Vliv neoadjuvantní terapie na pooperační komplikace po pneumonektomii

Súhrn

Úvod:
Názory na vliv neoadjuvantní chemoterapie (NT) na pooperační mortalitu a morbiditu nejsou jednoznačné, hlavně ve vztahu k pneumonektomii (PE). Cílem studie bylo zhodnotit morbiditu a mortalitu po pneumonektomii u pacienty po neoadjuvantní chemoterapii.

Soubor a metody:
Naše retrospektivní studie obsahovala 292 pacienty s pneumonektomiemi pro nemalobuněčný bronchogenní karcinom, které byly na naší klinice provedeny v období leden 1998 až prosinec 2008. Soubor pacientů byl rozdělen do dvou skupin. Skupina 1 obsahovala pacienty s neoadjuvantní terapií a pneumonektomií (skupina NT+PE, 57 pacientů, 19 %), skupina 2 pacienty s pneumonektomií bez neoadjuvantní terapie (skupina PE, 235 pacientů, 81 %).

Výsledky:
Celková 30denní a 90denní mortalita po pneumonektomii byla 5,5 % resp. 8,6 %. V skupině s neoadjuvantní terapií byla 30denní mortalita 5,2 % a ve skupině bez NT byla 5,6 %. Ve skupině NT a PE byla 90denní mortalita 10,5 % a ve skupině bez NT byla 8,1 %. Incidence empyému byla 5,2 % ve skupině 1 a 3,0 % ve skupině 2 (p = 0,12); incidence bronchopleurální píštěle byla 3,5 % ve skupině 1 a 3,0 % ve skupině 2 (p = 0,10); incidence respiračního selhání byla 3,4 % ve skupině 1 a 3,0 % ve skupině 2 (p = 0,75).

Závěr:
Naše studie ukazuje, že provedení pneumonektomie po neoadjuvantní chemoterapii může být provedeno s akceptovatelnou morbiditou a mortalitou. Domníváme se, že základem je adekvátní předoperační evaluace pacientů a tento typ výkonů by měl být prováděn na specializovaných pracovištích s dostatečnými operačními zkušenostmi po neoadjuvantní terapii.

Klíčová slova:
neoadjuvantní terapie – pneumonektomie – morbidita

ÚVOD

Léčba lokálně pokročilého nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (NSCLC) je multimodální, pozůstávající z onkologické a chirurgické terapie. Cílem kombinované terapie je zlepšit resekabilitu a zlepšit přežití pacientů léčbou mikrometastatického postižení. I když je tento postup všeobecně akceptovaný, kontroverze zůstávají ohledně pooperačního rizika u pacientů po neoadjuvantní terapii (NT). Některé studie publikovaly zvýšené riziko pooperačních komplikací po neoadjuvantní chemoterapii, na druhé straně jiné toto riziko neprokázaly [1–6]. Většina studií obsahovala pacienty s různým rozsahem plicní resekce. Proto cílem naší studie bylo zjistit incidenci pooperační mortality a morbidity pacientů s pneumonektomií po neoadjuvantní chemoterapii a porovnat ji s pacienty, kteří neměli neoadjuvantní chemoterapii.

MATERIÁL A METODA

Na naší klinice byly v období leden 1998 až prosinec 2008 provedeny 292 pneumonektomie pro nemalobuněčný bronchogenní karcinom. Tato retrospektivní analýza naší prospektivní databáze obsahovala pacienty s elektivní plicní resekcí. Mezi sledované předoperační faktory patřil: věk, pohlaví, body mass index (BMI), kardiovaskulární komorbidity (supraventrikulární arytmie, ICHS, hypertenze, anamnéza infarktu myokardu), FEV 1 (usilovný vteřinový výdech, procento náležitých hodnot), FVC (usilovná vitální kapacita, procento náležitých hodnot), FEV1/ FVC. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) byla definována hodnotami FEV1 < 70 % náležitých hodnot a FEV1/ FVC < 70 % náležitých hodnot. Mezi sledované pooperační komplikace patřily: pneumonie, pooperační respirační selhání, plicní embolizace, postpneumonektomický plicní edém (PPE), kardiovaskulární komplikace, bronchopleurální píštěl (BPF), postpneumonektomický empyém. Celkem 57 pacientů mělo neoadjuvantní chemoterapii před pneumonektomií. Neoadjuvantní terapie byla indikovaná z následujících důvodů: cN2 onemocnění (cIIIA, n = 39, 68 %), inoperabilita nádoru (cT4, n = 18, 32 %). Ze skupiny pacientů s cN2 postižením mělo 16 pacientů (41 %) provedenou mediastinoskopii a verifikované postižení N2 uzlin. U ostatních pacientů cN2 a cT4 bylo hodnoceno na základě vyšetření počítačovou tomografií (CT). Více než polovina pacientů absolvovala neoadjuvantní chemoterapii mimo FN Motol. Pacienti dostali neoadjuvantní chemoterapii založenou na platině kombinované s vinorelbinem (n = 30) nebo gemcitabinem (n = 15), mitomycinem (n = 4) nebo jiných kombinacích podle referujících pneumologických pracovišť. Pacienti absolvovali průměrně 2,5 cyklu (2–5 cyklů). Průměrná doba od ukončení chemoterapie po pneumonektomii byla 42 dní (21–71 dní). Restaging pacientů byl proveden na základě CT vyšetření, v poslední době za pomocí PET-CT. Parciální nebo kompletní odpověď na NT byla u 26 (45 %), resp. u 8 (12 %) pacientů.

Histologicky se jednalo o epidermoidní karcinom u 186 pacientů (64 %), adenokarcinom v 70 případech (24 %), jiný typ karcinomu byl přítomný u 36 pacientů (12%).

Pacienti byli indikováni k plicní resekci podle standardů pro rozsah plicních resekcí podle předoperačních vyšetření [7]. Všechny plicní resekce byly provedeny v selektivní plicní ventilaci s laterální torakotomií. Pahýl bronchu po pneumonektomii byl zašitý jednotlivými stehy ve dvou vrstvách (PDS II 4-0, Ethicon), plicní tepna a plicní žíly byly podvázané (Silon, Chirana) a přešité pokračujícím cévním stehem (Prolen 4/0, Ethicon). Pahýl pravostranného bronchu byl překrytý u 60 (42 %) pacientů lalokem pleury. Pahýl bronchu byl zkontrolován přetlakem 30 cm H₂O pod vodou. Negativní pahýl hlavního bronchu byl zkontrolován peroperačním histologickým vyšetřením. Pleurální dutina byla drénovaná jedním hrudním drénem 28Fr se spádovou drenáží, který se podle odpadů odstraňoval většinou první pooperační den. Pacientům byl podán Vulmizolin l g předoperačně a dvě další dávky pooperačně. Hned po operaci bylo šest pacientů (2 %) přeloženo na anesteziologicko-resuscitační oddělení, ostatní na jednotku intenzivní péče naší kliniky. Pooperační analgezie byla udržována pomocí zavedeného epidurálního katétru, do kterého byl aplikován kontinuálně bupivakain a fentanyl podle intenzity bolesti pacienta.

Statistická data byla zpracována pomocí verze SPSS 10.0. Kategorické proměnné byly porovnány pomocí χ²testu. Studentův t-test byl použit k analýze pokračujících proměnných. Jako faktor se statistickou významností byl definován jako p < 0,05 a vysoce signifikantní jako p < 0,01.

VÝSLEDKY

Soubor pacientů po pneumonektomii jsme rozdělili na dvě skupiny. První skupina obsahovala pacienty s neoadjuvantní terapií (skupina NT+PE, 57 pacientů), druhá skupina pacienty bez neoadjuvantní terapie (skupina PE, 235 pacientů). Nenalezli jsme signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami pacientů ve věku, pohlaví, BMI, komorbidit, histologického typu a strany pneumonektomie (Tab. 1). Celková morbidita byla 28 %. Nejčastěji se vyskytovaly kardiovaskulární komplikace (19 %), z nich fibrilace síní. Neprokázali jsme signifikantní rozdíly v pooperačních komplikacích, které jsou znázorněny v tabulce 2.

Celková 30denní úmrtnost byla 5,5 %. Tři pacienti zemřeli ve skupině 1 (5,2 %) a 13 pacientů ve skupině 2 (5,5 %). Příčiny úmrtí byly: PPE (n = 4), BPF (n = 4), pneumonia (n = 3), plicní embolizace (n = 3), hemoragický šok (n = l) a akutní infarkt myokardu (n = l). Celková 90denní mortalita byla 8,6 %, ve skupině NT+PE 10,5 % a 8,1 % ve skupině PE.

DISKUSE

Naše studie neprokázala signifikantní zvýšení pooperační morbidity a mortality u pacientů po neoadjuvantní terapii a pneumonektomii s 30denní mortalitou 5,2 % a 90denní mortalitou 10,5 %.

Názory na vliv NT na pooperační mortalitu a morbiditu nejsou jednoznačné, hlavně ve vztahu k pneumonektomii. De Perrot na skupině 55 pacientů s pneumonektomii při mortalitě 1,8 % a morbiditě 31 % neprokázal negativní efekt NT na pooperační průběh [5]. Podobné výsledky publikoval Mansour [6]. V jeho studii byla 30denní mortalita 6,7 % a 90denní 11,7 % bez signifikantního rozdílu naproti pacientům bez neoadjuvantní terapie. Poukazuje však na fakt, že posuzování 30denní mortality nemusí být průkazné a dostačující, jelikož při porovnání s 90denní mortalitou může dojít až k dvojnásobnému nárůstu úmrtnosti. Podobný nárůst také prokázali Martin a Doddoli (6,2 % vs. 11,3 %; resp. 12 % vs. 21 %) [1,2]. Leo neprokázal zvýšenou mortalitu po NT a pneumonektomii (3 %), ale zjistil zvýšenou incidenci respiračních komplikací (19,2%), přičemž pacienti po NT měli signifikantně nižší hodnoty DLCO [8]. Allen publikoval 30denní úmrtnost 6 % a 90denní úmrtnost 10 % po pneumonektomii s neoadjuvantní chemoradioterapií u pacientů v III. stadiu [9]. Její provedení nepovažuje za kontraindikované v centrech, kde má tento výkon akceptovatelnou mortalitu a morbiditu. Ve studii EORT 08941 byli pacienti s prokázaným postižením N2 uzlin před neoadjuvantní terapií randomizovaně rozděleni po ní do skupiny s plicní resekcí a do skupiny s radioterapií. Operační mortalita u pacientů s lobektomií byla 0 % a u pacientů po pneumonektomii 6,9 % [10].

Martin v roce 2001 publikoval práci, kdy celková morbidita po pneumonektomii následující po NT byla 38 % a mortalita 11,3 % [1]. Poukazuje na mortalitu po pravostranné pneumonektomii, která byla 23,9 %. S ohledem na tento fakt doporučuje provedení pravostranné pneumonektomie pouze u selektované skupiny pacientů. Je zajímavé, že po levostranné pneumonektomii byla nulová mortalita. Doddoli identifikoval pneumonektomii jako rizikový faktor pro zvýšenou pooperační mortalitu po NT (30denní 12 %, 90denní 21 %) [2]. V práci Robertse měli pacienti s plicní resekcí po NT zvýšené riziko vážných komplikací, reintubací a nutnosti provedení tracheostomie [4]. Celková 90denní mortalita po NT byla signifikantně vyšší než bez NT (6 % vs. 0 %) a její hlavní příčinou byla pneumonie a plicní embolizace. Pacienti po pneumonektomii a NT měli signifikantně vyšší riziko život ohrožujících komplikací (reintubace, srdeční selhání, reoperace) než pacienti bez NT. Bernard publikoval retrospektivní studii 639 pacientů po pneumonektomii, kdy 63 z nich absolvovalo NT [11]. Pravostranná pneumonektomie a neoadjuvantní chemoterapie byly identifikovány jako jedny z faktorů, které zvyšují pooperační mortalitu.

Neoadjuvantní terapie (NT) může zlepšit resekabilitu nádorů a prognózu pacientů s bronchogenním karcinomem. Po NT dochází k zlepšení FEV 1 a FVC, ale také k poklesu DLCO. Zlepšení spirometrických hodnot je pravděpodobně na základě ukončení kouření pacientem a možném odstranění obstrukce v dýchacích cestách u respondentů na NT. Naopak při NT dochází k poškození alveolokapilární membrány s následným poklesem DLCO (10–25 %) [8]. Tento pokles je markantnější u respondentů na NT než u non-respondentů. DLCO se jeví jako lepší indikátor poškození plic a rizika pooperačních plicních komplikací po NT než FEV 1 a FVC a měl by být součástí každého předoperačního vyšetření po NT.

ZÁVĚR

Naše studie ukazuje, že provedení pneumonektomie po neoadjuvantní chemoterapii může být provedeno s akceptovatelnou morbiditou a mortalitou. Domníváme se, že základem je adekvátní předoperační evaluace pacientů a tento typ výkonů by měl být prováděn na specializovaných pracovištích s dostatečnými operačními zkušenostmi po neoadjuvantní terapii.

MUDr. Alan J. Stolz, Ph.D., MBA

Kroková 11

128 00 Praha 28

e-mail: stolz@seznam.cz