Lékové interakce vybraných léků užívaných pacienty s diabetes mellitus

Souhrn

Značná část pacientů s diabetes mellitus užívá řadu různých léků, což v ně­kte­rých případech může vést k lékové interakci. V tomto článku jsou souhrnně popsány lékové interakce antidiabetik a dále jsou stručně zmíněny nejvýznamnější lékové interakce dalších léků, které jsou diabetikům často předepisovány, a to léků ovlivňujících osu renin‑angiotenzin a statinů.

Klíčová slova:
léková interakce – antidiabetika – pacienti s diabetes mellitus

Úvod

Pacienti s diabetes mellitus často mívají další, přidružená onemocnění, a tedy užívají více léků než jiní, proto jsou více ohroženi vznikem lékových interakcí. Léková interakce se zpravidla projevuje zvýšením či snížením účinku jednoho z léků nebo vznikem zcela nového, nežádoucího účinku. Tento článek přináší přehlednou informaci o lékových interakcích antidiabetik a dále upozorňuje na nejzávažnější interakce léků ovlivňujících osu renin‑angiotenzin a hypolipidemik ze skupiny statinů, neboť tyto léky jsou často diabetikům předepisovány. V diskuzi jsou pak zmíněny metody, kterými lze rizika lékových interakcí snížit. Riziko, které lékové interakce pacientům přináší, bývá obvykle podceňováno, podobně jako bývá podceňováno riziko vzniku lékových příhod obecně. Jak často dochází k postižení pacientů léky, ukazuje studie autorů Pirmohamed et al [1], ve které tým odborníků ve dvou britských nemocnicích po dobu 6 měsíců zkoumal důvody k hospitalizaci u všech přijatých pacientů (n = 18 820). Poškození léky bylo příčinou 6,5 % hospitalizací, z toho 16,6 % bylo zapříčiněno lékovou interakcí. Přepočteno na poměry v ČR by to znamenalo zhruba 40 000 hospitalizací z důvodu poškození léků za rok, z čehož 6 500 poškození pacientů by bylo způsobeno lékovou interakcí. Z toho je zřejmé, že ke klinicky významným lékovým interakcím dochází v míře, kterou není radno podceňovat. Stejně jako podcenění však může škodit i přecenění závažnosti lékových interakcí, neboť hrozí, že pacientovi nebudou předepsány léky, které by mu přinesly užitek, např. beta‑blokátory (BB) u ně­kte­rých skupin diabetiků [2]. Informace o jednotlivých lékových interakcích jsme získali z primární literatury, vyhledané za pomoci elektronické publikace Kompendium lékových interakcí INFOPHARM (která kromě jiného přináší rešerše dostupné odborné literatury) a v ně­kte­rých případech i publikace Stockley’s Drug Interactions, Pharmaceutical Press 2008 (publication date: 1. 10. 2007).

Lékové interakce antidiabetik

Lékové interakce antidiabetik mívají v zásadě tyto následky: zvýšení účinku antidiabetik – hypoglykemie, nebo naopak snížení jejich účinku, a tedy dekompenzaci diabetu, nebo mohou (spolu s podáním ně­kte­rých perorálních antidiabetik – PAD) vyvolat poškození jater nebo ledvin. Přehled interakcí antidiabetik je uveden v tab. 1.

Lékové interakce inzulinu s beta‑blokátory (BB)

Hypoglykemie

V minulosti byl propranolol spojován s výskytem epizod hypoglykemie u nediabetiků [3]. V jedné studii u pacientů s diabetem léčeným dietou nebo PAD [4] bylo zjištěno, že propranolol a acebutolol potencují hypoglykemický účinek inzulinu a prodlužují hypoglykemii. Tento účinek však nebyl zjištěn u atenololu. Hypoglykemické koma bylo v minulosti popsáno u diabetiků léčených propranololem [3,5,6], pindololem [6] nebo očními kapkami obsahujícími timolol [7]. Ve studii u 11 zdravých dobrovolníků [8] bylo zjištěno, že hypoglykemie vyvolaná inzulinem v dávce 0,1 UI/kg byla potencována propranololem i metoprololem, v menší míře též acebutololem. Zajímavé je, že propranolol u 11 zdravých dobrovolníků [9] snížil rychlost absorpce inzulinu podaného podkožně téměř o 50 %, avšak klinický význam tohoto zjištění je nejasný.

Jiné, vesměs novější studie popisující reálnou klinickou praxi však rizika hypoglykemie u diabetiků léčených BB nepotvrzují.

V retrospektivní studii u 13 tisíc diabetiků-seniorů, z nichž 559 prodělalo epizodu hypoglykemie, bylo zkoumáno, zda současná antihypertenzní terapie zvýšila riziko vzniku takové příhody [10]. Inzulinem bylo léčeno 38 % pacientů, 62 % bylo léčeno deriváty sulfonylurey. Bylo zjištěno, že nejvyšší počet hypoglykemických epizod se vyskytl u pacientů s ACE‑inhibitory (2,47 na 100 paciento-roků) a nejnižší s kardioselektivními beta‑blokátory (1,23 na 100 paciento-roků). Tyto rozdíly však nebyly statisticky významné. Podobné výsledky přinesla i jiná studie [11].

Hypoglykemie u pacientů léčených ně­kte­rými BB může být komplikovaná výrazným vzestupem TK, což bylo zjištěno u propranololu, atenololu [12] a metoprololu [13], u jednoho pacienta s propranololem byl zjištěn vzestup TK na 258/144 mm Hg [6]. Nutno dodat, že v jiné studii provedené u diabetiků závislých na inzulinu léčených metoprololem se při hypoglykemii vzestup TK nepodařilo vyvolat [14], kdežto u alprenololu ano (neselektivní BB).

Mechanizmus lékové interakce

Organizmus reaguje na hypoglykemii tím, že uvolňuje glukózu z jaterního glykogenu. Uvolňování glukózy je zprostředkováno adrenalinem a je blokováno neselektivními BB (jako je např. propranolol nebo u nás dříve hojně užívaný metipranol). Proto neselektivní BB mohou prohloubit a prodloužit hypoglykemii. BB zamezí též vzniku tachykardie, kterou adrenalin jinak u hypoglykemie též vyvolává. Vzestup TK je způsoben tím, že BB blokují účinek adrenalinu vyvolávající vazodilataci, který je zprostředkován β₂-receptory, avšak neblokují účinek na α-receptory, který má za následek vazokonstrikci.

Zvláštní opatření

Současné podávání inzulinu a BB může probíhat bez nežádoucích účinků, ale existuje určité riziko, že v případě, že dojde k hypoglykemii, může být intenzita hypoglykemie vyšší i doba hypoglykemie může být prodloužena. Toto riziko je vyšší u neselektivních BB. Během epizody hypoglykemie může dojít k značnému vzestupu TK. Pacienty je třeba informovat, že ně­kte­ré varovné příznaky hypoglykemie (tachykardie a svalový třes) mohou chybět, a upozornit, že by se měli soustředit na rozpoznání příznaků, které ne­jsou BB ovlivněny (pocení, hlad, nevolnost, iritabilita).

Lékové interakce derivátů sulfonylurey s BB

Beta‑blokátory byly v minulosti podezírány z toho, že by mohly snižovat účinek derivátů sulfonylurey tím, že inhibují uvolňování inzulinu z pankreatu. U pacientů léčených ně­kte­rými staršími BB bylo snížení účinku určitých PAD skutečně zaznamenáno (tab. 2), avšak klinický význam tohoto jevu u současně užívaných BB je zřejmě minimální, jak vyplývá z následujícího: v rozsáhlé populační studii provedené ve 2. polovině 90. let 20. století ve Velké Británii byl sledován osud pacientů léčených atenololem v dávkách 50 mg denně nebo kaptoprilem v dávkách 25–50 mg denně. U obou skupin pacientů byl zjištěn stejný preventivní efekt a také počet pacientů s hypoglykemickým komatem byl stejný [15], z čehož lze usuzovat, že klinický význam této i jiných interakcí antidiabetik s atenololem (a zřejmě i s ostatními kardioselektivními BB) je malý.

Zvláštní opatření

Diabetiky léčené BB a zároveň PAD je třeba upozornit, že případná hypoglykemie může být prohloubena a že určité její příznaky mohou být potlačeny. Kontrolu diabetu je třeba pečlivě sledovat, stejně jako u ostatních diabetiků.

Na závěr zmiňujeme hypotetickou možnost, že vazokonstrikční účinky neselektivních BB by mohly zhoršit periferní cirkulaci, která je u řady diabetiků poškozena [16].

Lékové interakce ACE‑inhibitorů a antidiabetik

Současné užívání ACE‑inhibitorů a antidiabetik je zpravidla bezpečné, exi­stují však náznaky, že výskyt hypoglykemií by mohl být zvýšen [10,11], a to u diabetiků léčených inzulinem a/nebo deriváty sulfonylurey spolu s kaptoprilem, enalaprilem, lisinoprilem nebo perindoprilem. Ve velkých studiích však tato tendence pozorována nebyla [15]. Klinický význam této interakce (pokud existuje) je sporný, přínos ACE‑inhibitorů (stejně jako blokátorů receptorů pro angiotenzin i beta‑blokátorů) je naopak prokazatelný. Žádná zvláštní opatření není třeba provádět, neboť každý diabetik léčený inzulinem i PAD je jistě poučen o riziku hypoglykemie, ať užívá ještě další léky, či nikoli.

Lékové interakce antidiabetik a kyseliny acetylsalicylové (ASA) a nesteroidních antiflogistik (NSA)

Inzulin

Malé dávky ASA (užívané jako antiagregans) a střední dávky užívané jako analgetikum (do 2 400 mg denně, užívané 7 dní) [17] neměly žádný klinický význam, avšak dávky ASA 3 500 až7 500 mg denně významně snížily potřebu podávání inzulinu [18].

Glibenklamid

Ve studii u 16 zdravých dobrovolníků byla podávána ASA 3 900 mg denně, což vedlo ke snížení plazmatických koncentrací glibenklamidu o 41 % a ke snížení glykemie o 14,5 %. Ibuprofen v dávce 2 400 mg denně zvýšil hypoglykemický efekt glibenklamidu o necelých 10 % [19]. Mechanizmus interakce pravděpodobně spočívá ve vytěsnění glibenklamidu z vazby na plazmatické bílkoviny.

Tolbutamid

Ve studii u 21 zdravých dobrovolníků ASA v dávce 3 200 mg denně zvýšila jeho hypoglykemický účinek [20].

Klinický význam je u běžných dávek kyseliny acetylsalicylové a NSA sporný, u maximálních terapeutických dávek však již může být významný.

Zvláštní opatření

Riziko je malé, pacienty léčené inzulinem a/nebo PAD je však vhodné upozornit, že excesivní dávky kyseliny acetylsalicylové i nesteroidních antiflogistik by mohly zvýšit riziko hypoglykemie.

Lékové interakce antidiabetik a glukokortikoidů

Není pochyb o tom,že účinek antidiabetik je snižován glukokortikoidy, které jsou podávány sy­stémově [21]. Zajímavé je, že zcela výjimečně mohou zhoršit kompenzaci diabetu i glukokortikoidy podávané inhalačně nebo v masti. Je popsán případ 67letého pacienta léčeného glibenklamidem 5 mg denně a metforminem 1 700 mg denně [22], u něhož došlo ke zhoršení kompenzace diabetu 3 týdny po nasazení inhalačního flutikazonu 2 mg denně. S odstupem byl nasazen budesonid 2 mg denně, což opět vedlo k dekompenzaci diabetu [23]. Nižší dávky inhalačních glukokortikoidů pacient toleroval (flutikazon 0,5 mg denně i budesonid 0,8 mg denně). Dále jsou popsány případy 2 pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a s generalizovanou psoriázou, u kterých halcinoid ve formě 0,1% masti, resp. betametazon ve formě 0,1% krému, vyvolal post­prandiální hyperglykemii a u jednoho z pacientů dokonce glykosurii [24]. Oba topické přípravky byly podávány 2krát denně v okluzi po dobu 15 dnů.

Další lékové interakce antidiabetik (viz tab. 1)

Hypoglykemie může nastat při kombinaci:

• ně­kte­rých derivátů sulfonylurey a azo­-lových antimykotik podaných sy­sté­mově [40,41]
• glibenklamidu s ciprofloxacinem nebo gatifloxacinem [25,26]
• repaglinidu s klaritromycinem nebo se sulfametoxazolem a trimetoprimem [34,35]
• repaglinidu s gemfibrozilem [36,37]

Akarbóza může snížit biologickou dostupnost digoxinu zhruba o 40 % [39].

Podání jódových RTG kontrastních látek s metforminem může vyvolat renální selhání, proto je třeba metformin 48 hod před takovým RTG vyšetřením vysadit [32,33].

Alkohol u 30 % pacientů léčených tolbutamidem vyvolává „flush‑like fenomen“ (disulfiramovou, resp. antabusovou reakci), což může vyústit v šokový stav [30,31].

Třezalka tečkovaná (Hypericium perforatum, bývá požívaná ve formě čaje nebo extraktů) může snížit účinnost léčby rosiglitazonem [38].

Vybrané klinicky významné lékové interakce léčiv ovlivňujících renin‑angiotenzinový sy­stém (RAS)

Do této skupiny patří ACE‑inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB).

Kyselina acetylsalicylová

ASA snižuje antihypertenzivní účinnost ACE‑inhibitorů u ně­kte­rých pacientů v dávkách 300 mg ASA denně a více, nižší dávky účinnost ACE‑inhibitorů neovlivňují [42].

Nesteroidní antiflogistika

U většiny nesteroidních antiflogistik (NSA) existují důkazy, že snižují účinky antihypertenziv, což platí i o léčivech ovlivňujících RAS [43]. Tato léková interakce sice nemusí být u všech pacientů klinicky vyjádřena, je však vhodné pacienty před neuváženým užíváním NSA varovat a při neúspěchu antihypertenzní terapie po nadužívání NSA pátrat.

Kombinace NSA a léčiv ovlivňujících RAS může zvýšit riziko poškození ledvin [44] a způsobit hyperkalemii [45].

Spironolakton

Spironolakton zvyšuje plazmatické kon­centrace kalia. Léky ovlivňující RAS též zvyšují plazmatické koncentrace kalia, je prokázáno, že u určitého procenta pacientů, kteří užívají kombinaci těchto léčiv, dochází ke klinicky významné hyperkalemii, jak vyplývá z následujícího textu. V klinické studii RALES, zveřejněné v roce 1999, bylo zjištěno, že kombinace spironolaktonu a ACE‑inhibitorů snížila relativní riziko úmrtí pacientů se srdečním selháním o 30 % [46]. Brzy po publikaci těchto povzbudivých výsledků lékaři v běžné klinické praxi výrazně zvýšili preskripci této kombinace, avšak podcenili riziko hyperkalemie. To vedlo k dramatickému zvýšení hospitalizovanosti pacientů pro hyperkalemii (graf 1) a úmrtí těchto pacientů, jak dokládá kanadská studie z roku 2004 [47]. Zvlášť rizikovou skupinou pro vznik hyperkalemie jsou pacienti s renálním selháním a diabetici, a to i diabetici s normální renální funkcí. Sérii 44 kazuistik pacientů hospitalizovaných pro závažnou hyperkalemii popsali ve svém článku Wrenger et al již v roce 2003 [48]. Celkem 35 ze 44 pacientů mělo diabetes mellitus 2. typu. Zajímavé je, že 40 pacientů hospitalizovaných pro hyperkalemii současně užívalo i kličková diuretika, která naopak zvyšují vylučování kalia z organizmu, tento účinek však byl „přeregulován“ kombinací spironolaktonu s ACE‑inhibitory (resp. s ARB) do hyperkalemie, která v uvedených případech nebyla včas rozpoznána. 

Vybrané klinicky významné lékové interakce statinů

Účinky jednotlivých statinů na léčbu dyslipidemie jsou srovnatelné, avšak jejich lékové interakce nikoliv, neboť statiny se díky své odlišné chemické struktuře metabolizují rozdílným způsobem. Tab. 3 ukazuje, jakými izoenzymy cytochromu P-450 jsou jednotlivé statiny metabolizovány. V dalším sloupci jsou uvedeny léky, které jsou inhibitory příslušného izoenzymu a které při současném podání zvyšují plazmatické koncentrace statinu, čímž zvyšují riziko vzniku myopatie a rhabdomyolýzy. V posledním sloupci jsou uvedeny induktory příslušného izoenzymu, které naopak snižují plazmatické koncentrace statinu, a mohou tedy potlačit jeho účinky.

Na vzniku nejzávažnějších lékových interakcí se podílí simvastatin, proto je jeho současné podávání s řadou léků kontraindikované, např. s klaritromycinem [49], ketokonazolem [50], itrakonazolem [51]. Při současném podání těchto léků dochází k mnohonásobnému navýšení plazmatických koncentrací simvastatinu, jsou popsány případy závažného poškození pacientů i úmrtí. Velmi významné jsou interakce s verapamilem [49] a dalšími inhibitory CYP3A4 (tab. 3). Podobně nebezpečné interakce vyvolávají inhibitory CYP3A4 u lovastatinu [52].

Atorvastatin klinicky významně interaguje s týmiž léky, plazmatické koncentrace atorvastatinu přitom stoupají poněkud menší měrou než se simvastatinem [49]. Kombinace těchto léků proto zpravidla lze podávat, ovšem za podmínek dodržování určitých opatření: nepodávání maximálních dávek atorvastatinu, nepožívání grapefruitové šťávy (která též plazmatické koncentrace atorvastatinu zvyšuje), poučení pacienta o příznacích rhabdomyolýzy, pečlivé kontroly stavu pacienta.

Fluvastatin je metabolizován na CYP2C9, interaguje s menším počtem příslušných léků než simvastatin nebo atorvastatin, přičemž tyto interakce jsou pouze nevýznamné [53] nebo středně závažné. U všech statinů je třeba mít na paměti, že současné podání fibrátů u řady pacientů přispěje k léčbě dyslipidemie, ale též zvyšuje riziko rhabdomyolýzy (viz souhrny údajů o příslušných přípravcích – SPC).

Diskuze

Z uvedeného vyplývá, že pacient s diabetes mellitus může být ohrožen lékovými interakcemi antidiabetik i jiných léků, které nezřídka užívá pro přidružené choroby. Samotný fakt, že dva léky spolu interagují, většinou neznamená, že by zásadně neměly být současně podávány, většinou stačí zachovávat určitá opatření (např. sledovat kalemii, poučit pacienta o riziku a upozornit jej na varovné příznaky, snížit dávky léků apod.). Předepisující lékař by měl pro konkrétního pacienta vždy porovnat přínos a riziko a zvážit, kdy je další podávání určité kombinace nevhodné. Typickým příkladem, že riziko bývá podceňováno a že rozhodování není jednoduché, jsou rozdílné výsledky podávání kombinace spironolaktonu a ACE‑inhibitoru v klinické studii (snížení úmrtí) [46] a v reálné klinické praxi (zvýšení úmrtí) [47]. Aby lékař mohl riziko odpovědně posoudit, měl by znát jednak pacienta (včetně jeho medikace) a jednak povahu rizika, kterou léková interakce přináší. Lékař může nalézt potřebné informace v dokumentu Souhrn údajů o přípravku (dále SPC, lze je získat např. v programu AISLP nebo bezplatně na www.sukl.cz). Problém je v tom, že takových informací o lécích je velké množství a že jsou průběžně pozměňovány. Čas lékaře potřebný ke kontinuálnímu vzdělávání má své reálné hranice, navíc lidská paměť není neomezená, nikdo není schopen si zapamatovat ani 2 900 kontraindikovaných lékových interakcí, které jsou tč. v ČR výrobci léků stanoveny. Existuje několik způsobů, jak dilema řešit:

• poskytnout lékaři dostatečné odborné informace o konkrétní lékové interakci v čase, kdy je preskripce prováděna; toto lze za pomoci počítačových programů, které „hlídají“ preskripci a v případě předpisu dvou interagujících léků lékaře na toto upozorní a nabídnou podrobné informace.
• lékárník může identifikovat lékovou interakci i v případě, že oba léky předepsali dva rozdílní lékaři.
• zdravotní pojišťovna může jednotlivým lékařům pravidelně (např. 1krát ročně) poskytovat informace, jaké závažné lékové interakce se v preskripci jejich pacientů vyskytují.
• informace o rizicích farmakoterapie (včetně lékových interakcí) by měly být součástí kontinuálního vzdělávání lékařů.

Optimální pro bezpečnost pacientů by bylo tyto metody vzájemně kombinovat, neboť každá z nich má určité výhody i nedostatky. Diskuze k těmto metodám by byla zajímavá, avšak překročila by rámec této publikace. Autoři této práce se též domnívají, že bližší spolupráce lékařů s lékárníky a lékařů navzájem by byla přínosem ke zvýšení bezpečnosti, a tedy i kvality poskytování zdravotní péče.

Doručeno do redakce: 24. 11. 2008

MUDr. Michal Prokeš

www.drugagency.cz

e‑mail: prokes@drugagency.cz