Záchranná léčba kombinací paclitaxel + gemcitabine pacientů s germinálními nádory (GCT – germ cell tumors)

Souhrn

Kolem 20 % pacientů s pokročilým nebo relabujícím germinálním tumorem nedosáhne kompletní odpovědi po standardní chemoterapii založené na cis-platině. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním GCT se mohou léčit záchrannou chemoterapií v kombinaci paclitaxel + gemcitabine. V současné době se otevírají nové léčebné možnosti po III. linii chemoterapie indikováním nových cytostatik v další terapii germinálních nádorů (paclitaxel, oxaliplatina, irinotekan). V ČR nejsou zatím všechna vyjmenovaná cytostatika v této indikaci registrována. Ve FTNsP v Praze jsme od r. 1999 do června 2007 léčili 38 pacientů v záchranné chemoterapii kombinací gemcitabin + paclitaxel. Jednalo se vesměs o vysoce předléčené pacienty. Použili jsme tento režim chemoterapie: paclitaxel 175 mg/m² D1 + gemcitabine 1 000 mg/m² D1+5 v intervalu 3–4 týdnů. Veškerá toxicita byla nízká, hematologická toxicita byla snadno zvládnutelná pomocí růstových faktorů a transfusí destiček. Kompletní remise po léčbě dosáhlo 12 pacientů, parciální remise dosáhlo 6 pacientů, u 11 pacientů bylo dosaženo stabilizace onemocnění, u 9 pacientů jejich onemocnění při chemoterapii progredovalo. Medián celkového přežití byl 26 měsíců. Medián času do progrese byl 16 měsíců.

Závěr:
Záchranná chemoterapie v kombinaci paclitaxel + gemcitabine je efektivní léčbou s přijatelnou toxicitou vysoce předléčených pacientů s recidivujícími nebo refrakterními germinálními nádory.

Klíčová slova:
záchranná chemoterapie, germinální nádory, gemcitabin, paclitaxel.

Úvod

Germinální nádory představují pouze 1 % všech zhoubných nádorů, jsou však nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů ve věku 20 až 40 let. Nejčastější primární lokalizací germinálních nádorů jsou testes (90 %), extragonadální nádory – primární retroperitoneální nebo mediastinální představují asi 10 % (1). Germinální testikulární nádory jsou velmi dobře léčitelné. Přes 80 % nemocných dosáhne po chemoterapii 1. linie (BEP – bleomycin + etoposid + cis-platina) kompletní remise. Kolem 20 % nemocných, obvykle s pokročilým onemocněním, nedosáhne kompletní remise a musí být indikováno k chemoterapii 2. linie (VeIP – vinblastin + ifosfamid + mesna + cis-platina). Léčbou 2. linie bývá dosaženo asi 20 % kompletních remisí. Pro pacienty, kteří nedosáhli kompletní remise, se může indikovat chirurgická resekce reziduálního tumoru (retroperitoneální lymfadenektomie – RPLND, parciální resekce plic, či jiné chirurgické cytoredukční výkony).

Další možností je vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk (2, 3). Retrospektivní analýza nemocných s vysoko-dávkovanou chemoterapií, nebo bez ní, a to v záchranné léčbě, prokázala prospěch vysokodávkované chemoterapie. Tento úspěch tkvěl v absolutním zlepšení 2letého přežití bez událostí (event. free survival – EFS) od 6 do 12 % a v parametru celkového přežití (overall survival – OS) od 9 do 11 % (2). Pro léčbu rezistentních onemocnění přichází v úvahu použití nových cytostatik (3–10), z nichž některé jsou v ČR pro tuto indikaci již registrovány (paclitaxel, gemcitabin), některé, mající prokázanou účinnost, dosud registrovány nejsou (oxaliplatina, irinotekan).

Paclitaxel lze použít v řadě kombinací jako je TI (paclitaxel, ifosfamid) a TIP (paclitaxel, ifosfamid, cisplatina). Kombinace paclitaxel s gemcitabinem dosáhla 21 % celkové odpovědi (RR %) u nemocných předléčených třemi režimy včetně vysokodávkované chemoterapie (4, 6). Velmi dobré výsledky vykazuje oxaliplatina, která v kombinaci s gemcitabinem (GEMOX – gemcitabin 1 000 mg/m² den 1 a 8 + oxaliplatina 130 mg/m² D1, interval 21 dnů) přináší vysoký RR (response rate = % celkových odpovědí), a to 45 % (7, 8). U kom-binace oxaliplatiny s irinotekanem Pestacides et al. uvádějí RR ve 40 % (9). Giorgi et al. na základě studie fáze II doporučují kombinaci oxaliplatina s gemcitabinem s vyšší dávkou gemcitabinu (1 250 mg/m²) než v předchozí kombinaci GEMOX. Tento režim považují za standardní v léčbě 3. linie germinálních nádorů neodpovídajících na terapii cisplatinou (5).

Soubor pacientů a metodika

Provedli jsme retrospektivní analýzu souboru 38 pacientů léčených od r. 1999 do června 2007 na základě záchranné chemoterapie v kombinaci gemcitabine + paclitaxel. Medián věku byl 33 let. Plicní metastázy se vyskytovaly u 20 pacientů, jaterní u 11 pacientů, postižení CNS u 2 pacientů.

Jednalo se o vysoce předléčené nemocné. Záchranné léčbě vždy předcházela standardní chemoterapie BEP (bleomycin + etoposid + cis-platina) v průměru 4 cykly na pacienta a chemoterapie VeIP (vinblastin + ifosfamid + cis-platina) v průměru 3 cykly na pacienta. Vysokodávkovaná chemoterapie methotrexátem předcházela záchrannou léčbu u 5 pacientů a vysoko-dávková chemoterapie CARBOPEC (carboplatina + etoposid + cyklofosfamid + mesna s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk) u 24 pacientů.

Pacienti se léčili na základě záchranné chemoterapie v kombinaci paclitaxel 175 mg/m² i.v. D1 + gemcitabine 1 000 mg/m² i.v. D 1 + 5 v intervalu 3–4 týdnů. V průměru jsme aplikovali 4,4 cyklu na pacienta. Hematologickou toxicitu stupně III–IV jsme korigovali růstovými faktory a substitucí krevních derivátů. Růstové faktory (filgrastim) jsme podávali při poklesu leukocytů pod 1 500/mm³, substituci destiček jsme prováděli při poklesu hodnot trombocytů pod 20 000/mm³. Leukopénie, jak řečeno, jsme korigovali použitím filgrastimu 5 mg/kg s.c., anémie jsme korigovali použitím erytropoetinu alfa 30–40 tis.j. subkutánně, případně intravenózní transfuzí erytrocytů, trombopénie jsme korigovali intravenózní transfuzí trombocytů a perorál-ním podáním kortikoidů v dávce 40–60 mg prednisonu denně.

Hodnocení léčebného efektu jsme prováděli na podkladě vyšetření CT hrudníku, břicha a pánve a stanovením obligatorních markerů (AFP, HCG, LDH) po každém třetím cyklu respektive při podezření na progresi. Po šesti cyklech jsme obvykle indikovali PET/CT scan ke stanovení rozsahu postižení a viability residuální léze.

Výsledky

Kompletní remisi po léčbě jsme zaznamenali u 12 pacientů, parciální remise dosáhlo 6 pacientů, u 11 pacientů jsme zaznamenali stabilizaci onemocnění, u 9 pacientů jejich onemocnění při chemoterapii progredovalo (Graf 1). Medián celkového přežití byl 26 měsíců. Medián času do progrese byl 16 měsíců. Hematologickou toxicitu stupně III.–IV. jsme pozorovali u všech léčených pacientů. Tato však byla dobře zvládnutelná pomocí růstových faktorů a transfuzí destiček, febrilní neutropénie byla pozorována pouze 1x. Nehematologická toxicita byla vesměs stupně I.–II., neurotoxicita stupně III. byla pozorována pouze u jednoho pacienta, ototoxicita stupně III. byla také pozorována jen u jednoho pacienta. Nebylo žádné úmrtí v souvislosti s léčbou.

Diskuse

Další standardní léčba pro pacienty s germinálními nádory, jejichž onemocnění se nevyléčilo aplikací chemoterapie první (BEP) ani druhé řady (VeIP), není známa. Paclitaxel a gemcitabine v monoterapii či v kombinaci představují možnost terapie pro ty nemocné, kteří nedosáhli kompletní remise.

Hinton et al. (6) v prospektivní studii fáze II zahrnující 28 hodnocených pacientů předléčených dvěma řadami chemoterapie dosáhli léčebné odpovědi u 6 nemocných (RR 26 %). Léčili kombinací paclitaxel 110 mg/m² + gemcitabine 1 000 mg/m². Obě látky byly podávány ve dnech 1, 8 a 15, plánovaný interval mezi cykly byl čtyři týdny. Nový cyklus byl zahájen pouze tehdy, dosáhl-li celkový počet neutrofilů hodnoty vyšší než 1 500/mm³ a počet destiček byl vyšší než 75 000/mm^{3 .} Pacienti, kteří nedosáhli těchto hodnot krevních elementů byli ze studie vyřazeni. Granulocyty stimulující růstové faktory (GCSF) byly použity pouze u pacientů, u nichž absolutní počet neutrofilů poklesl pod hranici 1 500/mm³ a přetrvával po dobu delší než 5 dnů a dále u nemocných s febrilní neutropénií a u nemocných s infekcí v průběhu neutropenie.

Naproti tomu v naší retrospektivní studii zahrnující 38 vysoce předléčených (včetně vysokodávkové chemoterapie) pacientů jsme dosáhli 12 kompletních a 6 parciálních remisí, což představuje 47 % celkových odpovědí.Žádný pacient nebyl vyřazen ze studie z důvodu hematologické toxicity. Febrilní neutropénii jsme zaznamenali pouze 1x. Nedošlo k žádnému úmrtí v důsledku léčebné toxicity.

Naše studie je retrospektivní a vzhledem ke značné předléčenosti pacientů byl náš režim aplikován pouze 1. a 5. den, a to 1. den oba preparáty a 5. den pouze gemcitabin. Přesto jsme zaznamenali 47 % celkových odpovědí, přičemž kvalita života nemocných nebyla nikterak zhoršena.

I když naše studie není přímo srovnatelná s prospektivní studií Hintona a spol. (8), můžeme potvrdit účinnost a užitečnost kombinace paclitaxel + gemcitabin u vysoce předléčených nemocných s testikulárními germinálními nádory, neboť se nám podařilo prodloužit přežití o více než 2 roky.

Závěr

Záchranná chemoterapie v kombinaci paclitaxel + gemcitabine je efektivní léčbou s přijatelnou toxicitou vysoce předléčených pacientů s recidivujícími nebo refrakterními germinálními nádory. Další zlepšení léčebných výsledků je možné očekávat po zavedení nových dosud neregistrovaných látek (oxaliplatina, irinotekan).

Studie byla podpořena grantem IGA MZČR č. NR8442-3/2005.

MUDr. Martin Foldyna

onkologické oddělení FTN

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: martin.foldyna@ftn.cz