Resynchronizačná liečba srdcového zlyhávania – stále veľa otáznikov

Souhrn

Potenciálny prínos resynchronizačnej liečby prejavujúci sa zlepšením kvality a dĺžky života u pacientov so srdcovým zlyhávaním v súčasnosti nie je možné dosiahnuť u všetkých pacientov. Výskyt 30 % non-responderov je dôvodom hľadania nových kritérií predikujúcich odpoveď na resynchronizačnú liečbu. Neprítomnosť mechanickej dyssynchrónie, viability myokardu a adekvátnej pozície intrakardiálnej ľavokomorovej elektródy pravdepodobne limituje odpoveď na resynchronizačnú liečbu. Nezastupiteľnú úlohu pri výbere vhodných pa­cientov zohráva stále EKG.

Kľúčové slová:
biventrikulárna kardiostimulácia – dyssynchrónia – responder

Resynchronizačná liečba (cardiac resynchronization therapy – CRT) sa stala neoddeliteľnou súčasťou manažmentu pacientov v pokročilom štádiu chronického srdcového zlyhávania (SZ). CRT predstavuje nefarmakologickú liečbu SZ, ktorá redukuje ako morbiditu, tak aj mortalitu u týchto pacientov [1]. CRT je voľbou u pacientov s adekvátne vyťaženou farmakologickou liečbou chronického srdcového zlyhávania [2].

Synergická činnosť myokardu zabezpečuje optimálnu činnosť srdca. Týka sa to jednotlivých častí komôr (intraventrikulárna synchrónia), vzájomnej súčinnosti pravej a ľavej komory (interventrikulárna synchrónia), aj zladenia činnosti predsiení a komôr (atrioventrikulárna synchrónia). Predĺženie fyziologickej elektrickej aktivácie myokardu komôr ( t. j. porucha elektrickej synchrónie) sa na EKG prejaví rozšírením QRS komplexu > 120 ms. Najčastejšie takto rozšírený QRS komplex má morfologicky tvar blokády ľavého Tawarovho ramienka (BLTR) [3], ku ktorej môže dôjsť:

• narušením subendokardiálne uloženého prevodového systému ĽK lebo
• štrukturálnymi zmenami myokardu ľavej komory (rôzny obsah nefunkčného fibrózneho tkaniva) [4].

Vznik dyssynchrónie nepriaznivo ovplyvňuje srdcový výkon a tým ďalej prispieva k progresii srdcového postihnutia. Výskyt elektrickej dyssynchrónie u pacientov s chronickým SZ je častý a je nezávislým prediktorom mortality. QRS > 120 ms sa vyskytuje približne u 1/3 pacientov so SZ [5].

Úprava dyssynchrónie je cieľom CRT, ktorej prostriedkom je biventrikulárna kardiostimulácia. Resynchronizácia myokardu (a tým zlepšenie SZ) sa dosiahne vytvorením „elektrického bypassu“, čiže arteficiálnou stimuláciou neskoro aktivovanej oblasti myokardu ľavej komory (ĽK). ĽK je pritom aktivovaná z 2 samostatných vĺn: jedna vychádza z pravokomorovej elektródy, druhá z uloženia stimulačnej ľavokomorovej elektródy [6]. Samotný výkon pozostáva z implantácie 2 stimulačných elektród do pravostranných oddielov srdca (pravá predsieň, pravá komora) a jednej elektródy na povrch ĽK. Ľavokomorová elektróda je zavedená epikardiálne buď transvenóznym prístupom do vetiev koronárneho sínusu, alebo chirurgicky (torakoskopiou, minitorakotomiou). Uvedené elektródy sú napojené na kardiostimulátor, ktorý sa nachádza subkutánne alebo submuskulárne v podkľúčkovej oblasti.

Podľa odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti je CRT indikovaná u symptomatických pacientov so SZ, ktorí napriek optimálnej farmakologickej liečbe spĺňajú nasledujúce kritériá [7]:

1. závažná systolická dysfunkcia (ejekčná frakcia – EF ≤ 35 %),
2. QRS ≥ 120 ms u pacientov vo funkčnej skupine NYHA III–IV, resp. QRS ≥ 150 ms vo funkčnej skupine NYHA II.

V poslednej aktualizácii odporúčaní na CRT [7] sa nevyžaduje echokardiografické meranie rozmeru ĽK, v porovnaní s predchádzajúcimi, kde 3. požadovaným kritériom bol enddiastolický rozmer ĽK > 55 mm.

Uvedené odporúčania posudzujú dyssynchróniu na základe rozšírenia QRS komplexu bez ohľadu na jeho morfológiu. Napriek tomu, najlepšie zlepšenie na CRT vykazujú pacienti s predimplantačnou morfológiou BLTR v porovnaní s pacientmi s blokádou pravého Tawarovho ramienka (BPTR), resp. inou nešpecifickou poruchou vnútrokomorového vedenia [8].

Tieto indikačné kritéria sa ale nejavia ako postačujúce, nakoľko pozitívna odpoveď na CRT sa opakovane dokumentovala len u 70 % týchto pacientov (responderov) [9].

Vzhľadom k vysokej prevalencii SZ, ekonomickej náročnosti liečby pomocou CRT, je výskyt takmer 30 % non--responderov znepokojujúci, a preto je potrebné hľadať iné indikačné parametre, ktoré by lepšie predikovali odpoveď na liečbu CRT.

Kto je responder?

Posudzovanie pozitívnej odpovede pacientov na CRT v jednotlivých klinických štúdiách nie je rovnaké. Často sa stretávame s rozporom, či sledovať klinické alebo echokardiografické parametre, resp. ich kombináciu. Medzi najčastejšie porovnávané ukazovatele klinického stavu pacienta patria: NYHA klasifikácia, 6-minútový test chôdzou, vrcholová spotreba O₂ pri záťaži, dotazníky kvality života. Multicentrická štúdia MUSTIC porovnávala zmenu klinického stavu pacientov s CRT pri zapnutej a vypnutej biventrikulárnej kardiostimulácii. Pri aktívnej biventrikulárnej stimulácii pacienti prešli o 22 % viac počas 6-minútového testu chôdzou, kvalita života sa zlepšila o 32 %, spotreba kyslíka na vrchole záťaže stúpla o 8 % [10]. Podobný dizajn štúdie na podklade porovnávania klinického stavu pacientov pri zapnutej a vypnutej CRT mali randomizované štúdie MIRACLE a MIRACLE-ICD. Počas aktívnej biventrikulárnej kardiostimulácie pacienti v rôznych vekových skupinách vykazovali štatisticky významné zlepšenie v NYHA trie­de (–0,84 vo veku < 65 rokov, –0,78 vo veku 65–75 rokov, -0,78 vo veku > 75 rokov) [11].

Echokardiografické parametre posudzujúce odpoveď na CRT sa zameriavajú najmä na porovnávanie stupňa systolickej dysfunkcie ĽK (ejekčná frakcia) a miery remodelácie ĽK (end--systolický a end-diastolický rozmer a objem ĽK) pred a po implantácii CRT [12]. V štúdii MIRACLE pacienti po 6 mesiacoch od implantácie biventrikulárneho kardiostimulátora vykazovali nárast EF o 4,6 % [13].

Konsenzus, ktorý parameter je naj­lepším markerom adekvátnej odpovede na CRT, nie je definovaný. Bleeker et al u 144 pacientov poukázali na to, že 70 % pacientov po implantácii CRT vykazovalo klinické zlepšenie (hodnotené redukciou NYHA ≥ 1 trie­du) v porovnaní s 56 %, ktorí mali echokardiografické známky reverznej remodelácie ĽK [14]. Reverzná remodelácia ĽK bola hodnotená redukciou systolického objemu o viac ako 15 %. Diskrepancia medzi týmito výsledkami nie je známa, ale predpokladá sa, že samotná implantácia kardiostimulátora prináša placebo efekt, zodpovedajúci za subjektívne klinické zlepšenie, ktoré nekoreluje s objektívnymi echokardiografickými známkami remodelácie ĽK. Podobne ani echokardiografické známky remodelácie myokardu nemusia znamenať lepší klinický stav pacienta. Existujú pacienti, ktorí sú „až príliš chorí“, a preto ich stav progreduje k smrti aj napriek komplexnému intenzívnemu manažmentu [15].

Aký význam má EKG pri výbere pacientov s CRT?

Rozšírenie QRS ≥ 120 ms na elektrokardiograme je v rámci platných indikačných kritérií na CRT jediný parameter odrážajúci myokardiálnu dyssynchróniu. Najlepšia odpoveď sa dosahuje pri šírke QRS komplexu 150 ms [16]. Je však preukázané, že elektrická dyssynchrónia nemusí korelovať s mechanickou dyssynchróniou a naopak. Ischémia myokardu poruchou regionálnej kontraktility často vytvára mechanickú dyssynchróniu bez narušeného elektrického vedenia, čo je jasným príkladom existencie elektromechanickej disociácie. V súčasnosti platí, že významná mechanická inter- a intraventrikulárna dyssynchrónia sú časté, a to bez ohľadu na šírku QRS komplexu [17]. Kashani et al metaanalýzou publikovaných štúdií (2 063 pacientov) poukázali, že elektrická dyssynchrónia sa ukazuje ako nedostatočne predikujúci faktor určujúcich responderov na CRT v 33 z 34 štúdií [3]. Zdôvodnením tohto výsledku môže byť fakt, že šírka QRS komplexu koreluje viac s interventrikulárnou a nie intraventrikulárnou mechanickou dyssynchróniou ĽK, ktorá pravdepodobne zohráva dôležitejšiu úlohu v predikcii responderov [18].

Na 12-zvodovom EKG sa často stretávame so zistením, že šírka QRS sa líši od zvodu k zvodu. Povrchovým elektrokardiografickým mapovaním Samol et al dokumentovali najlepšiu koreláciu medzi QRS integrálom a mechanickou interventrikulárnou dyssynchróniou v oblastiach blízkym prekordiálnym zvodom V₁ a V₂ [19]. Pacienti s deviáciou srdcovej elektrickej osi doľava horšie odpovedajú na liečbu CRT ako pacienti s normálnou orientáciou elektrickej osi, čo pravdepodobne súvisí s progresiou štrukturálneho postihnutia myokardu [20].

Významným faktorom na uplatnenie sa CRT je dostatočná masa funkčného myokardu. Prítomnosť jazvovitého tkaniva, ktoré je charakterizované absenciou kontraktility, znemožňuje adekvátnu resynchronizáciu myokardu. Magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging – MRI) pri kritériu ≤ 15 % celkového jazvovitého postihnutia myokardu predikcia responderov na CRT má senzitivitu 85 % a špecificitu 90 % [21].

EKG korelátom na kvantifikáciou jazvovitého tkaniva je Selvesterov QRS skórovací systém. Princíp spočíva v dôkladnej analýze QRS komplexu (trvanie Q a R vĺn, R a S amplitúd, zárezov R vlny) na 12-zvodovom EKG. Každému zmenenému QRS komplexu umožňuje prideliť určitý počet bodov, pričom 1 bod reprezentuje 3 % jazvovitého postihnutia ĽK. Uvedený skórovací systém je možné použiť aj u pacientov s BLTR ischemickej aj neischemickej etio­-lógie [22].

Interpretovanie šírky QRS komplexu pred a po implantácii biventrikulárneho kardiostimulátora je jednoduchou mierkou na predikovanie reverznej remodelácie myokardu. Zúženie QRS komplexu postimplantačne sa pokladá za pozitívny prediktívny faktor remodelácie [23]. Vysokú pozitívnu prediktívnu hodnotu postimplantačne má aj nárast amplitúdy R kmitov vo zvodoch V₁ a V₂, ako aj zmena orientácie elektrickej srdcovej osi zľava doprava [24].

Mechanická dyssynchrónia stále v úzadí?

Aj keď potenciál predikcie responderov na CRT na základe mechanickej dyssynchrónie je sľubný a nepopierateľný, väčšina dôkazov je založená len na malých štúdiách [25]. Váha týchto štúdií neumožňuje zaradiť tieto parametre medzi vstupné kritéria na CRT, a preto majú t. č. len aditívny význam.

V klinickej praxi ide o echokardiografické stanovenie interventrikulárnej dyssynchrónie medzi pravou a ľavou komorou a intraventrikulárnej dyssynchrónie ĽK.

Interventrikulárna dyssynchrónia je definovaná časovým rozdielom medzi elektromechanickým oneskorením ľavej a pravej komory. Elektromechanické oneskorenie ĽK je doba od začia­tku QRS komplexu do začiatku systolického aortálneho toku, ktorý ľahko získame dopplerovskou echokardiografiou pri umiestnení vzorkovacieho objemu medzi cípy aortálnej chlop­­ne. Podobne elektromechanické oneskorenie PK je doba od začiatku QRS komplexu do začiatku systolického pulmonálneho toku. Za významnú interventrikulárnu dyssynchróniu je väčšinou považovaný rozdiel medzi elektromechanickými oneskoreniami oboch komôr > 40 ms (obr. 1A, 1B). Význam stanovenia interventrikulárnej dyssynchrónie ako indikácia na CRT je avšak sporný. Sumár 24 štúdií, ktoré použili echokardiografiu na predikovanie pozitívnej odpovede na CRT, poukazuje, že len 2 štúdie demonštrovali určitú váhu interventrikulárnej dyssynchrónie, v porovnaní so všetkými 24, ktoré vykazovali istú prediktívnu odpoveď použitím parametrov intra­ventrikulárnej dyssynchrónie ĽK [18].

Intraventrikulárna dyssynchrónia je najčastejšie charakterizovaná časovým rozdielom vzniku vrcholných kontrakcií jednotlivých regiónov ĽK.

K najčastejšie použitým technikám na zobrazenie intraventrikulárnej mechanickej dyssynchrónie patrí echokardiografia, medzi metódy jej zobrazenia patria:

• konvenčné metodiky (M-mode echokardiografia, štandardná pulzná dopplerovská echokardiografia),
• tkanivová dopplerovská echo-kardiografia,
• vector velocity imaging (strain, strain rate; obr. 2),
• 3D echokardiografia,
• speckle tracking echokardiografia.

Overenie významu hodnotenia mechanickej intraventrikulárnej dyssynchrónie k predikcii responderov na CRT bolo predmetom multicentrickej randomizovanej štúdie PROSPECT (Predictors of response to CRT). Testovala 12 rôznych echokardiografických parametrov používaných ku kvantifikácii mechanickej dyssynchrónie u 498 pacientov indikovaných na CRT podľa platných odporúčaní. Zahŕňala parametre M-mode zobrazenia, štandardnej pulznej dopplerovskej echokardiografie a hlavne tkanivovej dopplerovskej echokardiografie. Výsledkom bolo zistenie, že testované echokardiografické parametre nedokázali dostatočne spoľahlivo rozlíšiť responderov od non-responderov, a preto ich nie je možné odporučiť medzi kritéria pre výber pa­cientov k liečbe CRT (tab. 1) [26]. Ich najväčším nedostatkom je hodnotenie mechanickej dyssynchrónie z obmedzených oblastí ĽK, problémy reprodukovania (vysoká inter- a intraobservačná variabilita), nedostatočné odlíšenie pasívneho pohybu myokardu od skutočnej kontrakcie.

Vo svetle týchto zistení by echokardio­grafická metodika kvantifikujúca mechanickú dyssynchróniu mala odrážať skutočnú kontrakciu celého myokardu s dobrou reprodukovateľnosťou. Zo súčasne používaných echokardiografických metód má k tomu najbližšie 3D a speckle tracking echokardiografia.

Aké sú možnosti umiestenia ľavokomorovej elektródy?

Nakoľko biventrikulárna kardiostimulácia predstavuje liečbu SZ u pacientov s dyssynchróniou myokardu, ani optimálne zvolené indikačné kritéria nemusia znamenať benefit pre pacienta, ak sa ľavokomorová elektróda nenachádza v oblasti najneskoršej akti­vácie ĽK. Na diagnostiku najneskôr sa kontrahujúceho segmentu, t. j. miesta mechanickej dyssynchrónie, môžeme použiť niekoľko vyššie uvedených echokardiografických metód. Najčastejšie sa toto miesto nachádza v oblasti voľnej steny ĽK, a preto umiestnenie ľavokomorovej elektródy do jednej z vetiev koronárneho sínusu v postero-laterálnej oblasti ĽK sa ukazuje ako najlepšie [27]. Transvenózne umiestnenie elektródy do tohto miesta je však limitované interindividuálnou variabilitou priebehu vetiev koronárneho sínusu s adekvátnym kalibrom. V takomto prípade je vhodné zvážiť riziko a benefit chirurgických prístupov k implantácii epikardiálnej elektródy (torakoskopicky, minitorakotomicky). Aby sme predišli tomuto neželanému zisteniu počas transvenózneho zavádzania elektródy, do popredia sa dostávajú multidetektorová CT angiografia a venózna fáza koronárnej angiografie. Tieto zobrazovacie techniky predimplantačne umožňujú posúdiť anatómiu koronárneho sínusu [28,29].

V súčasnosti platí, že implantáciu ľavokomorovej elektródy presne do miesta najväčšej dyssynchrónie (určovanej neinvazívne) nie je možné zaistiť. Na detailnú analýzu elektrickej aktivácie myokardu je možné použiť invazívne intrakardiálne mapovanie [30].

Ďalším faktorom, vplývajúcim na priaznivú odpoveď pacientov po implantácii CRT, je myokardiálna viabilita. Prvotné klinické štúdie poukazujú na inverzný vzťah rozsahu myokardiálnej fibrózy a odpovede na CRT [31]. Jazvovité tkanivo (fibrotické), charakterizované nedostatkom kontraktilnej rezervy, sa ukazuje ako negatívny prediktor odpovede. Je možné, že viabilita stojí v pozadí zistení, že pacienti s ischemickou etiológiou horšie odpovedajú na CRT ako pacienti s idiopatickou kardiomyopatiou [32]. Taktiež neúspech vyššie uvedenej štúdie Prospect, ktorá predikovala responderov na základe mechanickej dyssynchrónie s nízkou výťažnosťou, môže byť spôsobený práve nedostatočnou viabilitou myokardu. Malé klinické štúdie použitím kontrastnej a záťažovej echokardio­grafie poukazujú, že zachovaná regionálna viabilita v mieste umiestnenia ĽK elektródy, ako aj globálna kontraktilná rezerva predikujú responderov CRT. Ypenburg et al poukázali, že nárast EF > 7,5 % počas dobutamínovej echokardiografie predikuje responderov so senzitivitou 76 % a špecificitou 86 % [33].

Biventrikulárna stimulácia s alebo bez použitia implantabilného kardioverter-defibrilátora (ICD)?

Prevalencia náhlej srdcovej smrti (NSS) u pacientov trpiacich SZ dosahovala v posledných 20 rokoch približne 40 %. Množstvo prípadov NSS je nepriamo úmerné závažnosti SZ. V štúdii MERIT-HF došlo k NSS u 64 % pacientov zaradených do funkčnej skupiny NYHA II, v porovnaní s 59 % pacientmi v trie­de III a 33 % pacientmi v triede IV [34]. Najčastejším mechanizmom NSS je komorová fibrilácia a komorová tachykardia [35].

Je preukázané, že ICD redukuje výskyt NSS lepšie ako antiarytmiká a tým zohráva dôležitú úlohu u pacientov so SZ. CRT s defibrilačnou elektródou je odporúčaná u všetkých pacientov splňujúcich kritéria na CRT v rámci sekundárnej prevencie NSS, resp. v primárnej prevencii NSS pri predpoklade prežívania viac ako 1 rok [7]. Problémom použitia ICD v primárnej prevencii NSS je avšak stále vysoká cena (CRT s ICD je 3–5-krát drahšie ako CRT). Počet implantácií CRT s ICD je preto regulovaný tak, aby ho konkrétny systém zdravotníctva bol schopný naplniť. Súčasťou komplexného manažmentu by mali byť aj farmakologické preparáty, ktoré pôsobia preventívne na ischemické príhody a tým znižujú výskyt NSS [36].

V minulosti CRT vo väčšine klinických štúdií bola indikovaná len u symptomatických pacientov so SZ vo funkčnej triede NYHA III–IV. Otázku, či rovnaký benefit je dosiahnuteľný aj u menej symptomatických pacientov, zodpovedali multicentrické randomizované štúdie REVERSE a MADIT-CRT. Štúdia REVERSE zahŕňala 610 pacientov vo funkčnej triede NYHA I–II s EF ≤ 40 %, QRS ≥ 120 ms s end-diastolickým rozmerom ĽK ≥ 55 mm, ktorým implantovali CRT. Po randomizovanom výbere pacientov, ktorým CRT aktivovali, resp. deaktivovali, sledovali výskyt klinického zhoršenia (primárny endpoint) a známky reverznej remodelácie ĽK (sekundárny end­point) [37]. Po 12 mesiacoch zistili nesignifikantný rozdiel v primárnom end­pointe, avšak pacienti s aktivovaným CRT vykazovali signifikantné známky reverznej remodelácie (zníženie endsystolických a enddiastolických objemov ĽK, nárast EF). Štúdia MADIT-CRT sledovala kombinovaný výskyt mortality alebo dekompenzácie SZ (ktorýkoľvek príde skôr) po implantácii CRT kombinovaného s ICD v porovnaní so samotným ICD [16]. Zahŕňala 1 820 menej symptomatických (NYHA I–II) vysoko rizikových pacientov (EF < 30 %) s ischemickou alebo non-ischemickou kardiomyopatiou so šírkou QRS ≥ 130 ms.

Výsledky štúdie boli vcelku jasné v prospech ramena CRT kombinovaného s ICD, ktoré v porovnaní so samotným ICD vykazovalo:

• relatívnu redukciu mortality z akýchkoľvek príčin alebo príhod SZ o 34 %,
• 41 % relatívnu redukciou príhod prvej dekompenzácie SZ,
• väčší benefit vykazovali pacienti so šírkou QRS ≥ 150 ms.

Uvedené štúdie sa podieľali na nedávnom rozšírení odporúčaní Európ­skej kardiologickej spoločnosti na CRT, ktorú t. č. indikujeme aj u pacientov v skupine NYHA II, s EF ≤ 35 % a QRS ≥ 150 ms [7].

Záver

Aj napriek tomu, že CRT má za sebou už desaťročnú históriu v manažmente chronického srdcového zlyhávania, jej potenciálny prínos nie je možné štandardne dosiahnuť u každého pacienta. Úskalia nachádzame v indikačných kritériách, kde sa elektrická dyssynchrónia javí ako nepostačujúca a zároveň mechanická dyssynchrónia ako nepresne kvantifikovateľná. Taktiež jazva v mieste najneskoršej aktivácie myokardu sa ukazuje byť faktorom, ktorý limituje odpoveď na CRT u pacientov s ischemickou chorobou srdca.

Ak by sme aj obmedzili výber pa­cientov istými striktnými kritériami, obmedzujúcim faktorom môže byť nedostačujúca venózna drenáž v mieste plánovanej implantácie ľavokomorovej elektródy. Tieto a ešte oveľa viac otázok bude nutné v budúcnosti zodpovedať. Naše očakávania od CRT sú vysoké, pretože srdcové zlyhávanie nemá len vysokú mortalitu, ale hlavne výrazne znižuje kvalitu ľudského života.

MUDr. Pavol Murín

www.lf.upjs.sk

e-mail: bankovcan@yahoo.com

Doručeno do redakce: 6. 10. 2010

Přijato po recenzi: 22. 2. 2011