Rizikové faktory rozvoje inzulínové rezistence

Souhrn

Úvod:
K základním složkám metabolického syndromu patří

– abdominální obezita,

– porucha glukózového metabolismu,

– aterogenní dyslipidemie, a

– arteriální hypertenze.

Tyto symptomy mají tendenci se sdružovat a předpokládá se jejich kauzální souvislost s inzulínovou rezistencí. Práce ukazuje na souboru jedinců s obezitou přítomnost rizikových metabolických parametrů, signalizujících počínající rozvoj inzulínové rezistence, které by mohly v blízké budoucnosti vést k diagnóze metabolického syndromu.

Soubor pacientů, metodika a výsledky:

Byly analyzovány dvě skupiny

– skupina zdravých jedinců (A, n = 122), a

– jedinců s obezitou (B, n = 213).

Jedinci s obezitou ve skupině B mají parametry svědčící pro počínající inzulínovou rezistenci:

– hypertenzi,

– hyperglykemii,

– zvýšené triglyceridy,

– nižší adiponektinemii, a

– vyšší aFABP

oproti zdravým jedincům.

Homeostatický index QUICKI skupiny B vykazuje rovněž hodnoty typické pro počínající rozvoj inzulínové rezistence (0,305). Největší korelace je mezi proteinem aFABP a BMI (0,57).

Závěr:
Časná diagnostika metabolického syndromu má velký význam pro pokles morbidity populací. Přítomnost obezity v asociaci se zvýšením hladiny glykemie, triglyceridů a hypertenzí výrazně zvyšuje riziko postupného rozvoje inzulínové rezistence.

Klíčová slova:
inzulínová rezistence, metabolický syndrom, obezita.

Úvod

V posledních letech se v klinické praxi soustřeďuje pozornost na soubor rizikových faktorů označovaných jako metabolický syndrom. Podle dnešní koncepce patří k jeho základním komponentám

• abdominální obezita,
• porucha glukózového metabolismu,
• aterogenní dyslipidemie, a 
• arteriální hypertenze.

Tyto rizikové faktory mají tendenci se sdružovat a předpokládá se jejich kauzální souvislost s inzulínovou rezistencí.

Inzulínová rezistence je základní součástí patogeneze metabolického syndromu a tuková tkáň má v rozvoji inzulínové rezistence klíčovou úlohu. Onemocnění jako hypertenze, diabetes, obezita a dyslipoproteinémie se ve stále větší míře podílejí na rostoucí morbiditě ve všech zemích vyspělého světa, zvláště tam, kde populace stárne (11). Odhalování složitých patofyziologických souvislostí, identifikace rizikových faktorů rozvoje inzulínové rezistence a především hledání spolehlivých metod časné diagnostiky a prevence mají velký význam pro odvrácení tohoto nepříznivého trendu.

Typickými zevními rizikovými faktory s prokázaným vlivem na rozvoj inzulínové rezistence jsou

• absence fyzické aktivity,
• nadměrný energetický příjem,
• zánět,
• stres, a 
• deprese (7, 12).

Vedle preventivních opatření je neméně důležitá časná detekce potenciálních rizikových jedinců v rámci pravidelných prohlídek. Ve všech vyspělých populacích je vysoká prevalence osob s asymptomatickým zvýšeným rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a diabetu na podkladě inzulínové rezistence (8). Cílem práce je ukázat na souboru jedinců s obezitou, kteří nejsou léčeni, výskyt rizikových faktorů inzulínové rezistence, která by mohla v blízké budoucnosti směřovat k rozvoji metabolického syndromu.

Soubor nemocných a použité metody

Soubor tvoří dvě skupiny jedinců, označených A a B.

Skupinu A tvoří 122 zdravých jedinců (59 mužů a 63 žen s průměrným věkem 58,8 let) bez projevů inzulínové rezistence.

Skupinu B tvoří 213 jedinců s obezitou, jejichž BMI je ≥ 30 (103 mužů a 110 žen s průměrným věkem 61,8 let).

Jedinci skupiny B nejsou léčeni pro metabolické poruchy, jako jsou obezita a diabetes. Jedinci byli zařazeni do studie na Klinice tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace FN Olomouc a na Interní klinice FN Ostrava. U všech byl změřen krevní tlak, výška a hmotnost a venepunkcí odebrána krev v ranních hodinách po 12-ti hodinovém lačnění.

Základní charakteristiky jedinců všech skupin a výsledky jejich vyšetření ukazuje tabulka 1. Dle kritérií pro normalitu veličin jsou proměnné prezentovány buď jako aritmetický průměr se směrodatnou odchylkou, nebo jako medián, spodní a horní kvartil. Z hodnot výšky a hmotnosti byl vypočítán body mass index (BMI). Ze vzorků krve byly stanoveny koncentrace

• glukózy,
• inzulínu,
• celkového cholesterolu,
• triglyceridů,
• HDL cholesterolu,
• LDL cholesterolu,
• C-reaktivního proteinu,
• adiponektinu, a 
• aFABP.

Sérová koncentrace glukózy, celkového cholesterolu, HDL a LDL cholesterolu, triglyceridů a CRP byly stanoveny na biochemickém analyzátoru Advia 1650 (Biovendor). Sérový inzulín byl měřen na imunochemickém analyzátoru Immulite 2000. Koncentrace adiponektinu a aFABP byly stanoveny ze vzorků zmraženého séra pomocí Elisa Sandwich (Biovendor). Byly dodržovány principy správné laboratorní praxe. Studie byla schválena etickou komisí Lékařské fakulty Univerzity Palackého.

Homeostatický index inzulínové rezistence QUICKI byl vypočítán podle homeostatického modelu (5):

QUICKI = 1/log inzulín nalačno (μIU/ml) + log glykemie nalačno (mg/100ml)

Statistická analýza byla provedena pomocí programu Statistika verze 6. K testování distribuce byl použit Kolmogorův-Smirnovův test. Statistická významnost rozdílů mezi hodnotami kontrolní skupiny a pokusných skupin byla hodnocena pomocí Mann-Whitney U testu. Pro vyjádření vztahu dvou veličin byl použit Spearmanův koeficient korelace.

Výsledky

Tabulka 1 ukazuje výsledky vyšetření skupin A a B. Jedinci ze skupiny B se ve všech sledovaných parametrech odlišují statisticky významně od skupiny zdravých A. Uvedené hodnoty u skupiny A ukazují, že jedinci v této skupině mají fyziologická rozmezí všech sledovaných parametrů, krevní tlak, normální hmotnost, fyziologickou hladinu glykemie a triglyceridů, pouze hladina celkového cholesterolu je velmi mírně zvýšená.

Ze sledovaných parametrů inzulínové rezistence skupina A vykazuje vysoké hodnoty adiponektinu, nízké hodnoty aFABP, které jsou typické pro zdravé jedince, a velmi nízké hladiny CRP.

Skupina B, kde byli zařazeni jedinci s obezitou, ukazuje hodnoty měřených parametrů typické pro osoby s počínajícím rozvojem inzulínové rezistence, tj.

• hypertenze (140/85),
• hyperglykemie (7,0 mmol/l).

Homeostatický index QUICKI, který koreluje s clampovými technikami detekce inzulínové rezistence, vykazuje hodnoty typické pro jedince s rozvojem inzulínové rezistence (0,305).

Adiponektinémie ve srovnání se skupinou zdravých A je nižší (8,6 mg/l) a hladina aFABP naopak vyšší (29,2 mg/l).

Hladina CRP (2,65 mg/l) je mírně zvýšená.

V tabulce 2 jsou statisticky významné korelační koeficienty mezi proteiny tukové tkáně adiponektinem a aFABP a parametry souvisejícími s inzulínovou rezistencí. Největší korelace je mezi aFABP a BMI (0,57), dále pak mezi aFABP a triglyceridy (0,40) a mezi adiponektinem a BMI (-0,31) a adiponektinem a homeostatickým indexem QUICKI (-0,42).

Diskuse

Cesta od rozvoje inzulínové rezistence ke klinickému vyjádření složek metabolického syndromu je poměrně dlouhá, představuje řádově roky, a u diabetu navíc spojena i s poruchou sekrece inzulínu. Včasná detekce potenciálních nemocných a zahájení intervence mají velký význam pro zdraví celé populace (11). V současné době řada poznatků na molekulární úrovni dokládá, k jakým změnám při rozvoji inzulínové rezistence dochází.

Velmi často na počátku těchto změn je energeticky bohatá strava a nedostatek pohybu, které vedou k narůstání hmotnosti a ukládání tuku. Tuk se hromadí ve viscerální oblasti a vede ke zvýšeným nárokům na sekreci inzulínu. Postupně narůstá inzulínová rezistence. Objemná tuková tkáň, která je současně významným zdrojem hormonálních aktivit a adipokinů, jako je adiponektin a protein aFABP, tak celá podléhá dysregulaci se zvýšeným výdejem volných mastných kyselin. Dochází k dalšímu ukládání tuku, a to v 

• játrech,
• pankreatu,
• svalech, a 
• endotelu.

S tím dále narůstá inzulínová rezistence, a nároky na sekreci inzulínu se stupňují. Volné mastné kyseliny, jejichž koncentrace v plazmě je zvýšená, jsou příčinou lipotoxicity. Ta se projevuje na buněčné úrovni v různých orgánech. V B-buňce pankreatu způsobuje selhání sekreční činnosti, což zatím nevede ke klinickým projevům. Na různých úrovních buněk a orgánů je možné již v této fázi pozorovat změny. Stupňování patofyziologických změn je vyvoláno komplexní zánětlivou reakcí, která nemá klinické projevy. Výsledný subklinický zánět je následkem selhání ochranných protizánětlivých reakcí (12). V objemné tukové tkáni dochází k rozvoji lokálního zánětu, hypertrofické adipocyty podmiňují aktivaci imunitních buněk, hlavně makrofágů a T-lymfocytů (6).

Tyto změny jsou výraznější ve viscerálním než podkožním tuku (3). Postupně dochází k výraznějšímu uvolňování zánětlivých cytokinů, které přitahují další makrofágy, a tím dochází ke stupňování lokální zánětlivé reakce. Proto je v této fázi možné zachytit zvyšující se hodnoty CRP, což ukazuje skupina B. Přítomnost obezity v asociaci se zvýšením hladiny CRP je považováno za významného prediktora postupného rozvoje metabolického syndromu.

Jsou testovány vhodné metody časné detekce inzulínové rezistence a identifikace rizikových jedinců. V posledních letech se pozornost soustředí na proteiny tukové tkáně ve vztahu k inzulínové rezistenci. Byla tak opakovaně prokázána účinnost adiponektinu jako markeru inzulínové rezistence, jehož snižující se koncentrace signalizuje její rozvoj (1, 9).

Klesající hladina adiponektinu navíc provázená rostoucí koncentrací CRP ukazují na zvýšené riziko rozvoje metabolického syndromu u takto predisponovaných jedinců (2).

Ve skupině B již je patrný pokles adiponektinémie provázený mírným zvýšením CRP ve srovnání se skupinou zdravých jedinců. Androidní obezita s kumulací viscerálního tuku je považována za hlavní rizikový faktor vedoucí ke zvýšení koncentrací CRP a následnému riziku rozvoje metabolického syndromu a diabetu 2. typu (4). U jedinců s plně rozvinutým metabolickým syndromem může koncentrace CRP dosahovat až 10 mg/l (2).

Adipocytární FABP produkovaný tukovou tkání je považován rovněž za potenciální marker rozvoje metabolického syndromu (14), ale i diabetu 2. typu (13). Jedinci s počínajícím rozvojem inzulínové rezistence mají hladinu aFABP zvýšenou, což je patrno u skupiny B. Na vztahy mezi CRP a aFABP je rovněž poukazováno. V modelech logistické regrese byla posuzována možnost využití těchto markerů jako nástroje k odhadu pravděpodobnosti vzniku metabolického syndromu. Koncentrace aFABP je ekvivalentní k CRP, a oba mají přijatelný diagnostický potenciál (10).

Výsledky ve skupině B ukazují na asociaci obezity spolu s poklesem koncentrace adiponektinu a zvýšením hladiny aFABP, produkovaných tukovou tkání, a zároveň mírné zvýšení CRP. Skupina B představuje z tohoto pohledu skupinu rizikových jedinců, u kterých lze očekávat postupný rozvoj metabolického syndromu. V rámci časné detekce rozvoje inzulínové rezistence je nutné se zaměřit na

• rodinnou anamnézu obezity,
• diabetu,
• esenciální hypertenze,
• záchyt hraničních hodnot glykemie a triglyceridů,
• zvyšování obvodu pasu, a 
• náznak androidní obezity, eventuálně záchyt vyšší inzulinemie.

Závěr

Časná diagnostika metabolického syndromu má velký význam pro pokles morbidity populací. Jsou hledány možnosti jednoduchých vyšetření pro záchyt rizikových jedinců. Význam diagnostiky abdominální obezity spočívá v predikci vysoké pravděpodobnosti postupného rozvoje metabolických odchylek, vedoucích k inzulínové rezistenci, ateroskleróze a diabetu.

Jedince, u kterých je obezita doprovázena zvýšenými hodnotami krevního tlaku, glykemie a triglyceridů, je nutné důrazně upozorňovat na potenciální kardiometabolické riziko a směřovat k praktické realizaci zásad zdravého životního stylu.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT 11098-4.

MUDr. Dagmar Horáková, PhD.

Ústav preventivního lékařství LF UP

Hněvotínská 3

775 15 Olomouc

E-mail: dagmar.horakova@upol.cz