Biosimilární adalimumab FKB327 (Hulio®)

V září 2013 povolil Evropský úřad pro kontrolu léčiv (EMA – European Medicine Agency) první biosimilární monoklonální protilátku (CT-P13) k užití v klinické praxi, a to ve všech indikacích originálního léčiva (infliximab). Přes počáteční silně rezervovaný přístup zdravotníků k biosimilárním léčivům, který pramenil z neznalosti celého schvalovacího procesu, se stal biosimilární infliximab v řadě zemí EU jedním z nejužívanějších produktů z celé skupiny anti-tumor nekrotizující faktor (anti-TNF) léčiv. Princip biosimilarity je založen na detailním porovnání nového léčiva s originálním produktem, které zahrnuje precizní analytické zkoušky zaměřené na chemickou strukturu, fyzikálně-chemické vlastnosti, farmakokinetické a farmakodynamické profily obou léčiv. Vývoj nové biosimilární látky vyžaduje podrobné zkoumání a porovnání přes 200 různých parametrů, což znamená provedení desítky preklinických, analytických studií. Pouze 30 z nich, které jsou považovány za nejdůležitější a jež byly určeny regulátory (EMA) a odpovídají přísným kritériím vysoké podobnosti s originální látkou, jsou předpokladem a také podmínkou k povolení registrace pro klinické využití. K vlastnímu klinickému prověření účinnosti a bezpečnosti se zpravidla využívá pouze jedno nebo dvě klinické hodnocení fáze III a poté, je-li výsledek příznivý, je nové biosimilární léčivo povoleno ve všech indikacích původní molekuly, aniž byly provedeny specifické klinické zkoušky nového léčiva pro jednotlivé diagnózy. Tímto přístupem je zajištěno významné zrychlení procesu k zavedení nového biosimilárního léčiva do klinické praxe. Od prvních klinických zkoušek k využití v klinické praxi je zpravidla nutná doba nejméně 10 let pro originální molekuly, kdežto pro biosimilární produkty je odhadována doba pouze několik desítek měsíců. Vedle toho je tento proces spojen s významně menšími finančními náklady, protože nejsou prováděna rozsáhlá klinická hodnocení fáze 3. Stejně tomu bylo i v případě nového biosimilárního adalimumabu FKB327.

Biosimilární adalimumab FKB327 (Hulio®, Mylan) je léčivo, u kterého byla v preklinické fázi potvrzena vysoká podobnost s originálním adalimumabem (Humira®). Jedná se o monoklonální protilátku, která je vytvářena, podobně jako originální látka, ovariálními buněčnými kulturami čínských křečků. Proces vedoucí k potvrzení biosimilarity byl proveden v kontextu doporučení mezinárodních regulačních orgánů (Food and Drug Administration a EMA) [1]. Na 180 zdravých dobrovolnících bylo prokázáno, že farmakokinetické parametry (AUC_max, AUC_last, C_max) a tvorba protilátek byly po jednorázovém podání biosimilárního adalimumabu FKB327 nebo originálního adalimumabu produkovaného v USA a originálního adalimumabu vyráběného v EU prakticky identické. Rovněž nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály. Nicméně za zmínku stojí to, že lokální reakce v místě vpichu (erytém, svědění, prokrvácení kůže, hematom, vyrážka nebo perzistující bolestivost v místě vpichu) se vyskytly celkem u 10 ze 180 probandů, z nichž 9 dostalo originální adalimumab (USA/EU), a pouze u jednoho s biosimilárním adalimumabem FKB-327 [2]. Lokální reakce jsou závislé na objemu podávaného injekčního roztoku, na velikosti a ostrosti jehly aplikátoru a také na obsahu stabilizátorů a především citrátových pufrů. Velmi vzácný výskyt lokální reakce v místě vpichu po aplikaci biosimilárního adalimumabu FKB327 je vysvětlen nepřítomností citrátových pufrů v injekčním roztoku.

Velká klinická studie potvrzující klinickou bezpečnost a efektivitu nového biosimilárního adalimumabu FKB327 byla provedena na pacientů s revmatoidní artritidou. Důvodem pro selekci pacientů je relativně vysoká odpověď na anti-TNF léčbu, zvláště u biologicky naivních pacientů, a snadné posouzení klinického efektu léčby (ACR20 American College Rheumatology), které nevyžaduje provádět komplikované a/nebo invazivní vyšetřovací metody. Účinnost a bezpečnost biosimilárního adalimumabu FKB327 byla hodnocena celkem u 766 pacientů s revmatoidní artritidou, naivních na biologickou léčbu, kteří neodpověděli dostatečně na podávání metotrexátu. Nemocní byli randomizováni do dvou ramen. První rameno, které zahrnovalo celkem 366 probandů, bylo exponováno léčbě FKB327 a druhé (362 pacientů) dostávalo originální adalimumab. V týdnu 24 byli pacienti, kteří odpověděli na léčbu, re-randomizováni na pokračující terapii biosimilárním adalimumabem FKB327 nebo originálním adalimumabem do týdne 54. Poté všichni pacienti pokračovali v léčbě pouze s biosimilárním adalimumabem FKB327 až do týdne 74. Úvodní randomizovanou a dvojitě zaslepenou část v ramenu s FKB327 dokončilo z 366 celkem 333 nemocných a 324 z nich bylo re-randomizováno, přičemž k pokračující léčbě FKB-327 bylo zařazeno 216 pacientů a 108 k léčbě originálním adalimumabem. V ramenu s originálním adalimumabem dokončilo 24týdenní úvodní léčbu 328 pacientů, z nichž 108 bylo zařazeno k léčbě FKB327 a 213 pokračovalo v léčbě originálním produktem. V týdnu 54 byli všichni pacienti s originálním adalimumabem switchováni na FKB327. Uvedená studie, která probíhala ve 12 zemích na 3 kontinentech, potvrdila stejnou klinickou efektivitu FKB327 s originálním adalimumabem vyjádřenou parametry ACR20/ACR50/ACR70 a DAS28-CRP v týdnech 24, 54 a 74. Výskyt vedlejších účinků a imunogenicita charakterizovaná podílem nemocných se vznikem neutralizačních protilátek byla v obou skupinách pacientů prakticky identická [3]. Na základě této studie byl biosimilární adalimumab FKB327 povolen ve všech indikacích originálního léku do klinické praxe. Jedná se o nemocné s revmatoidní artritidou, juvenilní idiopatickou artritidou, ankylózující spondylitidou, psoriázou, dětskou plakovou psoriázou, hydrosadenitidou, Crohnovou nemocí u dospělých i dětských pacientů, ulcerózní kolitidou a neinfekční uveitidou [4].

Léčivo je dostupné v podobě injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce nebo ve formě předplněného pera. V obou případech jde o 40 mg adalimumabu, který je obsažen v 0,8 ml roztoku.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/ 2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz