Resveratrol v onkogynekologii

Souhrn

Resveratrol je fytoalexin přirozeně vytvářený rostlinami jako odezva na stres, poškození nebo mykotickou infekci. Poprvé byl izolován z červeného vína a označen za faktor odpovědný za kardioprotektivní vliv červeného vína. Vykazuje široké spektrum účinků v oblasti kardiovaskulárních onemocnění a dermatologie, ale i na poli prevence nádorových onemocnění.

Klíčová slova:
kancerogeneze – kardiovaskulární onemocnění – resveratrol

Úvod

Resveratrol, fytoalexin, člen skupiny stilbenů, byl poprvé izolován v roce 1940 z kořene čemeřice bílé (Veratrum grandiflorum O. Loes). Od té doby byl objevován jako součást mnoha dalších rostlin. Kromě svého kardioprotektivního účinku ovlivňuje resveratrol proliferaci širokého spektra nádorových buněk. Inhibice růstu a apoptotické procesy resveratrolu odehrávající se na buněčné úrovni vedou jak k aktivaci, tak k supresi specifických buněčných pochodů, a tím na různých úrovních ovlivňují karcinogenezi.

Podrobnější odborné informace o chemické povaze resveratrolu viz [1].

Historie resveratrolu

Historie resveratrolu sahá tisíce let do minulosti do starověké Indie, a to k léčivému nápoji zvanému darakchasava.

Darakchasava je bylinný přípravek používaný v tradiční indické medicíně obsahující převážně hrozny révy vinné (Vitis vinifere L.). Připravuje se vařením sušených hroznů ve vodě s následnou fermentací. Toto sladké, aromatické, zeštíhlující tonikum je indikováno k léčbě mnoha nemocí, ale nejvíce je známé pro své kardiotonizující účinky [2].

Využití sušených plodů vinné révy obsahujících přírodní polyfenoly je tedy v medicíně již z minulosti dobře zdokumentováno.

Zdroje resveratrolu

Známým zdrojem resveratrolu jsou slupky a jadérka modré révy vinné. Obsah resveratrolu se liší dle druhu a odrůdy (vyšší obsah se nachází v hroznech odrůdy V. rotundifalia než ve V. vinifera L.). Obsah resveratrolu se zvyšuje zráním hroznů a je ovlivněn i zeměpisnou šířkou a nadmořskou výškou, v níž se vinice nacházejí (v chladnějších oblastech je obsah resveratrolu vyšší). Na konečnou koncentraci resveratrolu ve vinné révě mají také vliv kontaminace, stresory a technologie zpracování. Je samozřejmě obsažen ve víně, přičemž se obsah resveratrolu v 1 litru pohybuje okolo 0,3 až 2 mg [3]. Červená vína mají asi 6krát vyšší koncentraci resveratrolu než vína bílá. Resveratrol byl identifikován v plodech širokého spektra dalších rostlin – arašídů, borůvek, brusinek, grapefruitů, moruší, borovice lesní atd.

Resveratrol však není jediným zástupcem skupiny fytoalexinů. Mnoho dalších rostlin produkuje látky, jejichž chemická struktura a účinky jsou resveratrolu velmi podobné.

Resveratrol v gynekologii

Karcinom endometria je nejčastěji se vyskytujícím zhoubným nádorem a v ekonomicky rozvinutých zemích čtvrtým nejčastějším nádorem. V jeho buňkách dochází k fosforylaci proteinkinázy B, a tím k zvýšení experese COX2 (cyklooxygenázy 2). Její zvýšená aktivita byla nalezena u různých typů nádorů, např. u cervikálního karcinomu nebo karcinomu prsu. To naznačuje její roli v procesu tumorigeneze. U karcinomu endometria COX2 zvyšuje odolnost buněk vůči apoptóze. Současně s hladinou COX2 se zvyšuje i exprese COX1, která má v tumorigenezi nádoru endometria také zásadní roli.

COX1 a COX2 jsou v nádorových buňkách odpovědné za syntézu prostaglandinů. Prostaglandin E2, jejich hlavní metabolit, je klíčovým prvkem v patofyziologii tumorů, zejména pak v procesu angiogeneze a imunosuprese.

Maligní buňky endometria jsou potenciálním místem účinku resveratrolu. Resveratrol inhibuje zvýšenou expresi COX2. Je schopen se také navázat na estrogenní receptory alfa i beta vyskytující se v normálních i neoplastických buňkách endometria [4].

Ve studii Sexton et al byl zkoumán efekt resveratrolu na přežití/apoptózu nádorových buněk dělohy v souvislosti s vlivem na aktivity a exprese cyklooxygenáz. Ve studii bylo testováno 5 řad nádorových buněk endometria a 1 řada nádorových buněk cervixu. I když ve vysokých dávkách (50–100 g/l) je resveratrol schopen indukovat apoptózu nádorových buněk, v nízkých dávkách (do 25 g/l) dochází spíše k zvýšení proliferační aktivity některých vybraných buněk. To znamená, že resveratrol aktivuje, v závislosti na dávce, buněčné pochody v těchto buňkách. Výsledky však ukazují, že i nízké dávky resveratrolu pozitivně ovlivňují regulace COX1 a COX2, přičemž zvýšená exprese cyklooxygenáz nehraje žádnou roli u zvýšené proliferace buněk vyvolané resveratrolem [4].

Resveratrol jako fytoestrogen

Fytoestrogeny jsou látky rostlinného původu vykazující estrogenní aktivitu. Stimulují estrogenní receptory a iniciují estrogen-dependentní transkripci. Afinita k estrogenním receptorům je u fytoestrogenů 1 000krát až 10 000krát nižší než u estradiolu, přesto je při jejich každodenním příjmu potravou nutné zvážit jejich vliv na organizmus. Nicméně fytoestrogeny jsou v mnoha epidemiologických studiích označovány za látky, které mohou příznivě ovlivňovat nespočet buněčných a biochemických pochodů.

Resveratrol je strukturou podobný dietylstilbestrolu, syntetickému estrogenu, a jako fytoestrogen hraje roli v proliferaci a inhibici růstu nádorových buněk, ve snižování hladiny cholesterolu nebo při léčbě osteoporózy. Některé z těchto aktivit resveratrol ovlivňuje interakcí s estrogenními receptory alfa a beta (ERα a ERβ). Ve studiích [4] byl resveratrol označen jak za estrogenního agonistu, tak antagonistu v závislosti na přítomné ERE (estrogen response element) sekvenci a na typu estrogenního receptoru. Ve studii Bowers et al byla afinita resveratrolu k ERβ vyšší než k ERα. Resveratrol působil agonisticky spíše na buňky obsahující výhradně ERβ nebo na buňky obsahující vyšší hladiny ERβ než ERα. Resveratrol také vykazuje E2-antagonistickou aktivitu na ERα s vybranými ERE. Antagonistickou E2 aktivitu však nevykazuje na ERβ. Ze studie vyplývá, že resveratrol různě působí na transkripční aktivitu ERα a ERβ v závislosti na ERE sekvencích [5].

Resveratrol a kardiovaskulární systém

Výsledky mnoha studií poukazují na skutečnost známou jako „francouzský paradox“, kterou v roce 1819 popsal irský lékař Samuel Black. Jako „francouzský paradox“ se označuje skutečnost, že lidé žijící ve Francii navzdory tomu, že konzumují zvýšené dávky živočišných tuků, trpí relativně nízkým výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Tato paradoxní skutečnost se spojuje s vyšší konzumací červeného vína v této oblasti. Zmíněné zdravotní benefity se připisují polyfenolům obsaženým v červeném víně – resveratrolu. Nicméně je doloženo, že takovéto příznivé působení, samozřejmě při přiměřené konzumaci, má alkohol obecně [6,7].

Prospektivní studie čítající 13 000 osob (The Copenhagen Heart study) poukázala na korelaci mezi konzumací alkoholu (pouze vína) a koronárním rizikem [8]. Zdá se, že lehká nebo přiměřená konzumace alkoholu vedla ke snížení rizika koronární smrti o 30 % [9].

Rimm et al prokázali zvýšení hladiny HDL o 0,0004 mmol/l na každý gram alkoholu zkonzumovaný za den [10].

Antiaging vliv resveratrolu

Antioxidanty z polyfenolů jsou v současnosti středem zájmu nejen pro svůj kardioprotektivní, neuroprotektivní nebo antikarcinogenní efekt, ale jsou zajímavé i na poli kosmetického průmyslu. Antiaging efekt resveratrolu byl prokázán ve studii Buonocore D et al, v níž byl v průběhu 60 dní na skupině čítající 50 osob prokázán nejen jeho protektivní vliv ve smyslu snížení hladin volných radikálů a zvýšení antioxidačního účinku v kůži, ale i zjevné vyhlazení vrásek, zvláčnění a zvýšení elasticity kůže [11].

Produkty obsahující resveratrol jsou proto slibnou strategií v boji proti stárnutí kůže a nežádoucímu vlivu volných radikálů.

Závěr

Resveratrol, polyfenol izolovaný převážně ze slupek hroznů prokazatelně ovlivňuje a mění fyziologii nádorových buněk. Inhibuje jejich růst a spouští apoptotické buněčné procesy v asociaci se snižováním exprese COX2 a snížením syntézy prostaglandinů. Druhý mechanizmus působení je založen na ovlivnění estrogenních receptorů.

Resveratrol vykazuje velkou variabilitu estrogenní odezvy závislou na ERE-sekvenci buňky a typu estrogenního receptoru.

Studie dokazují protektivní účinky resveratrolu vůči širokému spektru nemocí, jako jsou ischemická choroba srdeční, některé druhy nádorových onemocnění, diabetes a různé druhy infekcí. Maximální dávka res­veratrolu není úplně známa, ale studie provedená na zvířecích modelech (hlodavcích) dokazuje, že léčba dávkou 300 mg/kg tělesné hmotnosti nemá žádné vedlejší účinky [12].

Budoucí studie by proto měly být zaměřeny na objevování nových analogů podobných resveratrolu, a tím napomoci v hledání ještě silnější sloučeniny, která by pomáhala při prevenci mnoha závažných onemocnění.

Doručeno do redakce dne 30. června 2013

Přijato po recenzi dne 26. srpna 2013

MUDr. Alena Šestinová

alenasestinova@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz