Vplyv obezity na genovú expresiu adiponektínu a jeho receptoru v subkutánnom tukovom tkanive - editorial

Lacinová Z et al. Vliv obezity na genovou expresi adiponektinu a jeho receptorů v subkutánní tukové tkáni. Vnitř Lék 2007; 53(11): 1190–1197.

Naše poznanie o biologických funkciách tukového tkaniva, kde sa dlhodobo akcentovala jeho skladovacia kapacita pre triacylglyceroly, sa významne rozšírilo objavením leptínu v roku 1994 (1), po ktorom nasledoval priam explozívny rozmach ďalších vedomostí. V súčasnosti sa tukové tkanivo pokladá za dynamický endokrinný orgán, ktorý uvoľňuje nielen voľné mastné kyseliny, ale širokú paletu biologicky aktívnych molekúl, ktoré sa označujú súborne ako adipokíny. Medzi najznámejšie patria tumor nekrotizujúci faktor-α (TNFα), interleukíny, inhibítor aktivátora plazminogénu-1 (PAI-1), leptín, rezistín a adiponektín. Tieto adipokíny prispievajú k regulácii mnohých fyziologických procesov ako je apetít, inzulínová senzitivita, zápal a aterogenéza, pričom pôsobia nielen na úrovni centrálnej nervovej sústavy, ale aj periférne v tkanivách resp. orgánoch, ako sú svalstvo, pečeň či cievne riečište (2). Dynamicky sa rozvíjajúce štúdium adipokínov signifikantne prispieva k odhaľovaniu doteraz nových a nepoznaných zákonitostí v regulácii rôznych fyziologických a patofyziologických funkcií ľudského organizmu.

Adiponektín je kvantitatívne najvýznamnejším produktom tukového tkaniva, ktorý v plazme tvorí 0,01 % zo všetkých proteínov. Cirkuluje v rôznych multimerických izoformách, tzv. HMW (vysokomolekulová frakcia, tvoria ju prevažne 12 - 18méry) a LMW (nízko molekulová frakcia, tvorená trimérmi a hexamérmi) (3). Multimerizácia adiponektínu má dôležitú úlohu v metabolických procesoch, čo sa dokázalo okrem iného aj pozorovaním výraznejšej asociácie HMW formy s biologickým účinkom inzulínu ako s celkovou hladinou adiponektínu v plazme (4).

Na rozdiel od ostatných adipokínov, je koncentrácia adiponektínu v plazme i jeho expresia v tukovom tkanive paradoxne znížená vo vzťahu k obezite (10,20). Toto zníženie môže naznačovať na prítomnosť spätnoväzobného inhibičného mechanizmu vo zväčšujúcej sa tukovej mase ako aj na inhibičné vplyvy iných adipokínov, ktorých tvorba a sekrécia sa v expandujúcom tukovom tkanive zvyšuje (napr. TNFα znižuje sekréciu adiponektínu v adipocytoch) (5). Inou možnosťou môže byť zníženie metabolickej funkcie adipocytov vplyvom veku alebo hypertrofie (6).

Vzťah medzi inzulinorezistenciou a zníženými plazmatickými hladinami adiponektínu sa pozoroval v mnohých štúdiách ako u zvierat, tak aj u ľudí. Táto asociácia ostáva nemenná aj po adjustácii na obezitu (7), pričom znížené hladiny adiponektínu predchádzajú rozvoju zjavného diabetu aj u zvierat (8), aj u mladých dospelých nediabetikov (znížené hladiny adiponektínu v plazme jedincov so zvýšenou glykémiou nalačno a zvýšeným HOMA indexom) (9). Toto zistenie signifikantne podporuje práca autorov Lacinová et al, ktorí pozorovali zníženie hladín adiponektínu u žien už s nadhmotnosťou, u ktorých sa HOMA index ešte nemenil. Zníženie (aj na úrovni expresie génu pre adiponektín) sa ešte viac prehlbovalo u žien s vyšším stupňom obezity (1. a 2. stupňa), u ktorých sa dokázala zmena aj v HOMA indexe. Je možné, že k celkovému zníženiu adiponektínu v cirkulácii u žien s nadhmotnosťou (bez zmenenej expresie adiponektínu v tukovom tkanive) môže prispievať aj produkcia adiponektínu v myocytoch, ktorá sa nedávno pozorovala u zvierat (10).

Podobne iné štúdie pozorovali vzťah medzi zvýšením adiponektínu a zníženým rizikom rozvoja DM (diabetes mellitus) 2. typu v rôznych etnických skupinách (10,20). Gestačný diabetes je tiež stav spájaný nielen s inzulínovou rezistenciou, ale aj so zníženými hladinami adiponektínu (11). Tieto všetky nálezy poukazujú na to, že adiponektín by sa mohol považovať za istý prediktor inzulinorezistencie u ľudí.

Nízke hladiny adiponektínu sa asociujú aj s kardiovaskulárnymi ochoreniami. V štúdii „Health Professionals Follow-up Study“ jedinci s vyššími hladinami adiponektínu mali aj po adjustácii na hladiny LDL- a HDL-cholesterolu, BMI a anamnézu diabetu a hypertenzie výrazne znížené riziko infarktu myokardu (12). Mnohí autori študovali aj vzťah medzi adiponektínom a kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Plazmatické hladiny adiponektínu sa pozitívne asociovali s hladinou HDL-cholesterolu u pacientov s cukrovkou 2. typu, a negatívne korelovali s hladinami triacylglycerolov, CRP a PAI-1 (13). Tieto nálezy podporujú dôležitú úlohu adiponektínu nielen v regulácii biologického účinku inzulínu, ale aj v aterosklerotických kardiovaskulárnych ochoreniach. Vzhľadom na hore uvedené by bolo preto zaujímavé poznať vzťah medzi koncentráciou CRP a koncentráciou a/alebo expresiou adiponektínu a jeho receptorov u žien s nadhmotnosťou bez inzulinorezistencie, čo by mohlo naznačovať na prítomnosť včasného štádia kardiovaskulárneho ochorenia. V práci Lacinová et al sa paradoxne nenašiel vzťah medzi meranými parametrami a hladinou triacylglycerolov, rovnako sa nepopisuje vzťah adiponektínu a jeho receptorov k hladinám HDL- alebo LDL-cholesterolu, ani u žien s nadhmotnosťou a/alebo s obezitou 1. a 2. stupňa, čo evokuje otázku terapie prípadnej dyslipidémie a/alebo hypertenzie u obéznych žien bez diabetu.

Aký je mechanizmus účinku adiponektínu? Pôsobenie adiponektínu je sprostredkované jeho receptormi, ktoré sa exprimujú rozličnou mierou v rôznych tkanivách. Adiponektínový receptor 1 (AdipoR1) má vyššiu afinitu k adiponektínu než adiponektínový receptor 2 (Adipo R2). Adipo R1 sa nachádza v kostrovom svalstve, na rozdiel od Adipo R2, ktorého miestom pôsobenia je hlavne pečeň (14). Oba typy receptorov sú prítomné aj v adipocytoch, sú regulované inzulínom, pričom pri obezite a/alebo diabete 2. typu je expresia oboch receptorových typov znížená (15,16). V práci Lacinová et al sa pozorovalo signifikantné zníženie expresie génu pre AdipoR1 u žien s morbídnou obezitou. Pozoruhodný je aj negatívny vzťah medzi HOMA indexom, lačnou inzulinémiou a expresiou AdipoR1, čo naznačuje na možnú dôležitú úlohu AdipoR1 pri obezite. Adiponektín následne po naviazaní sa na svoje receptory aktivuje AMP kinázu a PPARα, čím stimuluje oxidáciu mastných kyselín a znižuje obsah triacylglycerolov, so všetkými pozitívnymi dôsledkami.

Bunkové a zvieracie štúdie potvrdili teóriu benefitu terapie adiponektínom v rôznych situáciách. Napríklad podanie celkového („full lenght“) adiponektínu myšiam s diabetom 1. alebo 2. typu viedlo k redukcii hladín glukózy v cirkulácii (17). Podobné výsledky sa získali po podaní globulárnej domény aj na myšacích modeloch obezity, diabetu a lipoatrofie. Na druhej strane, aplikácia celkového adiponektínu neviedla k žiadnemu efektu (18). Za povšimnutie stojí aj skutočnosť, že globulárna doména môže chrániť pred rozvojom aterosklerózy, ako sa pozorovalo na apoE deficientných myšiach (model aterosklerózy), krížených s transgénnymi gAd myšami (19). Podobne sa dokázalo, že adiponektín potláča adhéziu monocytov k endotelu (potlačením adhezívnych molekúl ICAM-1, VCAM-1 a E-selektínu), diferenciáciu myeloidu, produkciu cytokínov makrofágmi ako aj fagocytózu - všetko dôležité prvky pri rozvoji aterosklerózy (10).

Aj keď priame podanie adiponektínu vykazuje hore uvedené benefity v zvieracích modeloch, použitie v klinickej praxi nie je jednoduché vzhľadom na veľkú štruktúru proteínu (otázka typu multimerickej izoformy), ako aj potrebu post-translačnej modifikácie. Preto sa doteraz terapeutické ciele zamerali skôr na pozitívnu reguláciu sekrécie adiponektínu pomocou nepriamych metód, ako je napr. podávanie thiazolidíndiónov (zvyšujú hladinu adiponektínu - najmä HMW formy - pravdepodobne prostredníctvom priameho účinku na jeho expresiu naviazaním sa na DNA - PPARα response elementy) (20), úbytok hmotnosti (signifikantné zníženie hladín adiponektínu sa dokázalo pri znížení telesnej hmotnosti o viac ako 10 %) (20) alebo diétnou intervenciou napr. pomocou VLCD (Very Low Calory Diet) diéty (21). V práci Lacinová et al sa nepozorovala zmena na úrovni adiponektínu ani jeho receptorov po VLCD diéte. Toto pozorovanie bolo možno dôsledkom nedostatočného zníženia hmotnosti o menej ako 10 %, takže nezmenené hladiny/expresia adiponektínu a jeho receptorov nie je prekvapivé.

Na druhej strane, ďalšie teoretické terapeutické možnosti by sa mohli skrývať práve v regulácii receptorov pre adiponektín alebo vo využití receptorových agonistov. Štúdium vzťahov medzi jednotlivými produktmi tukového tkaniva a inzulínovou citlivosťou nadobúda extrémny význam práve v súboroch jedincov s nadhmotnosťou bez rozvinutej inzulinorezistencie a/alebo diabetu, u ktorých sa identifikáciou včasných zmien na úrovni metabolizmu tukového tkaniva môže prispieť k preventívnym terapeutickým opatreniam na zabránenie rozvinutia ochorení spojených s nadmerným množstvom tukového tkaniva.

Mgr. Daniela Gašperíková, Ph.D.

www.endo.sav.sk/D-LDN.htm

e-mail: daniela.gasperikova@savba.sk

Doručeno do redakce: 21. 8. 2007