Dynamika onkomarkerů v rámci onkologické léčby testikulárních germinálních nádorů

Souhrn

Testikulární germinální nádory (TGN) jsou dobře léčitelná onemocnění vyžadující léčbu s přihlédnutím k stadiu choroby. TGN se dělí dle histologické skladby do dvou hlavních skupin: seminomy a germinální nádory neseminomového typu. Hladiny sérových koncentrací obligatorních nádorových markerů – AFP, LDH a beta-HCG jsou nedílnou součástí TNM systému, jakožto kategorie S (5, 6). Jejich hodnoty před zahájením onkologické léčby jsou nezávislým prognostickým faktorem doby přežití pacientů do progrese onemocnění stejně jako histologický typ nádoru, lokalizace primárního tumoru nebo výskyt viscerálního metastatického postižení (7). V naší práci se zabýváme znázorněním reprezentativní dynamiky tumorových markerů u 4 pacientů s pokročilým TGN. Pečlivá dispenzarizace pacientů s TGN po absolvování radioterapie či chemoterapie (dle histologického typu tumoru a stadia choroby) zahrnuje: sérové koncentrace markerů, fyzikální vyšetření, RTG hrudníku, CT hrudníku, CT břicha a malé pánve, a/nebo PET/CT vyšetření trupu. Abnormální hodnoty koncentrace nádorových markerů v rámci dispenzarizace mohou včas odhalit pozdní relaps choroby.

Klíčová slova:
germinální testikulární nádor, seminom, neseminom, nádorový marker, TNM klasifikace.

Úvod

Testikulární germinální nádory (TGN) tvoří 92–96 % všech typů nádorů varlat. Vrchol věkového výskytu mají mezi 15.–35. rokem. Patří mezi velmi dobře léčitelná onemocnění s přihlédnutím k vstupnímu stadiu choroby, zlatým léčebným standardem je chemoterapie na bázi cisplatiny. Včasné stadium je vyléčitelné od 95 % do 100 %, pokročilá stadia choroby mají vyléčitelnost přibližně 70 %. TGN se pro klinické potřeby rozdělují na 2 skupiny:

1. seminomy (klasický, spermatocytární, trofoblastický, anaplastický seminom),
2. germinální nádory neseminového typu (GNNST), které tvoří z histologického hlediska velmi různorodou skupinu (embryonální karcinom, nádor ze žloutkového váčku, teratom, choriokarcinom, různé kombinace všech uvedených typů).

Intratubulární neoplázie (TIN) je tumorem in situ (Tis). Jiné druhy nádorů jsou v tkáni varlete a jeho obalech poměrně vzácné (1, 2, 3, 4, 8). U testikulárních germinálních nádorů hodnoty obligatorních nádorových markerů AFP, HCG a LDH v séru odebraných po orchiektomii definují kategorii S (tabulka 1) v rámci TNM klasifikace a jsou součástí stagingu nemoci (5, 6).

Alfa-1-fetoprotein (AFP) je glykoprotein, fyziologicky je produkován žloutkovým váčkem a fetálními játry. Po narození se jeho obsah v krvi výrazně snižuje. Biologický poločas AFP je 5 dnů. Jeho zvýšení nacházíme u 90–95 % nádorů obsahujících struktury žloutkového váčku, u 20 % teratomů a 10 % embryonálních karcinomů.

Lidský choriový gonadotropin (HCG) je také glykoprotein s biologickým poločasem 36 hodin. Je fyziologicky produkován syntitiotrofoblastem placenty v graviditě. Je naprosto suverénním markerem u choriokarcinomů, kde je zvýšení prokazováno téměř ve 100 % případů. U neseminomových germinálních nádorů varlete se zvýšené HCG vyskytuje před zahájením terapie v 50 až 85 % případů, u seminomů jen u 10–20 %. Laktátdehydrogenasa (LDH) je enzym exprimovaný v různých tkáních.

V krevním séru se vyskytuje 5 isoenzymů LDH vznikajících různými kombinacemi typů A a B podjednotek. Při běžném laboratorním vyšetření se stanovuje celková katalytická aktivita LDH, u výrazného vzestupu u germinálních tumorů je tvořena převážně LDH 1. Vyšší hodnoty mohou být způsobeny také hemolýzou, infarktem myokardu, svalovými onemocněními, hematologickými malignitami či dalšími chorobami (1). Vyšetření a dynamické sledování nádorových markerů je naprosto nepostradatelnou součástí diagnostického a léčebného procesu TGN. Hodnoty markerů před zahájením onkologické léčby jsou nezávislým prognostickým faktorem pro dobu přežití pacientů bez progrese (tabulka 2) (7).

Vlastní pozorování

V období od ledna 1992 do října 2007 jsme na našem pracovišti léčili a posléze dispenzarizovali 1 068 pacientů s diagnózou testikulární germinální nádor (TGN) C 62.9, z toho 501 seminomů a 567 nemocných s nádory neseminomového typu. Vzhledem k tomu, že na našem pracovišti ve Fakultní Thomayerově nemocnici je zřízeno centrum pro léčbu testikulárních nádorů, jsou k nám posíláni zejména nemocní s pokročilým, obtížně léčitelným onemocněním. V naší sestavě tedy převažují nemocní stadia IIB, IIC a III (více než 65 %).

V této práci se zabýváme znázorněním reprezentativní dynamiky markerů u 4 pacientů (tabulka 3) s pokročilým stadiem TGN. Dynamiku tumorových markerů tvoří hladiny před zahájením onkologické léčby, hodnoty markerů po každém cyklu chemoterapie, hladiny markerů v 3 měsíčním intervalu po dobu 2 let po skončení léčby a intervalu 6 měsíců další 3 roky, po 5 letech kontrola v jednoročním intervalu. Po období 5 let mohou každoroční hodnoty markerů odhalit možný pozdní relaps onemocnění (9, 10). Pokles tumorových markerů u TGN k normě po 2. cyklu chemoterapie je dobrým prognostických znamením.

Pacient č. 1 byl v listopadu 1997 ve věku 20 let operován pro levostranný nádor varlete, byla provedena vysoká inguinální orchiektomie. Jednalo se dle histologického vyšetření o smíšený germinální nádor varlete (teratokarcinom + choriokarcinom + nádor ze žloutkového váčku + seminom) v klinickém stadiu IIIC, dle TNM klasifikace (pT3N2M1a-LYM, PUL S3).

Vstupní vysoké pooperační sérové hodnoty AFP a HCG poklesly na normální hodnoty po 5. cyklu chemoterapie. V rámci onkologické léčby jsme aplikovali celkem 15 cyklů chemoterapie, tj. I. řadu chemoterapie podle protokolu BEP (bleomycín, etoposid, cisplatina), II. řadu chemoterapie, protokol VeIP (vinblastin, ifosfamid, cisplatina), vysokodávkovanou chemoterapii podle protokolu CARBOPEC (karboplatina, etoposid, cyklofosfamid) a III. řadu chemoterapie (paklitaxel + gemcitabin). V květnu 2000 jsme zaznamenali kompletní remisi onemocnění, která trvá dosud, a to celkem 90 měsíců.

Pacient č. 2 byl ve věku 30 let v březnu 1999 vyšetřen na základě anamnestického údaje o hemoptýze. Bylo provedeno RTG vyšetření hrudníku s nálezem mnohočetných metastáz v obou plicních křídlech. Po urologickém vyšetření nalezen pravostranný tumor varlete, pacient byl neprodleně indikován k vysoké inguinální orchiektomii. Po histologickém vyšetření tkáně nádoru jsme zjistili smíšený germinální nádor varlete (teratokarcinom + seminom + embryonální karcinom + choriokarcinom) v klinickém stádiu IIIB, dle TNM klasifikace (pT1NOM1a-PUL S2).

Pokles původně významně zvýšených pooperačních hodnot HCG v séru jsme zaznamenali po 8. cyklu chemoterapie v listopadu 1999 (po absolvování 4 cyklů BEP, 3 cyklů VeIP a protokolu CARBOPEC). V té době pacient dosáhl parciální remise onemocnění. Dále jsme nemocného indikovali k záchranné chemoterapii III. řady (paklitaxel + gemcitabin), po které byla nemoc v progresi a potvrdilo se zhoršení nálezu metastatického postižení plic.

Pozorovali jsme významné zvýšení sérových hodnot markeru HCG v květnu 2000 (graf 1), proto jsme podali další 2 cykly chemoterapie (CARBOPEC, vysokodávkovaný metotrexát), po kterých však choroba dále progredovala, byť s mírným poklesem hodnot HCG. V srpnu 2000 jsme nově diagnostikovali metastázy do mozku.

Pacient zemřel na generalizaci choroby v září 2000.

Pacient č. 3 byl v roce 1997 operován pro pravostranný tumor varlete ve věku 33 let. Histologické vyšetření varlete potvrdilo diagnózu smíšeného germinálního nádoru (teratokarcinom + embryonální karcinom) dle TNM klasifikace na základě provedených vyšetření byl stanoven rozsah onemocnění – stadium IIIC (pT2N2M1a-PUL S3).

Po operaci přetrvávala elevace markeru AFP a HCG. K normalizaci došlo po 5. cyklu chemoterapie I. řady (BEP). Celkem podáno 6 cyklů kombinace BEP a poté byl pacient v kompletní remisi onemocnění.

V roce 1998 jsme diagnostikovali metastázy v CNS dle CT. Provedená teleradioterapie na oblast mozku byla následována kompletní remisí. V dubnu 2002 zaznamenána nově elevace sérových hodnot HCG, při normálních hodnotách AFP. CT vyšetření břicha potvrdilo přítomnost retroperitoneální lymphadenopathie. Pacient byl indikován k retroperitoneální lymfadenektomii, která byla provedena v květnu 2002. Histologický nález v odebraných lymfatických uzlinách prokázal struktury embryonálního karcinomu a nádoru ze žloutkového váčku.

Na základě patologického klinického nálezu a ultrasonografického vyšetření levého varlete byla provedena druhostranná vysoká inguinální orchiektomie. Ve varleti však nalezeny při histologickém vyšetření pouze nekrózy. Pacienta jsme v červenci 2002 po zhojení jizev indikovali pro trvající abnormální sérové hodnoty markeru HCG k 4 cyklům chemoterapie VeIP. Tato léčba vedla k normalizaci HCG. Dále se pacient podrobil v lednu 2003 vysokodávkované chemoterapii CARBOPEC s podporou periferních kmenových buněk. Následovala kompletní remise onemocnění, která trvá dosud, a to celkem 57 měsíců.

Pacient č. 4 byl v červnu 2004 ve věku 29 let operován pro nádor varlete vlevo (vysoká inguinální orchiektomie). Histologické vyšetření materiálu nádoru varlete prokázalo struktury zralého teratomu. Dle TNM klasifikace se jednalo o klinické stadium IIIB–C (pT1N3M1a-LYM, PUL S2–3).

Normalizaci původně vysoké hodnoty LDH jsme zjistili po 4. cyklu chemoterapie I. řady BEP, v září 2005, kdy jsme současně pozorovali částečný pokles původně vysoké sérové hodnoty AFP. U nemocného jsme zjistili parciální remisi nemocnění. K dalšímu poklesu AFP došlo po vysokodávkované chemoterapii s podporou periferních kmenových buněk dle protokolu CARBOPEC v lednu 2005. Normálních hodnot AFP jsme dosáhli další chemoterapií (6 cykly kombinace paklitaxel + gemcitabin) v červnu 2005, současně také potvrzena kompletní remise onemocnění, a to PET/CT vyšetřením. Rok poté, v květnu 2006, při zjištěném relapsu choroby přítomna mediastinální lymphadenopathie, elevace AFP.

Pacient pokračoval v léčbě dalšími 5 cykly chemoterapie VeIP. Následovala však progrese choroby s dalším zvyšováním hodnot AFP v prosinci 2006. Pro další zvyšování hodnot AFP podána léčba podle protokolu paklitaxel + gemcitabin, která vedla k stabilizaci choroby. S odstupem 3 měsíců po chemoterapii jsme zaznamenali další elevaci AFP v séru (graf 2), na PET/CT vyšetření přetrvává nález viabilní neoplázie v retroperitoneu a mediastinu. Pacient je však ve výborné fyzické kondici, bez klinických projevů nemoci, proto byl indikován k pokusu ovlivnit průběh choroby záchrannou chemoterapií oxaliplatina + gemcitabin.

Diskuse

Germinální nádory patří z hlediska použití nádorových markerů k nejlépe prostudovaným nádorům vůbec. Longitudinální sledování obligatorních nádorových markerů u nich hraje významnou roli při určování rozsahu onemocnění (je součástí stagingu), při monitorování průběhu choroby, při rozhodování o terapii i při dlouhodobém sledování bezpříznakových pacientů po ukončení léčby (1).

Pokles původně zvýšených hodnot nádorových markerů u TGN k normě po 2. cyklu chemoterapie je dobrým prognostickým znamením. Po bezpříznakovém dispenzárním období pěti i více let mohou každoročně zjišťované hodnoty markerů odhalit možný pozdní relaps onemocnění tam, kde jde o nádor produkující příslušný marker.

U pacienta č. 1 po podání chemoterapie došlo k normalizaci markerů a bylo dosaženo kompletní remise onemocnění. Pečlivým dispenzárním sledováním jsme zatím neodhalili relaps choroby.

U pacienta č. 2 jsme po vstupní léčbě provázené poklesem HCG zaznamenali jeho opětovný nárůst signalizující progresi choroby, na kterou pacient nakonec zemřel.

Nález pozitivního markeru po období negativity znamená u HCG a AFP vždy recidivu (relaps) onemocnění, po vyloučení jiných stavů způsobujících jejich vzestup. Pozitivita nádorových markerů může předcházet klinické projevy i o řadu týdnů (1).

U pacienta č. 3 nález elevace markeru HCG v rámci dispenzarizace vedl po ukončené léčbě k provedení podrobných vyšetření včetně CT, a ty pak potvrdily nález metastatického tumoru v retroperitoneu. Následná operační a další chemická léčba přispěla k dosažením další kompletní remise onemocnění.

Podobnou situaci dokládá dynamika hladin sérové koncentrace AFP u pacienta č. 4, kdy po normalizaci markeru AFP při negativním PET/CT vyšetření po předchozí onkologické léčbě, došlo při postupném vzestupu markeru k nárůstu nádorové masy s významným nálezem viabilní neoplázie na PET/CT s odstupem 7 měsíců.

Negativní hodnoty markerů v době diagnózy, během léčby i během dlouhodobého sledování jsou příznivým znamením. Nutno však mít na mysli, že schopnost produkovat marker ještě neznamená produkci samou a že existují germinální nádory, které svou progresi nesignalizují vzestupem markerů. Naproti tomu u pacientů s původně negativními markery se jejich hodnota při progresi nádoru může zvýšit (1).

Pečlivá dispenzarizace pacientů s germinálním testikulárním nádorem po absolvování indikované radioterapie či chemoterapie (dle histologického typu tumoru a stadia choroby) zahrnuje sledování sérové koncentrace AFP, LDH, HCG, fyzikální vyšetření, RTG hrudníku, CT hrudníku, CT břicha a malé pánve, event. PET/CT vyšetření trupu. Intervaly pravidelných kontrolních vyšetření se řídí podle konsenzu Evropské urologické společnosti (European Association of Urology Consensus 2007). Abnormální hodnoty koncentrace onkomarkerů v rámci dispenzarizace mohou včas odhalit pozdní relaps choroby (9, 10).

Práce byla zpracována za podpory Grantu IGA MZČR NR 8442-3/2005

MUDr. Zuzana Donátová

Onkologické oddělení

Fakultní Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800, 149 59 Praha 4 – Krč

Zuzana.Donatova@ftn.cz