Předoperační staging u nemocného s karcinomem pankreatu

Souhrn

Radikální resekce je v současné době jedinou potenciálně kurabilní terapeutickou modalitou, která ve spojení s adjuvantní chemoterapií signifikantně prodlužuje přežití u 20 % pacientů. U části primárně neresekabilních nemocných (borderline) je v současné době preferován aktivní přístup pomocí neodjuvantní chemo(radio)terapie k dosažení následné resekce. Předoperační staging je podmínkou efektivního terapeutického přístupu.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu – diagnostika – terapie – kvalita života

Úvod

Adenokarcinom pankreatu (KP) tvoří téměř 90 % malignit slinivky břišní. Zbytek připadá na vzácné primární tumory, malignizované cystické tumory, neuroendokrinní tumory a sekundární metastatická postižení. V širším klinickém pohledu lze mezi malignity hlavy pankreatu počítat i karcinom distálního žlučovodu a maligní ampulom –  vyžadují shodnou chirurgickou terapii a přístup. Ampulom má oproti KP a karcinomu žlučových cest výrazně lepší prognózu.

Doposud nebyly stanoveny vhodné markery onemocnění, screen­ing časných stadií KP nelze prakticky provádět. U části nemocných lze zaznamenat předcházející nově vzniklý diabetes a zvýšení sérových hodnot Ca 19-9. Nicméně dia­gnostický přínos hodnota Ca 19-9 nemá, neboť zvýšené hladiny nacházíme i u jiných, zčásti i benigních onemocnění. Pozdní dia­gnózu potvrzuje i zastoupení jednotlivých klinických stadií v ČR, kdy převažuje IV. stadium (70 %) s rostoucím meziročním trendem a malé počty ostatních stadií se stabilními počty [1]. KP nepatří mezi preventabilní nádory.

Nejefektivnější léčbou pacientů s KP je v současné době radikální resekce s následnou adjuvantní systémovou protinádorovou léčbou. Tento postup je však spojen nejen s přetrvávající poměrně vysokou pooperační morbiditou, ale také s malou efektivitou následné adjuvantní léčby. Navíc resekabilních je jen 20 % nemocných. I u těchto pa­cientů se však medián přežití pohybuje jen mezi 15 a 21 měsíci s pětitiletým přežíváním méně než 20 % [2]. Indikace k resekčnímu výkonu by tak měla být stanovena pouze u nemocných s vysokou pravděpodobností úspěchu operace a co nejmenším podílem těch, kdo z operace profitovat nebudou. Výjimečně by měl být operován pacient v případech, kdy se od chirurga očekává v průběhu operace zásadní rozhodnutí o resekabilitě (snad s výjimkou pacientů po neoadjuvantní chemoterapii při borderline nálezu). Odstoupení od plánovaného radikálního výkonu, tj. provedení pouhé explorace, je pro pacienta spojeno s velkou psychickou zátěží a výrazným snížením kvality života [3].

Rozhodnutí o optimálním terapeutickém postupu není mnohdy jednoduché a mělo by být konsenzuálně stanoveno členy multidisciplinárního týmu. Stejným pochybením je operovat neindikovaného pacienta jako neoperovat indikovaného.

Absence prevence a časné diagnostiky vedoucí k pokročilým nálezům při prvním kontaktu s lékařem, častá rekurence nádoru po radikálním resekčním výkonu, malá efektivita systémové protinádorové léčby a krátké přežívání (např. ve srovnání s kolorektálním karcinomem) –  všechny tyto uvedené skutečnosti se mohou u lékařské veřejnosti promítat do přetrvávající beznaděje u těchto nemocných. Ta vede nejen k podceňování současných terapeutických možností, ale mnohdy i ke špatné klinické praxi. Řada nemocných je dlouze vyšetřována, a tím je promarněna doba provedení resekčního výkonu [3]. Mnohdy nejsou respektovány poznatky týkající se kvality života v závislosti na zvolené léčebné metodě [4]. Z těchto důvodů nemalé procento nemocných z poskytované terapie v naší republice neprofituje. Část nemocných navíc krátký úsek zbývajícího života stráví ve zdravotnickém zařízení, ať již s komplikací málo efektivní léčby či v marné naději na vyléčení. Ekonomická neefektivita takového postupu je také zřejmá.

Cílem sdělení je na základě současné klinické praxe zdůraznit klíčovou roli předoperačního stagingu u nemocných s KP.

Symptomy onemocnění

KP je v 80– 90 % lokalizován v hlavě pankreatu s rozvojem obstrukčního ikteru. Omezení odtoku žluče obvykle vede k bezbolestnému zvětšení žlučníku –  Courvoisierovo znamení. Ojediněle může být prvním projevem akutní cholangoitida s Charcotovou trias (febrilie, ikterus, třesavka) a sepsí. Obdobně vede uzávěr pankreatického vývodu k jeho dilataci a výjimečně může vyústit i v projevech akutní pankreatitidy. Nespecifické příznaky jako bolesti v zádech, horní dyspepsie, nechutenství a váhová redukce přivádějí pacienta k lékaři zpravidla ve stadiu lokálně pokročilého onemocnění nebo dokonce generalizace. Růst KP vzdáleně od intrapankreatické části žlučovodu nevede k obstrukci žlučovodů, a bolest s dyspepsií tak zůstávají jedinými symp­tomy. Lokalizace KP na oblast těla a kaudy pankreatu proto znamená velmi často neresekabilitu.

U přibližně 60 % nemocných se před manifestací KP nově objeví porucha glukózové tolerance, resp. diabetes mel­litus. Tento příznak má však velmi nízkou specificitu a bez určení charakteristické podskupiny vhodné pro screen­ing nemá zatím větší dia­gnostický přínos.

Časná stadia onemocnění jsou vesměs dia­gnostikována náhodně u asymp­tomatických nemocných.

Stanovení stagingu onemocnění

U většiny nemocných je podezření na patologický nález na pankreatu vysloveno na základě ultrasonografického abdominálního vyšetření, a to s přesností dosahující až 70 % [5]. Přesnější zobrazení se stanovením stagingu však toto vyšetření neumožňuje.

Klíčové pro zhodnocení nálezu a (ne)resekability je provedení CT vyšetření dle standardního protokolu (max. 1mm řezy, tři kontrastní fáze: parenchymatózní, arteriální, portální) bez použití orálně podané kontrastní látky. Není chybou, když primárně provedené CT vyšetření v rámci stanovení základní diagnózy tato kritéria nesplňuje. V centru, kam má být pa­cient s podezřením či diagnózou KP urychleně odeslán, je nutné vyšetření ke stanovení stagingu v takovém případě opakovat (stagingové CT). Mimo vyhodnocení lokálních charakteristik tumoru (velikost, lokalizace, vztah k tepnám a žilám) nám přináší informaci o přítomnosti sekundarit, volné tekutiny v dutině břišní nebo ložiskového postižení peritonea. Tedy o známkách generalizace nemoci a neresekabilitě.

Druhým zásadním vyšetřením, které upřesní staging KP, je endoultrasonografie (EUS) doplněná o tenkojehlovou aspirační biopsii (FNA –  fine needle aspiration). Mimo lokalizace a velikosti tumoru je EUS přínosná v hodnocení žilní a tepenné angioinvaze, zvláště je-li použito dopplerovské mapování krevního toku [6]. FNA může morfologicky potvrdit suspekci na malignitu. Není však podmínkou indikace operačního řešení. Podstatná je cytologická či histologická verifikace KP získaná prostřednictvím FNA u neresekabilních tumorů či tzv. borderline nálezů. Podmiňují podání paliativní chemoterapie či chemo(radio)terapie v neoadjuvantním modu.

CT a EUS tvoří základní rámec hodnocení stagingu onemocnění a především (ne)resekability. CT a MR jsou vzájemně zastupitelné a není nutné provádět obě vyšetření současně.

Endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP) nelze považovat u nemocných s KP za diagnostický prostředek. Nepodává informaci ani o velikosti tumoru ani o angioinvazi. Předoperační dekomprese žlučových cest zavedením stentu nejen nevede k lepším výsledkům resekčního výkonu, ale navíc způsobuje signifikantně vyšší výskyt pooperačních komplikací [7]. Nehledě na tyto skutečnosti se nadále u většiny nemocných provádí ERCP jako výkon první v přesvědčení, že je třeba co nejrychleji ošetřit obstrukční ikterus. Pacienti tak odcházejí na CT se zpožděním a přitom při resekčním výkonu je stent odstraněn jako nadbytečný. U části pacientů je neindikované ERCP následováno dokonce komplikací (pankreatitida, cholangoitida). ERCP však může být v této fázi vyšetření přínosná u skupiny nemocných, u kterých představuje možnost histologické verifikace tumorů distálního žlučovodu pomocí kartáčové biopsie.

Řešení obstrukčního ikteru před stanovením stagingu KP (a tím pochopitelně i terapeutického postupu) perkutánně zevní drenáží je pro pacienta velmi nešťastné.

Pozitronová emisní tomografie může být přínosná s cílem detekce diseminace onemocnění. V současné době není uváděna v rámci standardního vyšetřování [8] a až na výjimky by poměrně dlouhé čekání na její provedení nemělo být důvodem k oddálení prezentace pacienta na multioborové komisi s cílem indikovat či neindikovat radikální resekci.

Po stanovení stagingu lze pacienty s KP rozdělit na čtyři skupiny [9]:

1. primárně resekabilní: T1,2;
2. borderline resekabilní: T3;
3. neresekabilní pro lokálně pokročilý nález: T4;
4. neresekabilní pro metastatickou formu onemocnění: T3– 4, M1.

Hodnocení „N“ v úvaze o výběru optimální terapie hraje okrajovou roli, je záměrně vynecháno.

U všech nemocných s KP je nutné před zahájením léčby staging provést. Jen tak je možné zodpovědně rozhodnout o efektivním terapeutickém postupu u konkrétního pacienta. U větší části nemocných, u kterých není indikována chirurgická léčba, je tento staging de facto definitivní. U menší části nemocných je stagingem předoperačním. Celé období vyšetřování se stanovením léčebného postupu je nutné provést co nejrychleji. Nemělo by být delší než dva týdny.

Indikace k resekčnímu výkonu či k paliativní léčbě

Resekabilní jsou tumory ve stadiu I. a II., resekabilita ve III. stadiu je určena typem vaskulární invaze. Obecně je akceptováno, že žilní invaze do portomezenterického segmentu není kontraindikací k resekci. Radikální odstranění žilní stěny nebo části segmentu zkušeným chirurgem však nevede k horším výsledkům ve srovnání s radikální resekcí bez resekce cévy. Oproti tomu arteriální invaze do a. hepatica communis či truncus coeliacus nebo do a. mesenterica superior je chápána jako znak lokální pokročilosti onemocnění a resekční výkony u takových tumorů nepřinášejí očekávané výsledky [10]. Rozšířené výkony neprokázaly pozitivní vliv na prodloužení přežívání [11].

Stanovení peroperačního stagingu onemocnění

V průběhu operace porovnáváme rozsah patologického nálezu s předoperačním stagingem a stanovíme staging peroperační. Hodnocení resekability během operačního výkonu znamená vyloučení metastatického rozsevu, vyloučení arteriální angioinvaze do a. mesenterica superior a do truncus coeliacus, vyloučení prorůstání do okolních orgánů.

Radikální resekční výkon znamená odstranit postiženou část slinivky s provedením standardní lymfadenektomie. Při lokalizaci v hlavě pankreatu provádíme proximální pankreatoduodenektomii, při lokalizaci v těle a v kaudě levostran­nou pankreatektomii se splenektomií. Podmínkou radikality je průkaz negativních okrajů resekátu. Operační nález se liší od předoperačního stagingu až u třetiny nemocných. Ve většině případů se jedná o staging vyšší. V této skupině tak můžeme očekávat neplánované explorace či místo plánovaného resekčního výkonu zvažujeme provedení paliativního výkonu, zejména biliodigestivní anastomózy. Není chybou anastomózu provést, nicméně ponechání již endoskopicky zavedeného, snadno vyměnitelného stentu výkon zjednoduší a omezí ho pouze na odběr bio­ptických vzorků tru-cut jehlou u těch nemocných, u kterých nebyla malignita ověřena předoperačně. Gastrojejunoanastomózu preventivně neprovádíme. Odstranění jaterních metastáz u nemocných s KP není v rámci standardní terapie indikováno.

Při pokročilém nálezu, tj. při stanovení stagingu T3– 4, N1– 2 a M0– 1, indikujeme paliativní terapii. U některých mladých nemocných či starších nemocných v dobrém biologickém stavu můžeme provést paliativní resekci, a to především z psychologického hlediska. Plánované provedení biliodigestivní anastomózy indikujeme při obtížích s výměnou stentu při relativně delší prospekci života nemocného. Gastroenteroanastomóza je u těchto nemocných indikována ojediněle, a to v případě obstrukce duodena tumorem. Nicméně její průchodnost nemusí znamenat obnovu pasáže. Důvodem je porucha motility žaludku a tenkého střeva způsobená základním onemocněním.

Komplikace resekčních výkonů

Ačkoli se časná letalita resekce pankreatu v posledních 25 letech výrazně snížila a nepřevyšuje na specializovaných centrech 3– 5 %, morbidita dosahuje až 60 % [12]. Nejzávažnějšími komplikacemi jsou dehiscence pankreato-digestivní anastomózy s rozvojem pankreatické a často i enterální píštěle, krvácení a nitrobřišní infekt. Únik pankreatické šťávy (leak) se vyskytuje v 6– 24 %. U části nemocných znamená časnou reoperaci s dlouhodobou pooperační hospitalizací. Pooperační pankreatitida vede ke smrti nemocného až v 80 %. Prevencí je šetrná operační technika a zamezení peroperační teplé ischemie pankreatu. Příčinou krvácení do GIT bývá peptická ulcerace, krvácení z anastomóz, arodovaný arteriální pahýl s rupturou do tenkého střeva či natrávená stěna cévy pankreatickou šťávou.

Protrahované poruchy vyprazdňování žaludku můžeme sledovat po proximální resekci pankreatu u 25– 70 % nemocných. I když není spojena s vyšší letalitou, je příčinou prodloužené hospitalizace, a tím i nákladů na léčbu. Časná enterální výživa se ukazuje jako vhodná prevence této komplikace.

Koncepce borderline resekability

Nízká operabilita nemocných s KP a skutečnost, že předoperační stag­ing u části nemocných nevystihuje pokročilost onemocnění, vedly k úvaze o neadjuvantní chemoterapii již na začátku 90. let minulého století, kdy ně­kte­ré klinické studie prokázaly její přínos u primárně radikálně neresekovatelných nemocných. Koncept postupu u tzv. borderline resekabilních KP zformuloval Katz et al [13] (upraveno):

1. kompletní odstranění nádoru a lymfatických uzlin s negativními okraji je podmínkou dlouhodobého přežívání, a to vč. nádorem postiženého žilního portomezenterického segmentu;
2. resekce postižené části a. hepatica je také podmínkou dlouhodobého přežití, nikoli však resekce postižené části a. mesenterica superior;
3. tzv. downstagingu je možné dosáhnout podáním cytotoxických látek samotných či v kombinaci s radioterapií zřídka;
4. neoadjuvantní chemoterapii či chemoradioterapii je možné podat u vybraných nemocných s cílem dosažení následného radikálního výkonu. Neoadjuvantní léčba je vhodná pouze u těch nemocných, u kterých je obava, že při primární resekci neodstraníme nádor kompletně.

Byť Katzova definice nebyla konsenzuálně přijata, její další upřesnění se týkala pouze stupně angioinvaze do stěny a. mesenterica superior a preference anatomických poměrů před klinickými [14]. Od neoadjuvantní terapie neočekávejme downstaging, ale stabilizaci rentgenologického nálezu bez rozvoje metastáz. Takový pa­cient je po absolvování dvouměsíční neoadjuvantní chemo(radio)terapie indikován k radikální resekci [15,16].

Je nutné zmínit, že toto dělení nemocných s KP na primárně resekabilní, borderline resekabilní a lokálně či generalizovaně neresekabilní se nikterak nepromítlo do probíhajících populačních studií.

Bylo provedeno několik klinických studií, většinou retrospektivních v rámci jedné instituce, s různými neoadjuvantními protokoly, postavenými většinou na bázi gemcitabinu, capecitabinu nebo 5-FU v rámci chemoterapie nebo chemoradioterapie s dosažením resekce R0 u 78– 91 % nemocných a celkovým přežitím shodným s přežitím u primárně resekovatelných [16]. Narozdíl od USA upřednostňují evropská pracoviště chemoterapii před chemoradioterapií. Ve vztahu k negativnímu výsledku klinické studie FfCD/ SFRO nelze opominout vysvětlení možného detrimentálního efektu chemoradioterapie aktivací MET a MAPK signálních drah [17,18]. Absence jednotného protokolu tak vede k nejasnostem v zařazení pacientů této skupiny do klinických studií. Nutnost standardizace celého postupu je zřejmá.

V ČR doposud vlastní relevantní data publikována nebyla. Zkušenosti máme s několika pa­cienty, u kterých neoadjuvantní chemoterapie při primárně neresekabilním nálezu znamenala výraznou rentgenologickou regresi s následným provedením radikálního resekčního výkonu.

Výsledky

Průměrné přežití u neoperovaného nemocného či po paliativním operačním výkonu je uváděno v rozmezí 4– 6 měsíců, po resekčním výkonu 15– 18 měsíců s mediánem rekurence 8– 9 měsíců. Celkové pětitileté přežití u nemocných s KP je uváděno v 5 %, nicméně radikální resekcí s adjuvantní chemoterapií lze dosáhnout až 20 % [19]. Porovnání mediánu přežívání u neresekovaných a radikálně resekovaných nemocných proto jednoznačně hovoří ve prospěch radikálně resekovaných. Adjuvantní chemoterapie signifikantně prodlužuje přežívání u radikálně operovaných. Proto by měla být podávána u všech nemocných po provedené radikální resekci, v ČR v souladu se „Zásadami cytostatické terapie maligních onkologických onemocnění“.

Možným vysvětlením špatných výsledků léčby je skutečnost, že KP, který se vyvíjí relativně pomalu v průběhu přibližně 10 let, léčíme až v jeho terminální fázi. Onemocnění je pak třeba chápat jako systémové, nikoli jako lokoregionální [20]. V době stanovení diagnózy má třetina nemocných již jaterní sekundarity, třetina má postiženy lymfatické uzliny, polovina pacientů má prokazatelné známky angioinvazivity a desetina diseminaci na peritoneu [21]. Navíc, nádor se nešíří jenom lymfaticky, ale také perineurálně.

Faktory ovlivňující přežívání po resekčním výkonu

Nezávislými faktory ovlivňujícími přežívání nemocného s KP jsou lokalizace nádoru, jeho velikost (T > 2 cm), přítomnost 2– 3 uzlin [22] a angioinvazivita. Horší prognóza u nemocných s KP v oblasti processus uncinatus je způsobena pozdními klinickými příznaky. Negativními faktory jsou grading [23] a pozitivita resekční plochy [24]. Perineurální šíření nádoru patří jednoznačně k velmi nepříznivým faktorům u duktálního KP. Peroperační převod krve snižuje šanci nemocného na dlouhodobé přežívání. Negativní vliv na dlouhodobé přežívání nemá ikterus (bilirubin > 100 µmol/ l). Předoperační ztráta na váze a provedení rozšířeného operačního výkonu nemá signifikantní význam pro dlouhodobé přežívání nemocného [25]. Nepochybný vliv má biologická povaha nádoru: buněčná diferenciace a přítomnost mutovaných onkogenů a supresorových genů. Jednoznačný je vztah mezi počtem resekčních výkonů provedených na chirurgickém pracovišti s perioperační mortalitou a morbiditou. Je také argumentem pro centralizaci těchto nemocných.

Závěr

KP je šestou nejčastější malignitou. Jde o solidní zhoubný nepreventabilní nádor s nepříznivou prognózou. Medián přežívání u pacientů s neresekabilním nádorem je velmi nízký.

Kontrastní CT je zásadním vyšetřením ke stanovení stagingu onemocnění. Endoskopická ultrasonografie s FNAB staging upřesní a morfologická verifikace umožní podávat paliativní chemoterapii. Angioinvazi do a. mesenterica superior a do truncus coeliacus považujeme za projev pokročilosti onemocnění –  provedení resekčního výkonu neznamená prodloužení života. ERCP není u nemocných s KP diagnostickou metodou. Její provedení se zavedením stentu žlučových cest je indikováno jako součást paliativní léčby. Pozitronová emisní tomografie nepatří do standardního vyšetřovacího protokolu.

Radikální resekce je jedinou potenciálně kurabilní terapeutickou modalitou, která ve spojení s adjuvantní chemoterapií signifikantně prodlužuje přežití. Je proveditelná u 20 % pacientů a znamená 20% pětitileté přežívání. U části nemocných s borderline nálezem lze s úspěchem aplikovat neoadjuvantní chemo(radio)trerapii s následnou resekcí. U zbylých cca 70 % nemocných je indikována paliativní či symptomatická terapie.

Cílem radikální resekce je signifikantně prodloužit život a jeho kvalitu při nízkém riziku perioperačního úmrtí. Smyslem paliativní a symptomatické terapie je zkvalitnit nemocnému zbytek života.

Vzhledem k současným poznatkům v onkogenezi KP je nutné celý diagnosticko-terapeutický proces zkvalitnit. Při podezření na KP je nutné odeslat pacienta co nejdříve na specializované pracoviště s funkčním multioborovým týmem, které je schopno zajistit pro pacienta efektivní léčbu vč. celoživotního dispenzáře.

Přetrvávající pocit beznaděje u části odborné veřejnosti je nutné nahradit racionálním postupem. Jen tak lze pacientům s KP v rámci současného poznání efektivně pomoci.

Práce je s úctou věnována prof. MU Dr. P. Fričovi, DrSc. a prof. MU Dr. F. Antošovi,CSc., našemu přednímu gastroenterologovi a gastroenterochirurgovi, při příležitosti 70. výročí založení České gastroenterologické společnosti.

Práce byla podpořena granty IGA MZČR NT 13 263 a ZRO MO 1012.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 23. 11. 2015

Přijato: 30. 11. 2015

prof. MU Dr. Miroslav Ryska, CSc.

Chirurgická klinika

2. LF UK a ÚVN

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

miroslav.ryska@uvn.cz