Erdostein u Otitis media secretorica

Souhrn

Neintervenční poregistrační studie léčby Otitis media secretorica Erdosteinem v léčivém přípravku Erdomed po dobu dvou měsíců ve skupině 42 dětí od 3 do 18 let, z toho 11 s rozštěpem a 7 s chronickou formou OMS. Hodnocení subjektivní – zalehnutí ucha a objektivní – otomikroskopie, audiometrie a tympanometrie. Klinická úspěšnost – subjektivní hodnocení – zalehnutí ucha – zlepšení o 83 %. Zlepšení při objektivním hodnocení – otomikroskopie - přítomnost sekretu ve středouší – o 81 %, tympanometrie - nárůst pacientů s fyziologickou křivkou A o 34 %, u křivky B snížení o 68 % pacientů. Audiometricky došlo k nárůstu počtu pacientů bez převodní vady o 22 % a ke snížení počtu pacientů s převodní vadou 30 a více dB o 13 %. Celková účinnost léčby lékaři hodnocena jako velmi dobrá u 57 % pacientů a jako dostatečná u 22 % pacientů. Bezpečnost i tolerance léčivého přípravku Erdomed hodnocena jako vynikající.

Klíčová slova:
Otitis media secretorica, Erdostein, otomikroskopie, tympanometrie, audiometrie

ÚVOD

Otitis media secretorica (OMS) je zánětlivý proces středouší probíhající v podmínkách tubární dysfunkce. Následkem je snížení středoušního tlaku (převažuje vstřebávání vzduchu sliznicí nad provzdušněním cestou Eustachovy trubice), což působí na sliznice středouší jako dráždivý faktor. Při kratším trvání tubární dysfunkce dochází ke změnám ve středouší: edém sliznice, tvorba exsudátu, resp. transudátu a vpáčení bubínku doprovázené zvětšením rezistence převodního aparátu. Trvá-li dysfunkce delší dobu, nastávají chronické změny středouší: metaplazie kubického a dlaždicového epitelu na cylindrický s pohárkovými buňkami, zvýšení aktivity pohárkových buněk, a tím změna kvality původně serózního exsudátu v seromucinózní, tvorba cholesterinových granulomů jako produktů slizničních cyst. Tyto změny nadále prohlubují existující deficit provzdušnění středouší, a tím se uzavírá circulus vitiosus. OMS je nejen nejčastější příčinou nedoslýchavosti u dětí, ale ve své chronické formě (trvání déle než 3 měsíce kontinuálně) i prvním stadiem patologie, která pokračuje přes adhezivně retrakční změny až k rozvoji získaného cholesteatomu (6, 8).

V rámci medikamentózní terapie OMS byla historicky podávána celkově antibiotika, kortikosteroidy, mukolytika, antihistaminika a dekongescencia. U žádného z těchto léčiv nebyla prokázána signifikantní účinnost (3, 7, 9). Lokálně byly aplikovány nazální kortikosteroidy a dekongescencia.

Erdostein , původně vyvinutý jako mukolytikum, má kromě mukolytického popsané ještě další mechanismy účinku: antibakteriální – inhibice adhezivity bakterií a  antioxidačně protizánětlivý – snížení tvorby a vychytávání volných kyslíkových radikálů a ovlivnění hladin některých prozánětlivých cytokinů (interleukin 6, 8 a tumor necrosis factor alfa) (1, 2, 5).

V roce 2012 se konala v České republice pilotní studie (4), prokazující výborný účinek Erdosteinu u chronických rinosinusitid. Vzhledem k analogiím mezi sliznicí středouší při OMS a sliznicí paranazálních dutin při chronické rinosinusitidě a identickému patofyziologickému mechanismu deficientní ventilace byla navržena studie užití Erdosteinu u OMS. Obdobná studie nebyla v literatuře nalezena.

MATERIÁL A METODIKA

Neintervenční prospektivní poregistrační dotazníková studie (i.č. 1210010000) bez možnosti randomizace probíhala současně na dvou ORL pracovištích fakultních nemocnic. Kritéria pro zařazení pacientů do studie byla OMS diagnostikovaná otomikroskopicky a tympanometricky, věk do 18 let, váha nad 15 kg. Byla v souladu s indikacemi uvedenými v platném SPC léčivého přípravku (LP) Erdomed. Probíhala podle běžné klinické praxe a vlastního rozhodnutí lékaře.

Zařazeno bylo celkem 42 dětí od 3 do 18 let (věkový průměr 7,9 ± 3,2 let, 26 děvčat a 16 chlapců) z toho 11 (26 %) s rozštěpem a 7 (17 %) s chronickou formou OMS. LP Erdomed byl podáván u mladších ve formě suspenze dle tělesné hmotnosti od 2x2,5 ml do 3x5 ml, u větších dětí ve formě kapslí v dávkování 2x1 po dobu 2 měsíců. V rámci studie proběhla celkem 3 klinická vyšetření – vstupní vyšetření (VV) a kontrola po 1 a 2 měsících. Hodnocené parametry byly otomikroskopie (bubínek - šedý, zarudlý, vpáčený, kalcifikace), přítomnost retrakce a její lokalizace - epitympanum, zadní horní kvadrant, ostatní pars tensa, dále stupeň retrakce dle Charachona a Tose, přítomnost sekretu, případně hladinky, ve středouší, tympanometrie, stapediální reflexy, audiometrie – kostní rezerva (KR) 0-10 dB, 10-20 dB, 20-30dB.

Dotazem byly zjišťovány následující parametry - pocit zalehnutí ucha, rýma, délka obtíží, předchozí léčba, případné nežádoucí účinky, účinnost léčby – velmi dobrá, dostatečná, bez efektu, snášenlivost léčby – velmi dobrá, dobrá, špatná.

Získané údaje byly zpracovány popisnými statistickými metodami pomocí tabulkového procesoru MS Excel a jsou prezentovány formou grafů. Srovnání intenzity subjektivních příznaků a klinických nálezů u jednotlivých pacientů v čase bylo provedeno pomocí párového Wilcoxonova testu. Hladina statistické významnosti 0,05 byla určena jako signifikantní.

VÝSLEDKY

Délka obtíží byla u 18 (43 %) nemocných 1-4 týdny, u 17 (40 %) nemocných 5-12 týdnů, u 7 (17 %) nemocných více než 12 týdnů.

Předchozí léčba OMS u 10 pacientů byla podávána antihistaminika, u 17 pacientů dekongescenční nosní kapky.

1. Subjektivní hodnocení

Počet pacientů se zalehnutím ucha při kontrolách (vstupní vyšetření, kontrola po 1 měsíci, kontrola po 2 měsících) zobrazuje graf 1. Při kontrole po 2 měsících došlo při srovnání se vstupním vyšetřením ke zlepšení u 83 % pacientů. Statisticky významné zlepšení po 1 i 2měsíční léčbě proti VV (p<0,01 v obou případech, Wilcoxon).

2. Objektivní hodnocení

2.1 Otomikroskopie: Sekret ve středouší

Počet pacientů, u kterých byl otomikroskopicky zjištěn při jednotlivých kontrolách (vstupní vyšetření, kontrola po 1 měsíci, kontrola po 2 měsících) sekret ve středouší, je zaznamenán v grafu 2. Statisticky významné zlepšení, při srovnání přítomnosti sekretu po 1 i 2měsíční léčbě proti VV (p<0,01 v obou případech, Wilcoxon). Při kontrole po 2 měsících došlo oproti vstupnímu vyšetření ke zlepšení o 81 %. 

2.2 Otomikroskopie - retrakce bubínku

Zda byla retrakce u jednotlivých pacientů přítomna a jakého dosáhla stupně na začátku a konci léčby (vstupní vyšetření, kontrola po 2 měsících) je znázorněno v grafu 3. V tomto parametru není změna statisticky významná p=0,36, Wilcoxon.

2.3 Tympanometrie

Výskyt křivek A, B nebo C při jednotlivých kontrolách (vstupní vyšetření, kontrola po 1 měsíci, kontrola po 2 měsících) zobrazuje graf 4. U dvou pacientů vyšetření nebylo provedeno - buď při kontrole po 1 měsíci nebo při kontrole po 2 měsících.

2.4 Stapediální reflexy

Přítomnost stapediálních reflexů při jednotlivých kontrolách (vstupní vyšetření, kontrola po 1 měsíci, kontrola po 2 měsících) je uvedena v grafu 5. U dvou pacientů vyšetření nebylo provedeno - buď při kontrole po 1 měsíci, nebo při kontrole po 2 měsících. Statisticky významný rozdíl byl při srovnání výsledků po 2měsíční léčbě proti VV (p=0,02, Wilcoxon). Při kontrole po 2 měsících došlo oproti vstupnímu vyšetření ke zlepšení o 18 %.

2.5 Audiometrie

Jakou převodní vadu měli pacienti při jednotlivých kontrolách (vstupní vyšetření, kontrola po 1 měsíci, kontrola po 2 měsících), případně zda nebyla přítomná sluchová vada, ukazuje graf 6. Nebyla provedena u všech pacientů při všech kontrolách – při vstupním vyšetření nebyla audiometrie provedena u 3 pacientů, při kontrole po 1 měsíci u 20 pacientů a při kontrole po 2 měsících u 6 pacientů. Statisticky významný pokles převodní složky nedoslýchavosti dokumentuje srovnání výsledků po 2 měsíční léčbě proti VV (p<0,01, Wilcoxon).

Celková účinnost léčby hodnocená lékařem byla ve 24 případech (57 %) velmi dobrá, v 9 případech (21,5 %) dostatečná a v 9 případech (21,5 %) byla léčba bez efektu.

Bezpečnost léčby– monitoring nežádoucích účinků (NÚ) v běžné klinické praxi

Vyskytly se celkem jen dva nežádoucí účinky u jednoho pacienta (2,4 %). Oba nežádoucí účinky byly nezávažné: nauzea – očekávaný, zvracení – neočekávaný.

Tolerance léčby – zúčastnění lékaři hodnotili toleranci léčby v 34 případech (80,9 %) jako velmi dobrou, v 7 případech (16,7 %) jako dobrou a 1 případě (2,4 %) jako špatnou.

DISKUSE

Klinickou úspěšnost 2měsíční léčby podle subjektivního hodnocení - zalehnutí ucha – zlepšení o 83 % můžeme klasifikovat jako výbornou.

K výraznému zlepšení došlo při objektivním hodnocení - otomikroskopie - přítomnost sekretu ve středouší - o 81 %. U retrakce se dosáhlo terapeutického úspěchu u 2 pacientů. Jednalo se pacienty, kteří měli původně I. stupeň retrakce, který po léčbě odezněl (u vyšších stupňů – fixovaných, dle očekávání ke změnám nedošlo). Tympanometricky došlo po 2 měsících léčby k nárůstu počtu pacientů s fyziologickou křivkou A od VV ke kontrole po 2 měsících o 34 %. Naopak u patologické křivky B došlo ke snížení o 68 % pacientů. Také počet pacientů s reflexy se při kontrole po 2 měsících vzhledem k VV zvýšil o 18 %. Při zjišťování převodní vady audiometrií došlo k nárůstu pacientů bez vady o 22 % a ke snížení počtu pacientů s převodní vadou 30 dB o 13 % od VV ke kontrole po 2 měsících. Audiometrické výsledky tedy prokázaly podstatné zlepšení sluchu v souboru sledovaných pacientů. Výsledky získané ve studii můžeme hodnotit jako pozitivní i vzhledem k souboru hodnocených pacientů, ve kterém bylo 17 % pacientů s chronickou formou OMS a 26 % pacientů s rozštěpem, tedy s potenciálně komplikujícími faktory. Také celková účinnost léčby byla lékaři hodnocena jako velmi dobrá u 57 % pacientů a jako dostatečná u 22 % pacientů.

Bezpečnost i toleranci léčivého přípravku Erdomed můžeme ohodnotit jako vynikající s ohledem na dlouhodobou léčbu, trvající 2 měsíce. Výskyt nežádoucího účinku zaznamenaného v této studii odpovídá informacím v současně platném SPC přípravku Erdomed a je podstatně nižší než např. u použití antihistaminik či dekongestiv (3).

Efekt Erdomedu je vzhledem k výsledkům studie u rinosinusitid (4) očekávatelný. Stav sliznice nosu, nosohltanu a následně tuby je pro ventilaci středouší, a tím rozvoj OMS jedním z hlavních parametrů. Otázkou je mechanismus účinku. Dosud byla neúčinnost mukolytik opakovaně prokázána, bakteriální nález u OMS je spíše výjimečný. Vzhledem ke známému faktu přestavby sliznice středouší na sliznici respiračního typu a výsledkům studií s podáváním Erdosteinu u chronické obstrukční plicní nemoci (1) lze spekulativně usuzovat, že se na našich výsledcích spíše než účinek mukolytický a antiadhezivní podílel protizánětlivý a antioxidační mechanismus působení Erdosteinu – zejména ovlivnění cytokinů.

Výsledky celkově předčily naše očekávání, zvláště v porovnání s alternativní medikamentózní léčbou (3, 7, 9). Jsme si vědomi limitů této studie, které jsou dané velikostí souboru a typem studie (neintervenční, poregistrační) s nemožností randomizace a absencí kontrolního souboru.

ZÁVĚR

Výsledky této neintervenční poregistrační studie naznačily, že léčivý přípravek Erdomed se jeví jako slibný v léčbě OMS u dětí. Ve všech subjektivních i objektivních sledovaných parametrech došlo ke zlepšení. Jeho bezpečnostní profil se jeví jako výborný. Závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány. Nová studie zaměřená analogicky jako práce (1) na stanovení hladin interleukinů a tumor necrosis faktoru alfa v sekretu před a v průběhu léčby OMS Erdomedem, by zřejmě vnesla více světla do této problematiky, i když odběr sekretu by byl obtížnější než v uvedené studii. 

Poděkování

Práce byla podpořena grantem společnosti Angelini Pharma Česká republika s.r.o.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Lukáš Otruba

ORL klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

e- mail: lukas.otruba@fnkv.cz