Účinnost bevacizumabu v léčbě relabujícího karcinomu vaječníku: kazuistika

Súhrn

Karcinom vaječníku (epiteliální zhoubný nádor) je gynekologická malignita s nejhorší prognózou. Je považována za chemosenzitivní onemocnění. Chemoterapie paklitaxel/karboplatina byla do roku 2011 více než 15 let standardním léčebným režimem. Novou nadějí pro pacientky s karcinomem vaječníku je chemoterapie kombinovaná s cílenou antiangiogenní léčbou bevacizumabem. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti klíčovému faktoru angiogeneze, vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Jeho účinnost je prokázána u řady nádorových onemocnění. Popisovaný případ pacientky ukazuje, jakým přínosem bylo přidání bevacizumabu k chemické léčbě u opakovaně relabujícího karcinomu vaječníku v souladu s výsledky klinických výzkumů.

Klíčová slova:
antiangiogenní léčba – bevacizumab – epiteliální zhoubný nádor vaječníku – chemoterapie

Úvod

Karcinom vaječníku je gynekologická malignita s nejhorší prognózou. Je na předním místě v mortalitě mezi gynekologickými nádory. Jeho incidence je za posledních 20 let stabilní. V roce 2009 byla incidence 22,5/100 000 žen, tj. 1 200 případů a mortalita 13,9/100 000 žen, tj. 741 případů (graf 1) [1].

V době diagnózy mají přibližně dvě třetiny pacientek onemocnění v pokročilém stadiu s velkým rizikem relapsu nemoci po primární léčbě (graf. 2) [1].

Mezi zásadní prognostické faktory karcinomu ovaria patří klinické stadium, pooperační reziduum nádoru, přítomnost ascitu a pozitivita peritoneálního výplachu u časných stadií, celkový klinický stav pacientky – performance status (PS), věk a histologická varianta nádoru.

Medián celkového přežití pacientek s ovariálním karcinomem se za posledních 25 let prodloužil ze 17 na více než 65 měsíců.

Angiogeneze má zásadní význam pro fyziologické procesy v ovariu i pro patogenezi epiteliálních ovariálních karcinomů, jejich progresi, metastatický rozsev i tvorbu ascitu.

Buňky epiteliálního ovariálního karcinomu produkují vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF), který je klíčovým mediátorem angiogeneze, která je komplexním procesem vedoucím k novotvorbě cévní sítě nádoru, je vinutější, má narušené perivaskulární obaly a zvýšenou permeabilitu [2].

Bevacizumab

Bevacizumab (BEV) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na VEGF-receptor. Neutralizuje ligand blokem VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, brání interakci s receptory, a tak nejsou signální cesty receptoru VEGF aktivovány. Tím dochází ke zvýšení apoptózy a nižšímu přežití endotelových buněk a klesá tak proliferace endotelových buněk a nádorová angiogeneze [2].

Metodika léčby u případové pacientky

V případě naši pacientky jsme pro léčbu 2. relapsu karcinomu vaječníku využili schéma GC – gemcitabin (1 000 mg/m² den 1 a 8) a karboplatina (AUC 4 den 1) každých 21 dní s bevacizumabem (15 mg/kg den 1) podle protokolu klinického hodnocení fáze III – OCEANS (schéma) [5].

Popis případ

Pacientka (ročník 1952) pracovala v rámci své lékařské profese v oboru hematologie.

Na základě údajů z rodinné anamnézy víme, že její otec zemřel v 62 letech na karcinom pankreatu a že má starší sestru a dvě dcery. V minulosti kouřila. Do doby zjištění první malignity měla pouze klinicky němou, sonograficky verifikovanou cholecystolitiázu.

V roce 2006 jí byl při mamografickém vyšetření prokázán karcinom pravého prsu, stadium IIA. Histologicky se jednalo o hormonálně pozitivní, nízce diferencovaný invazivní duktální karcinom, s nízkou expresí genu c-erbB2. Komplexní léčba karcinomu prsu na jiném pracovišti zahrnovala operaci (parciální resekci pravého prsu a exenteraci axily), adjuvantní chemoterapii – 6 cyklů kombinace FEC (fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid, s kumulativní dávkou epirubicinu 1 068 mg), radioterapii na oblast pravého prsu a spádových lymfatických uzlin a následnou hormonální léčbu tamoxifenem až do roku 2010, kdy byla tato léčba změněna na dosud trvající léčbu inhibitorem aromatázy letrosolem.

V rámci následné dispenzarizace se začátkem roku 2010 u pacientky objevily bolesti břicha, pro které byla učiněna další vyšetření, a při nich jí byl diagnostikován druhý zhoubný nádor, a to karcinom vaječníků pokročilého stadia IIIC. Histologicky se jednalo o špatně diferencovaný serózní adenokarcinom.

Pozitivita rodinné anamnézy a výskyt duplicity malignity u pacientky byly důvodem provedení genetického vyšetření. To prokázalo mutaci genu BRCA 2 (nonsense substituci c.8363G >A/p.Trp2788X.). Další genetické testování potvrdilo přítomnost mutace i u mladší dcery nemocné.

Na základě nálezů byla pacientka indikována k operaci. Dne 20. 4. 2010 provedena hysterektomie a bilaterální adnexektomie, peritonektomie (parciální zadní i přední), apendektomie, omentektomie a exstirpace metastázy z přední stěny břišní. Ponecháno reziduum na zadní stěně žaludku velikosti 0,5 cm ve stěně. Pooperačně pacientka podstoupila 6 cyklů standardní chemoterapie v režimu paklitaxel/karboplatina. Kontrolní PET/CT-vyšetření v září 2010 prokázalo kompletní remisi choroby s normalizací hodnot onkomarkerů v laboratorním obraze. Pacientka v té době na vlastní žádost přestoupila do péče našeho pracoviště.

Již v březnu 2011, po 7 měsících od dosažení kompletní remise, byl na základě elevace onkomarkerů, USG-vyšetření a PET/CT-vyšetření pacientce prokázán 1. relaps karcinomu vaječníků v oblasti malé pánve. Následná operace 29. 3. 2011 byla pouhou explorací s průkazem difuzní karcinomatózy parietálního a viscerálního peritonea, včetně oblasti rektosigmatu. Během operace byl vypuštěn ascites o objemu 1,5 l. Histologie odebraných vzorků znovu potvrdila serózní adenokarcinom. V době hojení došlo k významné klinické progresi intraabdominálního nálezu.

Zvolená kombinace chemoterapie gemcitabin/cis­platina ani po 2 cyklech nebyla klinicky a laboratorně efektivní, byla proto nahrazena chemoterapií topotekanem. Podáním celkem 8 cyklů topotekanu bylo dosaženo u pacientky výrazné parciální regrese tumorózního postižení dle PET/CT-vyšetření.

Bohužel v lednu 2012 kontrolní PET/CT-vyšetření u pacientky prokázalo 2. relaps choroby. Nově ascites, postižení peritonea, podezření na lokální recidivu v oblasti malé pánve, lymfatických uzlin mediastina a retroperitonea.

V této době byly k dispozici příznivé výsledky primární analýzy klinického hodnocení fáze III studie OCEANS (o studii níže) se zlepšením přežití bez progrese, zvýšením četnosti léčebných odezvy a prodloužením trvání odezvy po přidání bevacizumabu k chemické léčbě (tab. 1 a graf 3) [5].

Snaha pacientky i její rodiny o uplatnění bevacizumabu v další léčbě vyústily v složité jednání vedení našeho pracoviště s plátcem zdravotního pojištění, který umožnil individuální úhradou zahájení této léčby v únoru 2012, za podmínky přísného a pravidelného monitorování efektu nasazené léčby.

Již po 4 cyklech léčby GC/BEV byla na PET/CT-vyšetření v dubnu 2012 pozorována významná parciální regrese nálezů v dutině břišní, vymizel tumorózní nález v mediastinu (obr. 1 a obr. 2).

Léčebný efekt kopírovaly klesající hodnoty onkomarkerů (graf 4).

Nálezy byly v lednu 2013 po 12 měsíční léčbě stabilizované, kontrolní PET/CT-vyšetření bez jasné patologické akumulace podaného radiofarmaka.

V březnu 2013 po roční léčbě potencované bevacizumabem odhalilo PET/CT-vyšetření 3. relaps choroby (tab. 2).

Léčba touto kombinací byla z hlediska toxicity dobře tolerovaná, pacientka byla ve vynikající kondici odpovídající performance statusu 0, přetrvávaly projevy neurotoxicity (G1) a hematologické toxicity (G1). Aplikace karboplatiny byla ukončena při výskytu alergické reakce po 4. cyklu a byla dále nahrazena do 9. cyklu cis­platinou. V srpnu 2012 po 9. cyklu chemoterapie zjištěna hypertenze.

Předchozí adjuvantní léčba karcinomu prsu v roce 2006 částečně vyčerpala kumulativní dávku antracyklinů. Kontrolní echokardiografické vyšetření a EKG-vyšetření potvrdilo normální nález, a proto pacientka v současnosti dále pokračuje v léčbě pegylovaným lipozomálním doxorubicinem.

Diskuse

Efektivitu a uplatnění bevacizumabu v primární léčbě ovariálního karcinomu potvrdily klinické studie fáze III. V studii GOG-218 (Gynecologic Oncology Group) bylo randomizováno do 3 ramen 1 873 pacientek stadia III–IV. V této studii bylo srovnáváno rameno (1.) standardní léčby karboplatinou s paklitaxelem s ramenem (2.), v němž byla aplikace této chemoterapie potencována přidáním bevacizumabu v dávce 15 mg/m² každé 3 týdny a dále s ramenem (3.), ve kterém byla k chemoterapii přidaná léčba bevacizumabem v dávce 15 mg/m² prolongována na celkovou dobu 15 měsíců. Přidáním bevacizumabu k chemoterapii paklitaxelem s karboplatinou se zvýšil interval přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) o 3,8 měsíce (z 10,3 na 14,1 měsíce), což znamená zvýšení pravděpodobnosti delšího přežívání bez zhoršení nemoci o 38 % a snížení rizika progrese nemoci a smrti o 28 %. Při dalším pokračování samotné aplikace po dobu 12 měsíců dojde ke zvýšení pravděpodobnosti delšího přežívání bez zhoršení nemoci o 56 % a ke snížení rizika progrese nemoci a smrti o 36 % [3,4].

Do studie ICON 7 bylo zařazeno 1 528 chemo­naivních pacientek stadia I-IV, které byly rozděleny do 2 ramen. Rameno (1.) se standardní léčbou paklitaxelem s karboplatinou a rameno (2.), ve kterém byl k standardní chemoterapii od 2. cyklu přidán bevacizumab v dávce 7,5 mg/m² v délce trvání 12 měsíců. PFS byl v rameni s BEV zvýšen o 2,3 měsíce (z 16 na 18,3 měsíce), což znamená zvýšení pravděpodobnosti delšího přežívání bez zhoršení nemoci o 27 % a snížení rizika progrese nemoci a smrti o 21 % [3,4].

Studie OCEANS (Ovarian Cancer Study Comparing the Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Disease) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III, do níž bylo zařazeno 484 žen s platina-senzitivním prvním relapsem karcinomu ovaria. Tato studie srovnávala rameno s chemoterapií karboplatinou s gemcitabinem a s aplikací bevacizumabu 15 mg/kg s pokračováním aplikace samotné biologické léčby až do progrese nemoci s ramenem, v němž byl bevacizumab nahrazen placebem. Primárním cílem studie bylo stanovení PFS, sekundárním cílem bylo stanovení celkového přežití (OS – overall survival), míry léčebné odezvy (ORR – overall response rate) a bezpečnosti látky. U skupiny pacientek s cílenou léčbou došlo k prodloužení PFS o 4 měsíce (8,4 vs 12,4 měsíce; HR 0,484) a medián OS se prodloužil o 5,6 měsíce (29,9 vs 35,5 měsíce; HR 0,751) [5,6,7].

Další studie AURELIA byla určena pro pacientky s nádorem rezistentním k platině a byl posuzován efekt přidání bevacizumabu v dávce 15 mg/m² každé 3 týdny nebo 10 mg/m² každé 2 týdny (dle režimu) ke standardní chemoterapii (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin dle volby řešitele) ve srovnání se samotnou chemoterapií. Primárním cílem této studie bylo prokázat prodloužení přežití bez progrese. Zařazeno bylo 361 pacientek do ramen paklitaxel 80 mg/m² dny 1, 8, 15 a 22 každé 4 týdny nebo topotekan 4 mg/m² dny 1, 8 a 15 každé 4 týdny nebo 1,25 mg/m² dny 1–5 každé 3 týdny nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin 40 mg/m² den 1 každé 4 týdny). Léčba pokračovala vždy až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Cíl této studie byl splněn, střední přežití bez progrese bylo prodlouženo o 3,3 měsíce (3,4 vs 6,7 měsíce). Významného prodloužení přežití bez progrese bylo dosaženo ve všech hodnocených podskupinách nemocných (např. dle zvolené chemoterapie, přítomnosti ascitu), významně byla rovněž zvýšena četnost odezvy. Léčba byla bezpečná s nízkou incidencí obávané perforace gastrointestinálního traktu [8,9].

Bevacizumab se jeví jako nová možnost léčby pro nemocné s pokročilým nádorem jak v primární léčbě, tak u pacientek s rekurentním nádorem citlivým i rezistentním k platině.

Závěr

Ve srovnání s protokolem OCEANS jsme pacientce pro vysoké riziko progrese onemocnění, předléčenost a vynikající léčebnou odezvu a toleranci režimu, potvrzující slibnost výsledků klinického hodnocení studií OCEANS a AURELIA, ponechali udržovací léčbu bevacizumabem i gemcitabinem po základní řadě 9 cyklů chemoterapie do progrese.

Nasazení této úspěšné kombinace bevacizumabu s chemoterapií vedlo k významnému prodloužení přežití naší pacientky ve výborné kondici.

To je důkazem faktu, známého z řady klinických hodnocení léčby s přidáním bevacizumabu, že inhibice angiogeneze je účinná ve všech liniích léčby ovariálního karcinomu, a to i v případě karcinomu pokročilého a relabujícího [5–9].

V našich podmínkách podle současných doporučení České onkologické společnosti je bevacizumab indikován v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou k 1. linii léčby pacientek s pokročilým epitelovým karcinomem vaječníků (stadia IIIB, IIIC, IV), vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice. Podává se po dobu 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě bevacizumabem do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Doporučená dávka bevacizumabu je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podaná 1krát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze [10].

Poděkování

Autorky děkuji za umožnění publikovat dokumentaci nemocné poskytnuté Klinikou zobrazovacích metod Fakultní nemocnice Plzeň, přednosta doc. MUDr. B. Kreuzberg, CSc.

Doručeno do redakce dne 1. srpna 2013

Přijato po recenzi dne 2. září 2013

MUDr. Zuzana Donátová

zuzana.donatova@ftn.cz

Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

www.ftn.cz

prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.