,8 % pacientů ve skupině s nižším dávkováním (50 mg). Ve skupině, která dostávala placebo, bylo setrvalé slizniční hojení detekováno u 26,9 % probandů. Rozdíl oproti skupině léčené placebem byl statisticky významný pouze ve skupině s vyšším dávkováním (100 mg s.c.). Klinická remise bez kortikoidů byla potvrzena v týdnu 30 a v týdnu 54 u 40,4 % nemocných s vyšším dávkování GLM a u 36,5 % nemocných s dávkováním nižším. Ve skupině s placebem byl počet remisí zjištěn u 24,1 % probandů. Výskyt nežádoucích účinků ve studii PURSUIT byl dvojnásobně vyšší ve skupině nemocných léčených GLM 100 mg (14,3 %) v porovnání s placebovou skupinou (7,7 %) a skupinou léčenou nižší dávkou GLM (8,4 %). Jednalo se o infekční komplikace (mykobakteriózy) pocházející z oblastí (Indie), kde se tuberkulóza vyskytuje v mnohonásobně vyšší incidenci v porovnání se západními zeměmi (včetně ČR) nebo USA. Protože ke vzniku tuberkulózy došlo krátce po indukční fázi léčby, je velmi pravděpodobné, že důvodem nebyla primoinfekce, nýbrž exacerbace nepoznané, latentní infekce. Výsledky projektu PURSUIT potvrdily, že nová anti-TNFα protilátka golimumab je efektivní v navození a udržení klinické odpovědi, slizničního hojení a také dosažení klinické remise. V září 2013 byl GLM Evropským úřadem pro kontrolu léčiv (EMA) povolen k léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou se střední a vysokou aktivitou. Předností léčiva je možnost subkutánního podání, a to v režimu 1× měsíčně.

Indikace

Nemocní se středně nebo vysoce aktivní ulcerózní kolitidou selhávající na standardní (konvenční) terapii glukokortikoidy a(nebo) imunosupresivy. Pacienti s UC, kteří jsou závislí nebo dokonce refrakterní na léčbu glukokortikoidy či nereagující nebo intolerantní na terapii thiopuriny. Zvláštní skupinu vhodnou k zahájení podávání GLM jsou nemocní, kteří dosáhli remise UC při terapii infliximabem, avšak další podávání infliximabu bylo znemožněno vznikem infuzní alergické reakce. Pacienti s UC se sekundární ztrátou klinické odpovědi a s vysokým titrem antiinfliximabových protilátek. Využití kompletně humánní protilátky v zavedené terapii se jeví jako velmi výhodné. Pro nemocné s vysokou aktivitou UC, jenž nemají odpověď na i.v. podání glukokortikoidů, je z celé skupiny anti-TNFα léčiv možno doporučit pouze infliximab jako prověřenou „záchrannou“ léčbu.

Kontraindikace

Platí stejné kontraindikace jako pro ostatní inhibitory TNFα: hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku přípravku, těžké infekce nebo aktivní tuberkulóza a středně těžké nebo těžké srdeční selhání (NYHA třída III, IV). Golimumab by neměl být podáván pacientům s aktivní infekcí. Při vzplanutí nové infekce v průběhu terapie golimumabem je doporučováno léčbu přerušit a infekci dostat pod kontrolu adekvátní léčbou. Při podezření na latentní tuberkulózu by měl být kontaktován specialista na léčbu tuberkulózy a předem by měla být zahájena ­profylaktická terapie antituberkulotiky.

Dávkování

Indukční dávka GLM spočívá aplikaci 200 mg v nultém týdnu a 100 mg ve druhém týdnu subkutánně, udržovací dávka GLM 50 mg se aplikuje subkutánně v intervalu jednou za čtyři týdny. U nemocných s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg je doporučeno volit vyšší udržovací dávku 100 mg jednou za čtyři týdny subkutánně. U starších pacientů není nutná úprava dávkování. Podávání golimumabu dětem a jedincům mladším 18 let se pro nedostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Nelze uvést doporučený postup dávkování pro pacienty s nedostatečnou funkcí ledvin nebo jater, přípravek u těchto pacientů nebyl studován. GLM je distribuován v předplněných perech nebo v podobě injekcí.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz