Problematika diferenciální diagnostiky autoimunitní formy pankreatitidy a pankreatického adenokarcinomu

Souhrn

Diferenciální diagnostika autoimunitní pankreatitidy a karcinomu pankreatu je ve většině případů velmi obtížná. V klinické praxi využíváme klinické zhodnocení a posouzení odpovědi na podávanou terapii, sérologické markery, výsledky zobrazovacích metod a histologie. Podmínkou je těsná týmová spolupráce odborníků z různých oborů.

Klíčová slova:
autoimunitní pankreatitida – autoimunitní nemoci – karcinom pankreatu

Autoimunitní pankreatitida je řazena do skupiny chorob, které jsou označovány jako onemocnění asocio­vaná s nadprodukcí imunoglobulinu IgG₄ (IgG₄ related diseases) [1]. Jedná se o heterogenní onemocnění, etiologicky nespecifikovaná, která postihují různé orgány [2]. Epidemiologická data jsou známa jen částečně, podle studie Umehara et al je incidence těchto onemocnění nízká a pohybuje se od 0,28 do 1,08 případů/100 000 obyvatel/rok, což v případě 100milionového Japonska představuje 336–1 300 nově diagnostikovaných osob během jednoho roku [2]. I když autoimunitní pankreatitida (AIP) představuje vzácnou formu chronické pankreatitidy (2–4 % ze všech chronických pankreatitid), z hlediska IgG₄ asociovaných chorob je jednou z nejdůležitějších nozologických jednotek. Rozděluje se na AIP typ 1, který patří do spektra IgG₄ asociovaných nemocí, zatímco AIP typ 2 je vzhledem ke klinickým a histomorfologickým odlišnostem uváděn jako systémové postižení a často se sdružuje s idiopatickými střevními záněty.

Klinické symptomy

Ve studii Vlachou et al [3] byly nejčastějšími klinickými symptomy nepříliš intenzivní bolest nebo dyskomfort v břiše (58 %), obstrukční ikterus (54 %), pokles tělesné hmotnosti (51 %) a nově vzniklý diabetes mellitus (38 %). Vedle vleklých bolestí břicha je obstrukční ikterus druhým nejčastějším symptomem, který nemocné přivádí na vyšetření. Autoimunitní forma pankreatitidy postihuje v typických případech difuzně celý pankreas, u některých nemocných se však může objevovat v podobě fokálního nebo multifokálního postižení žlázy [4]. Je pochopitelné, že právě forma AIP s ložiskovými změnami způsobuje značné nesnáze v diferen­ciální diagnostice od karcinomu ­pankreatu. Zásadním klinickým znakem AIP je odpověď na imunosupresivní terapii s možností úplné regrese [5].

AIP je konsenzuálně diagnostikována podle změn v krevním séru, nálezu histomorfologického, odchylek v popisu zobrazovacích metod (CT pankreatu, endosonografie a MRCP).

Markery krevního séra

Diferenciální diagnostika mezi AIP a karcinomem pankreatu bývá velmi obtížná. Především to platí pro odlišení fokální formy AIP, kdy je zvětšena hlava pankreatu a prvním příznakem je nebolestivý obstrukční ikterus. ­Zvýšení ­hladiny sérového IgG₄ nad limit 135,0 mg/dl [6] a pozitivní odpověď na nasazení terapie glukokortikoidy podporují diagnózu AIP. ­Diagnosticky velmi specifický znak AIP je nejméně dvojnásobné zvýšení sérové hladiny IgG₄, avšak tento nález není příliš specifický, protože asi 10 % nemocných s karcinomem pankreatu má hodnoty sérového IgG₄ přesahující 135 mg/dl ­[7–10] a z nich někteří dosahují dvojnásobku normy [11]. ­Hladina karbohydrátového nádorového markeru CA 19-9 vyšší než 200 IU/ml je u nemocných s AIP vzácná a doprovází obvykle adenokarcinom pan­kreatu [12]. V našem souboru 116 nemocných s histologicky prokázaným karcinomem pankreatu jsme potvrdili vyšší hladinu IgG₄ u 11 osob (10,1 %), z nichž dvojnásobek normy (IgG₄ > 270,0 mg/dl) mělo šest nemocných (4,0 %) [13]. U dvou osob z tohoto souboru nemocných s pankrea­tickým karcinomem jsme nalezli současně také AIP. V literatuře se objevily práce, které ukázaly, že „IgG₄ related diseases“ představují rizikový faktor pro vznik neoplazií v různé lokalizaci, včetně pankreatu. Yamamoto et al nalezli u 106 osob s IgG₄ asociovanými nemocemi u 11 z nich (11,7 %) současnou přítomnost malignity [14]. U nemocných se sialoadenitidou a autoimunitní pankreatitidou byly nalezeny malignity v tlustém střevě a plicích. ­Popsány jsou také non-hodgkinské lymfomy u pacientů s Mikuliczovým syndromem a Kuttnerovým nádorem slinné žlázy. Publikace o výskytu autoimunitní pankreatitidy a pankreatického karcinomu jsou stále publikacemi kazuistickými [15–18].

Zobrazovací metody

Zobrazovací metody jsou významné, a to jak pro diagnostiku AIP, tak i pro pankreatický karcinom. Počítačová tomografie má některé charakteristické znaky pro AIP [19]. U difuzní formy AIP je typickým nálezem difuzní zvětšení celé žlázy ve tvaru připomínajícím párek (sausage-like). Pankreatický vývod je nepravidelného, nedilatovaného lumena, a to v rozsahu minimálně 1/3 délky vývodu. Typický je nález hypodenzního lemu (capsule-like rim) při zevním okraji pankreatu. Tento příznak vzniká zřejmě přítomností inflamace s fibrotickými změnami peripankreatického tuku. Na rozdíl od tohoto typu je fokální forma AIP od karcinomu pankreatu velmi obtížně odlišitelná [20]. Problémem je také fakt, že řada příznaků na CT vyšetření je přítomna jak u AIP, tak u karcinomu pankreatu. ­Zobrazovací metody diagnostikované metastázy samozřejmě podporují diagnózu pankreatického karcinomu. Jako nadějné se zdálo využití metody FDG-PET při magnetické rezonanci. Avšak ukázalo se, že metoda není efektivnější než počítačová tomografie v rozlišení mezi karcinomem a AIP [12]. Příslibem je se zdá být vy­užití magnetické rezonanční elastografie [21], zvláště jako metoda vylučující přítomnost karcinomu. Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie patří mezi tzv. asijská diagnostická kritéria AIP [22]. Mezi změny prokazatelné na pankreatickém vývodu u osob AIP patří difuzní, nepříliš výrazné nepravidelnosti pankreatického vývodu v rozsahu minimálně 1/3 délky vývodu. V případě segmentální stenózy pankreatického vývodu je poststenotická dilatace vývodu vzácná, na rozdíl od karcinomu pankreatu, kde je nález poststenotické dilatace častý [23,24]. Délka stenózy pankreatického vývodu je větší než u karcinomu pankreatu a dosti typickým nálezem pro AIP je zobrazení odstupujících sekundárních větví z oblasti stenózy vývodu. Kontroverzní jsou názory na diagnostický význam histologických nálezů z biopsií odebraných z oblasti Vaterovy papily, ve kterých bývá přítomnost plazmocytů s pozitivitou IgG₄ uváděna jako možný podporující znak autoimunitní pankreatitidy [25,26].

Histomorfologie

AIP typ 1 – lymfoplazmocytární sklerozující forma nebo jako granulocytoepiteliální léze negativní – má v histomorfologickém obraze následující typické znaky: a) masivní fibrózu; b) periduktální infiltraci plazmatickými buňkami a lymfocyty; c) venulitidu a cévní obliterace na základě útlaku cév masivní buněčnou infiltrací parenchymu imunoglobulin G4 pozitivními plazmatickými buňkami [5].

AIP typ 2 – idiopatická pankreatitida centrálního duktu nebo také jako AIP forma s pozitivními granulocytoepiteliálními lézemi – se od AIP typu 1 odlišuje právě výlučnou pozitivitou intraepiteliální přítomnosti neutrofilů v epiteliích vývodů. Právě tato masivní přítomnost neutrofilů v pankreatických acinech a malých pankreatických vývodech je příčinou jejich obliterace a následné destrukce žlázy [27]. ­Přítomnost IgG₄ pozitivních plazmatických buněk je ve tkáni velmi nízká, hladina IgG₄ v séru bývá normální. ­Klinické rozdíly mezi oběma typy autoimunitní pankreatitidy ukazuje tab. 1. Zmíněný histologický obraz odlišuje AIP od pankreatického karcinomu, ale přítomnost pankreatického karcinomu v terénu AIP byla opakovaně pozorována (tab. 2).

Extrapankreatické znaky

Autoimunitní forma pankreatitidy je provázena extrapankreatickými příznaky. Naitoh et al [28] prokázali, že právě přítomnost extrapankreatických příznaků v diferenciální diagnostice je významným faktorem svědčícím pro diagnózu AIP proti karcinomu. Diferenciální diagnostika AIP a karcinomu pankreatu na základě publikovaných nálezů klinického sledování, biochemických markerů, zobrazovacích metod, histologického obrazu a efektu léčby steroidy jsou shrnuty v tab. 3 [11]. Je na místě podotknout, že je pouze orientační a nelze použít absolutně.

Závěr

Diferenciální diagnostika mezi pankreatickým karcinomem a fokální formou autoimunitní pankreatitidy je velmi obtížná a někdy i nemožná. ­Konsenzuálně schválená a zveřejněná kritéria AIP jsou významným přínosem v diagnostice a z praktického hlediska umožňují nastavit správnou strategii léčby včetně možnosti ochránit nemocné před zbytečnou pankreatickou resekcí stejně tak jako diagnostikovat karcinom pankreatu. Přesto je potřeba zmínit, že existují dva strategické pohledy, jak přistoupit k diferenciální diagnostice AIP.

Diferenciálně diagnostický přístup doporučený Charim et al [29] logicky vychází z HISORt kritérií diagnostiky AIP [30] a doporučuje použití pankrea­tické biopsie (core biopsy). Iniciální roli v rozhodnutí se, jaké diagnostické schéma zvolit, má vyšetření počítačovou tomografií. U osob s významnými známkami AIP, tj. včetně přítomnosti mimopankreatických orgánových lézí a pozitivní sérologie, je bez dalšího vyšetření nasazena terapie steroidy a je sledován jejich terapeutický efekt. U osob, kde lze nálezy označit jako nejasné, neúplné, hraniční a v případě, že není přítomen žádný z typických markerů AIP, je doporučeno provést biopsii pankreatu. V případě vysoké klinické a laboratorní pravděpodobnosti pankreatického karcinomu je postupováno, jako by se jednalo o karcinom a nikoli o možnou AIP. Jako zvláště významná je u těchto osob považována nepřítomnost extrapankreatických orgánových lézí podporující diagnózu pankreatického karcinomu.

Japonský přístup k diferenciální diagnostice AIP a pankreatického karcinomu je podmíněn místně používanými kritérii pro diagnózu AIP [24]. Japonské doporučení spočívá v hodnocení anamnestických dat, radiologických změn (CT, ERCP) a sérologických odchylek s cílem stanovení počtu pozitivních znaků. Tento přístup počítá s významnou diagnostickou výpovědí rolí endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie. Jestliže nejsou nalezena žádná z hlavních diagnostických kritérií AIP, nemocný je dále vyšetřován a léčen na karcinom pankreatu. U nejasného nálezu, tj. při 1–2 příznacích svědčících pro AIP a negativní hladině IgG₄ nebo při vysoké hladině IgG₄ a pouze jednom přítomném příznaku AIP, je z důvodu podezření na AIP doporučena tenkojehlová biopsie pankreatu. Jestliže je biopsie negativní nebo když jsou přítomny dva typické znaky a IgG₄ v séru je vysoké, resp. jsou-li zjištěny tři typické znaky AIP, je zahájena terapie steroidy. Není-li odpověď na steroidy relevantní, je nutno opakovat celý diagnostický algoritmus znovu. Obecně lze shrnout, že ani jeden z uvedených přístupů nedává absolutní záruku ve správnosti diagnózy, japonský přístup je jednodušší, ale je samozřejmě značně dependentní kvalitě vyšetřujícího radiologa a endoskopisty. Přístup skupiny Charito je zřejmě komplexnější, ale stejně i zde je limitace v efektivnosti core-biopsie pankreatu [31]. Sami máme zkušenost, že pacient s typickými znaky AIP a s negativním nálezem ve smyslu malignity při tenkojehlové biopsii pankreatu byl léčen steroidy s evidentním zlepšením klinického a laboratorního nálezu. Při kontrolním vyšetření za šest měsíců od stanovení diagnózy AIP bylo při endosonografickém vyšetření vysloveno podezření na pankreatickou malignitu. Peroperačně byl prokázán adenokarcinom pankreatu, i když sérová hladina IgG₄ byla více než trojnásobek normy (417,0 mg/dl).

Z uvedeného lze uzavřít, že i přes jasně daná diagnostická kritéria AIP je diferenciální diagnostika mezi AIP a pankreatickým karcinomem stále fenomén „ars medicae“ vyžadující multidisciplinární přístup pro zajištění co nejvyšší diagnostické spolehlivosti [32–34].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 5. 9. 2014

Přijato: 7. 10. 2014

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Akademické centrum gastroenterologie

Interní klinika LF OU a FN Ostrava

17. listopadu 5/1790, 708 52 Ostrava

pdite.epc@gmail.com