Vedolizumab – nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou

Vedolizumab – a novel anti-integrin antibody with high gastrointestinal selectivity

Development of new drugs for patients with inflammatory bowel diseases takes into consideration information on mechanisms of inflammatory response in the gut. The concept of antibodies blocking the interaction between leucocyte (integrins) and endothelial cell adhesion molecules (addressins) has resulted in development of vedolizumab, a novel monoclonal antibody against integrin α4β7. Vedolizumab acts selectively in the gut and does not affect immune reactivity within the central nervous system. Clinical trials have confirmed its efficacy for active Crohn’s disease and especially ulcerative colitis.

Key words:
vedolizumab – inflammatory bowel disease – integrin – monoclonal antibody

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
17. 11. 2014

Accepted:
8. 12. 2014

Autoři: M. Bortlík
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s. a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 481-484
Kategorie: IBD: přehledová práce
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amgh2014481

Souhrn

Nově vyvíjená léčiva pro pacienty s idiopatickými střevními záněty vycházejí z poznatků o mechanizmech zánětlivé reakce ve sliznici trávicí trubice. Koncept protilátek blokujících interakci mezi povrchovými receptory aktivovaných lymfocytů (integriny) a jejich ligandy v cévní stěně a Peyerských plátech (adresiny) vedl k vývoji vedolizumabu, nové monoklonální protilátky proti integrinu α4β7. Vedolizumab působí selektivně ve stěně trávicí trubice a neovlivňuje imunitní reaktivitu v centrálním nervovém systému. Klinické studie prokázaly jeho efektivitu v terapii aktivní Crohnovy choroby a zejména ulcerózní kolitidy.

Klíčová slova:
vedolizumab – idiopatické střevní záněty – integrin – monoklonální protilátka

Cílem medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel diseases – IBD) je dosažení a udržení klidového stadia (remise) a minimalizace vlivu onemocnění na kvalitu života pacientů. Vedle tradiční, tzv. konvenční léčby, zahrnující aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva a antibiotika, využíváme ve stále větší míře léky označované souhrnně jako biologické preparáty.

Infliximab (IFX), adalimumab (ADA) a golimumab (GLM) jsou biologika ze skupiny protilátek proti tumor nekrozujícímu faktoru α (anti-TNFα) určená k terapii středně a vysoce aktivních forem IBD. V klinické praxi příznivě odpoví na indukční léčbu anti-TNFα preparáty až 90 % pacientů [1], už v prvním roce udržovací léčby jich ale 20–30 % musí terapii ukončit z důvodu ztráty odpovědi nebo pro výskyt nežádoucích účinků. V dalších letech pak k sekundární ztrátě odpovědi dochází u 10–15 % nemocných ročně [2]. Vedle ztráty efektu jsou významnou příčinou ukončení léčby některé nežádoucí účinky, zejména infekční komplikace a imunopatologické projevy (např. alergické reakce).

Pokroky v poznání patogeneze IBD a procesu imunitní odpovědi v trávicí trubici vedly v nedávné době k vývoji nových biologických preparátů, které selektivně blokují molekuly zapojené do procesu migrace lymfocytů do tkáně střeva [3]. Prvním představitelem této generace tzv. antiintegrinových protilátek byl natalizumab (Tysabri), který je od roku 2008 registrován pro léčbu Crohnovy nemoci (CN) v USA a celosvětově je rovněž využíván k terapii roztroušené sklerózy. Jeho nástupcem je látka působící selektivně v trávicí trubici – vedolizumab.

Mechanizmus zánětlivé reakce v trávicí trubici

Tzv. naivní T lymfocyty vyzrávající v thymu cirkulují nejprve mezi krevním řečištěm a periferními lymfatickými orgány bez schopnosti infiltrovat tkáně v místě zánětlivé reakce (tzv. recirkulace T lymfocytů). Po setkání s antigenem (prostřednictvím antigen prezentujících buněk) v lymfatických uzlinách dochází k jejich aktivaci, klonální expanzi, a tím k přeměně v efektorové T lymfocyty. Během tohoto procesu exprimují lymfocyty na svém povrchu receptory označované jako integriny. Jejich prostřednictvím pak dochází k uchycení a migraci T lymfocytů z cévního řečiště do tkáně tam, kde cévní endotel exprimuje příslušné povrchové ligandy. Proces aktivace lymfocytů tedy determinuje tkáňovou specificitu T lymfocytů.

Vlastní migrace aktivovaných lymfocytů do tkáně je opět vícefázová a velmi precizně řízená akce, na jejímž počátku je zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů (TNFα, interlukin-1, apod.) aktivovanými makrofágy. Tyto látky aktivují cévní endotel ke zvýšené expresi povrchových receptorů, mezi nimiž hrají klíčovou roli selektiny a adresiny. První z nich slouží k počátečnímu uchycení (tzv. tethering) cirkulujících lymfocytů k cévní stěně. Tím je zpomalen jejich pohyb a takto uchycené lymfocyty pak pozvolna rolují (rolling) po vnitřním povrchu cévní stěny do okamžiku navázání pevnějšího spojení s endotelem. Toto spojení zajištují již zmíněné integrinové receptory vazbou na jejich endoteliální ligandy (adresiny). Pevně uchycený lymfocyt pak proniká mezibuněčnými spoji do okolní tkáně. Funkce integrinů však není omezena pouze na mechanické uchycení lymfocytů k endotelu. Vazbou integrinů na endoteliální ligand dochází ke spuštění nitrobuněčných signálních cest a ke změně buněčných funkcí. A naopak, tato nitrobuněčná modulace zpětně zvyšuje afinitu extracelulární receptorové části integrinových molekul k jejich endoteliálním ligandům [4].

Experimentální práce prokázaly, že aktivované lymfocyty ve tkáni střeva exprimují na svém povrchu preferenčně integrinové molekuly označované jako α4β7. Klíčovým ligandem pro tento typ integrinu je tzv. mucosal addressin cell adhesion molecule 1, zkráceně MAdCAM-1. Tento typ adresinové molekuly se vyskytuje na endotelu slizničních kapilár tenkého a tlustého střeva a v přilehlých Peyerských plátech. Je tedy zřejmé, že blokádou vazby α4β7 integrinu na MAdCAM-1 lze zasáhnout do průběhu zánětlivé reakce v oblasti trávicí trubice [5].

Vývoj vedolizumabu

Vedolizumab je humanizovaná verze myší protilátky proti integrinu α4β7. Ta spatřila světlo světa v bostonských laboratořích Massachusettské všeobecné nemocnice již v roce 1984 a nesla označení Act-1 [6]. Jedním z prvních důkazů o schopnosti této látky potlačit aktivitu střevního zánětu byla Hesterbergova studie z roku 1996, ve které byla aplikována opicím z rodu tamarínů (Tamarín pinčí, angl. Cotton-top Tamarin) [7]. U těchto opic se v zajetí může rozvinout spontánně střevní zánět, který svým chováním i histologickým charakterem odpovídá ulcerózní kolitidě. Aplikace monoklonální protilátky proti integrinu α4β7 vedla u opic k jednoznačnému potlačení zánětlivé aktivity, a potvrdila tak předpoklad, že terapeutický koncept založený na blokádě integrinových receptorů může být efektivní.

Současná molekula vedolizumabu není identická s původní myší protilátkou proti integrinu α4β7 popsanou Lazarovitsem v roce 1984 (Act-1). Její další verzí byla humanizovaná forma monoklonální protilátky (LDP-02), v níž byla zachována původní antigen vázající místa, ale zbytek molekuly byl nahrazen lidským imunoglobulinem třídy IgG. Byla produkována buněčnou linií myších myeolomových buněk a v klinických experimentech bylo její podání spojeno se vznikem protilátek téměř u poloviny léčených. V dalších fázích byl proto výrobní proces modifikován a současná molekula vedolizumabu je produkována v buněčných liniích ovariálních buněk čínských křečků. Její hlavní výhodou oproti předchozí variantě je minimální imunogenicita a jen nepatrné riziko vzniku protilátek [8].

Natalizumab – předchůdce vedolizumabu

První látkou, u níž byl v klinických studiích prokázán pozitivní efekt blokády integrinových receptorů na potlačení aktivity IBD, byl natalizumab. Tento lék, původně vyvinutý pro léčbu roztroušené sklerózy (RS), je rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátkou třídy IgG4 cílenou proti integrinové podjednotce α4. Vazbou na ni blokuje nejen aktivitu integrinu α4β7 (ve střevě), ale také integrinu α4β1, který je přítomen na povrchu leukocytů celého těla (vyjma neutrofilů). Cílovým ligandem integrinu α4β1 je adresin VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) a jejich vzájemná vazba umožňuje migraci aktivovaných leukocytů do většiny orgánů, včetně centrálního nervového systému [9].

Účinnost natalizumabu v indukci a udržení remise u nemocných s Croh-novou chorobou byla hodnocena ve dvou rozsáhlých studiích ENACT-1 a ENACT-2 [10]. V první z nich, zaměřené na indukci remise u pacientů se středně a vysoce aktivní CN, byl podáván natalizumab (nebo placebo) v týdnech 0, 4 a 8 v dávce 300 mg v i.v. infuzi, odpověď byla hodnocena v 10. týdnu. Do následné studie ENACT-2 pak bylo zařazeno 339 pacientů, kteří odpověděli v předchozí studii a pokračovali v udržovací terapii natalizumabem (nebo placebem) v intervalu čtyř týdnů po dobu jednoho roku. Zatímco v indukční fázi byl efekt natalizumabu srovnatelný s placebem (odpověď u 49 %, resp. 56 % pacientů ve skupině placebové, resp. natalizumabové; p = 0,05, remise u 30 %, resp. 39 %; p = 0,12), v dlouhodobé udržovací léčbě efekt natalizumabu jednoznačně převýšil účinnost v placebové skupině (setrvalá odpověď v týdnu 36 u 61 % pacientů léčených natalizumabem vs 28 % v placebové skupině; p < 0,001, remise v týdnu 36 u 44 % ve skupině léčených natalizumabem oproti 26 % ve skupině placebové; p = 0,003). Následná subanalýza studií ENACT ukázala signifikantně vyšší procento respondérů na natalizumab mezi pacienty se zvýšenou hodnotou C-reaktivního proteinu [9]. Tento nález byl potvrzen i v další studii ENCORE [11], primárně zaměřené na populaci nemocných s aktivní CN a elevací CRP. Indukční terapie natalizumabem byla v této studii signifikantně účinnější oproti placebu již od 4. týdne, efekt přetrvával po celou dobu studie, tedy do týdne 12.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

V únoru 2005 byl natalizumab přechodně stažen z trhu krátce poté, kdy se objevily tři případy nemocných s tzv. progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML). Jedním z postižených byl pacient s CN léčený v klinické studii natalizumabem. Pacient zemřel pod obrazem mozkového tumoru (astrocytom), nicméně dodatečnou analýzou zmražených vzorků séra byla prokázána přítomnost JC viru (John Cunninghamova viru – pojmenován podle jednoho z nemocných) [12]. Tento polyomavirus je příčinou zmíněné těžké, často fatální mozkové komplikace. Po přezkoumání všech případů PML bylo sice používání natalizumabu opět povoleno, avšak jeho aplikace nemocným s RS i CN (pouze v USA) vyžaduje splnění přísných kritérií a pečlivou monitoraci klinického stavu. V Evropě není léčba Crohnovy choroby natalizumabem povolena, je použitelný jen u pacientů s roztroušenou sklerózou. Reálné riziko vzniku PML při léčbě natalizumabem dokladuje již 430 případů této závažné komplikace mezi pacienty léčenými pro RS [13]. Rizika spojená s léčbou natalizumabem vedla k tomu, že hlavní pozornost byla následně upřena na vedolizumab jako látku selektivně působící v trávicí trubici.

Klinický vývoj vedolizumabu

Ačkoli je vedolizumab protilátkou selektivně blokující integrin α4β7, a jeho účinek je proto omezen na působení v trávicí trubici, byla bezpečnosti této látky v průběhu klinických zkoušek věnována mimořádná pozornost. Po předchozí zkušenosti s natalizumabem byl hlavní zájem upřen na oblast CNS a dále na vliv vedolizumabu na systémovou i lokální (slizniční) imunitní odpověď.

Cílem studie pod kódovým označením C13012 bylo ověřit teoretický předpoklad, že tato látka neovlivňuje proces imunitního dohledu v CNS [14]. Ve skupině zdravých dobrovolníků byla stanovena koncentrace CD4+ a CD8+ T lymfocytů v mozkomíšním moku získaném před aplikací vedolizumabu (450 mg i.v.) a pět týdnů po ní. Výsledky prokázaly, že u sledovaných osob nedošlo ke snížení poměru CD4+ vs CD8+ v mozkomíšním moku, rovněž se neměnila průměrná koncentrace T lymfocytů v mozkomíšním moku ani v periferní krvi.

V další studii (13013) byla sledována imunitní odpověď na vakcinaci po předchozí aplikaci vysoké dávky vedolizumabu zdravým dobrovolníkům [15]. Čtvrtý den po podání 750 mg vedolizumabu i.v. (nebo placeba) byla zahájena aplikace vakcíny proti hepatitidě B (intramuskulárně) a vakcíny proti choleře (perorálně), protilátková odpověď byla měřena po deseti týdnech. Zatímco odpověď na parenterálně podanou vakcínu hepatitidy B nebyla ovlivněna předchozí aplikací vedolizumabu, vakcína proti choleře podaná perorálně indukovala signifikantně slabší odpověď ve skupině vedolizumabové oproti osobám s aplikací placeba. Ve shodě s konceptem selektivního působení vedolizumabu v trávicí trubici tedy studie potvrdila, že vedolizumab neovlivňuje odpověď na parenterálně podanou vakcínu (hepatitida B), ale snižuje lokální slizniční imunitnní odpovídavost ve střevě po aplikaci vakcíny perorální.

Vedolizumab v terapii IBD

Efekt vedolizumabu v terapii IBD byl zkoumán v rozsáhlém klinickém programu pod názvem GEMINI. Cílem studie GEMINI I bylo ověřit účinnost a bezpečnost vedolizumabu u nemocných se středně a vysoce aktivní ulcerózní kolitidou – UC (celkové Mayo skóre 6–12), kteří neodpovídali adekvátně na konvenční terapii, případně takovou léčbu netolerovali [16]. V indukční fázi bylo dosaženo klinické odpovědi u 47 % léčených vedolizumabem, odpověď v placebové skupině dosáhla 25,5 %, rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní. Ještě příznivěji se jeví výsledky roční udržovací léčby vedolizumabem: klinické remise dosáhlo 42–45 % pacientů léčených vedolizumabem (v závislosti na intervalu dávky 4 nebo 8 týdnů), v placebové skupině bylo v remisi po jednom roce necelých 16 % nemocných.

Do paralelně probíhající studie GEMINI II byli zařazeni nemocní se středně a vysoce aktivní CN, rovněž zde byla podmínkou neúčinnost či nesnášenlivost konvenční medikamentózní léčby [17]. Efekt vedolizumabu byl u nemocných s CN méně výrazný, a to zejména v indukční fázi, kde odpovědi dosáhlo 31,4 % léčených vedolizumabem oproti 25,7 % v placebové skupině, rozdíl nebyl signifikantní. Po jednom roce bylo v remisi 37–39 % pacientů ve skupinách vedolizumabových (aplikace po 4 nebo 8 týdnech) a necelých 22 % pacientů na placebu, tento rozdíl již pochopitelně dosáhl statistické významnosti.

Cílem studie GEMINI III bylo posoudit účinnost vedolizumabu u pacientů s CN, u nichž selhala předchozí léčba protilátkami proti TNFα [18]. Ačkoli primárního cíle (remise v týdnu 6) nebylo dosaženo signifikantně více mezi pacienty léčenými vedolizumabem oproti skupině placebové, analýza dalších, sekundárních cílů prokázala postupně narůstající účinnost vedolizumabu mezi týdny 6 a 10.

Výsledky klinického programu GEMINI prokázaly vysokou efektivitu vedolizumabu v terapii UC, poněkud nižší je jeho účinnost v léčbě CN. Zásadní výhodou je minimální riziko nežádoucích účinků, a to nejen infekčních, ale také např. alergických reakcí a dalších imunopatologických projevů. Souhlasné stanovisko regulačních orgánů Evropské unie (EMA) a USA (FDA) v květnu 2014 s použitím vedolizumabu (pod obchodním názvem Entyvio) u nemocných s UC i CN vytvořilo formální základ k jeho zavedení do klinické praxe.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmě-tem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 17. 11. 2014

Přijato: 8. 12. 2014

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz

Zdroje

1. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn‘s disease: results from a single-centre cohort. Gut 2009; 58(4): 492–500. doi: 10.1136/gut.2008.155812.

2. Allez M, Karmiris K, Louis E et al. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis 2010; 4(4): 355–366. doi: 10.1016/j.crohns.2010.04.004.

3. Lukáš M. Perspektivy biologické léčby u idiopatických střevních zánětů. Gastroent Hepatol 2014; 68(3): 225–229.

4. Von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med 2000; 343(14): 1020–1034.

5. Soler D, Chapman T, Yang LL et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330(3): 864–875. doi: 10.1124/jpet.109.153973.

6. Lazarovits AI, Moscicki RA, Kurnick JT et al. Lymphocyte activation antigens. I. A monoclonal antibody, anti-Act I, defines a new late lymphocyte activation antigen. J Immunol 1984; 133(4): 1857–1862.

7. Hesterberg PE, Winsor-Hines D, Briskin MJ et al. Rapid resolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a gut-homing integrin alpha 4 beta 7. Gastroenterology 1996; 111(5): 1373–1380.

8. Rietdijk ST, D´Haens GR. Vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2014; 7(4): 423–430. doi: 10.1586/17512433.2014.911084.

9. Danese S, Panés J. Development of drugs to target interactions between leukocytes and endothelial cells and treatment algorithms for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2014; 147(5): 981–989. doi: 10.1053/j.gastro.2014.08.044.

10. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353(18): 1912–1925.

11. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN et al. Natalizumab for the treatment of active Crohn’s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology 2007; 132(5): 1672–1683.

12. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353(4): 362–368.

13. Delbue S, Elia F, Carloni C et al. JC virus urinary excretion and seroprevalence in natalizumab-treated multiple sclerosis patients. J Neurovirol 2014. doi: 10.1007/s13365-014-0268-0.

14. Milch C, Wyant T, Xu J et al. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing α4β7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype. J Neuroimmunol 2013; 264(1–2): 123–126. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.08.011.

15. Wyant T et al. Presented at: 8th Congress of European Crohn’s and Colitis Organisation. February 14-16th 2013, Vienna, Austria. Abstract P592.

16. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369(8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.

17. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.

18. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008.