Nádory jako metabolická onemocnění a diabetes jako riziko nádorů?

Převažující aerobní glykolýza v nádorových buňkách (tzv. Warburgův efekt) je na základě současných poznatků důsledkem přeprogramování buněčného metabolizmu během procesu maligní transformace. Regulace metabolizmu je neoddělitelnou komponentou procesu buněčné proliferace a je těsně svázána s aktivitami onkogenů a supresorových genů. Smyslem metabolické transformace nádorových buněk (a rovněž normálních intenzivně proliferujících buněk) je inkorporovat větší podíl metabolitů glukózy do nově syntetizovaných makromolekul. Mimo to aerobní glykolýza poskytuje nádorovým buňkám několik dalších selektivních výhod. Epidemiologická data naznačují, že diabetes mellitus 2. typu je asociován s rostoucí incidencí několika typů nádorů a že mortalita v důsledku nádorových onemocnění může být ovlivněna léčbou určitými druhy antidiabetik, nicméně další výzkum je nutný k vysvětlení toho, zda je tento vztah kauzální. Hlubší pochopení metabolizmu rychle proliferujících buněk může vést k dalšímu zlepšení protinádorové, imunosupresivní a protizánětové léčby.

Klíčová slova:
diabetes – nádory – obezita – metabolizmus– glyoxaláza – transketoláza – p53 – metformin

Autoři: K. Kaňková ^1,2; R. Hrstka ²
Působiště autorů: Department of Pathophysiology, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ¹; Regional Centre for Applied Molecular Oncology, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2012; 25(Supplementum 2): 26-31

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

Obdrženo: 30. 9. 2012
Přijato: 25. 10. 2012

Souhrn

Klíčová slova:
diabetes – nádory – obezita – metabolizmus– glyoxaláza – transketoláza – p53 – metformin

Zdroje

1. Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutr Metab (Lond) 2010; 7: 7.

2. Krejci A. Metabolic sensors and their interplay with cell signalling and transcription. Biochem Soc Trans 2012; 40(2): 311–323.

3. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science 1956; 123(3191): 309–314.

4. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 2009; 324(5930): 1029–1033.

5. Berridge MV, Herst PM, Tan AS. Metabolic flexibility and cell hierarchy in metastatic cancer. Mitochondrion 2010; 10(6): 584–588.

6. Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH et al. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature 2008; 452(7184): 230–233.

7. Pollard PJ, Wortham NC, Tomlinson IP. The TCA cycle and tumorigenesis: the examples of fumarate hydratase and succinate dehydrogenase. Ann Med 2003; 35(8): 632–639.

8. King A, Selak MA, Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer. Oncogene 2006; 25(34): 4675–4682.

9. Mullen AR, Deberardinis RJ. Genetically-defined metabolic reprogramming in cancer. Trends Endocrinol Metab 2012.

10. Vousden KH, Ryan KM. p53 and metabolism. Nat Rev Cancer 2009; 9(10): 691–700.

11. Dang CV. Links between metabolism and cancer. Genes Dev 2012; 26(9): 877–890.

12. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010; 33(7): 1674–1685.

13. Renehan AG, Yeh HC, Johnson JA et al. Diabetes and cancer (2): evaluating the impact of diabetes on mortality in patients with cancer. Diabetologia 2012; 55(6): 1619–1632.

14. Johnson JA, Carstensen B, Witte D et al. Diabetes and cancer (1): evaluating the temporal relationship between type 2 diabetes and cancer incidence. Diabetologia 2012; 55(6): 1607–1618.

15. Johnson JA, Pollak M. Insulin, glucose and the increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53(10): 2086–2088.

16. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer 2008; 8(12): 915–928.

17. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological studies. Arch Physiol Biochem 2008; 114(1): 63–70.

18. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obesity and cancer: the role of dysfunctional adipose tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(10): 2569–2578.

19. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3(11): 1451–1461.

20. Noto H, Goto A, Tsujimoto T et al. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012; 7(3): e33411.

21. Stevens RJ, Ali R, Bankhead CR et al. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetologia 2012; 55(10): 2593–2603.

22. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufi S et al. Metformin: multi-faceted protection against cancer. Oncotarget 2011; 2(12): 896–917.

23. Barriere G, Tartary M, Rigaud M. Metformin: a Rising Star to Fight The Epithelial Mesenchymal Transition in Oncology. Anticancer Agents Med Chem 2012.

24. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414(6865): 813–820.

25. Kankova K. Diabetic threesome (hyperglycaemia, renal function and nutrition) and advanced glycation end products: evidence for the multiple-hit agent? Proc Nutr Soc 2008; 67(1): 60–74.

26. Rabbani N, Thornalley PJ. Glyoxalase in diabetes, obesity and related disorders. Semin Cell Dev Biol 2011; 22(3): 309–317.

27. Pacal L, Tomandl J, Svojanovsky J et al. Role of thiamine status and genetic variability in transketolase and other pentose phosphate cycle enzymes in the progression of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(4): 1229–1236.

28. Rabbani N, Thornalley PJ. Emerging role of thiamine therapy for prevention and treatment of early-stage diabetic nephropathy. Diabetes Obes Metab 2011; 13(7): 577–583.

29. Wittig R, Coy JF. The role of glucose metabolism and glucose-associated signalling in cancer. Perspect Medicin Chem 2008; 1: 64–82.

30. Sweet R, Paul A, Zastre J. Hypoxia induced upregulation and function of the thiamine transporter, SLC19A3 in a breast cancer cell line. Cancer Biol Ther 2010; 10(11): 1101–1111.

31. Richardson AD, Moscow JA. Can an enzyme cofactor be a factor in malignant progression? Cancer Biol Ther 2010; 10(11): 1112–1114.

32. Skapare E, Konrade I, Liepinsh E et al. Glyoxalase 1 and glyoxalase 2 activities in blood and neuronal tissue samples from experimental animal models of obesity and type 2 diabetes mellitus. J Physiol Sci 2012.

33. Thornalley PJ, Rabbani N. Glyoxalase in tumourigenesis and multidrug resistance. Semin Cell Dev Biol 2011; 22(3): 318–325.