Úloha centrálneho nervového systému v etiopatogenéze chorôb periférnych orgánov

Súhrn

Výskum etiopatogenézy chorôb periférnych orgánov sa zameriava prednostne na štúdium dejov, ktoré prebiehajú priamo v orgáne postihnutom patologickým procesom. Podobne je to aj s terapeutickými zásahmi, ktorých zámerom je ovplyvniť činnosť buniek nachá­dzajúcich sa v orgáne, v ktorom prebieha patologický proces. Patologický proces sa ale netýka iba tejto „ohraničenej“ skupiny buniek periférnych orgánov. Bunky patologicky zmeneného tkaniva v danom orgáne interagujú s bunkami okolitých tkanív. Okrem toho patologický proces vyvoláva zmeny v činnosti imunitného a neuroendokrinného systému a zároveň je týmito regulačnými systémami priebeh patologického procesu ovplyvňovaný. Túto skutočnosť zohľadňuje tzv. neurobiologický pohľad na choroby periférnych orgánov, ktorý vychádza z predpokladu, že nervový systém prijíma a spracúva signály súvisiace s patologickým procesom prebiehajúcim v periférnych orgánoch a následne je tento patologický proces ovplyvňovaný prostredníctvom autonómnych, neuroendokrinných a neuroimunitných regulácií. Zámerom článku je priblížiť súčasné východiská neurobiologického konceptu etiopatogenézy chorôb periférnych orgánov a možné terapeutické využitie.

Kľúčové slová:
imunitný systém – neuroendokrinný systém – neurobiológia chorôb – zápal

Úvod

Výskum etiopatogenézy kardiovaskulárnych, respiračných, gastrointestinálnych a ďalších chorôb sa prednostne zameriava na štúdium procesov, ktoré prebiehajú priamo v orgánoch postihnutých patologickým procesom. Podobne je tomu aj s terapeutickými zásahmi, ktoré sa tiež prednostne sústreďujú na moduláciu činnosti buniek orgánov, v ktorých prebieha patologický proces. Patologický proces však nepredstavuje autonómny fenomén, nakoľko sa netýka iba „ohraničenej“ skupiny buniek periférnych orgánov. Bunky patologicky zmeneného tkaniva v danom orgáne interagujú s okolitými bunkami. Aj v dôsledku týchto interakcií dochádza k zmenám v činnosti základných regulačných systémov organizmu, a to neuroendokrinného a imunitného, ktoré následne ovplyvňujú priebeh patologického procesu (obr. 1). Pre poznanie etiopatogenézy chorôb je preto potrebné brať do úvahy aj komplexnosť vzťahov medzi alterovaným tkanivom a regulačnými systémami organizmu, čo zohľadňuje tzv. neurobiologický koncept etiopatogenézy chorôb periférnych orgánov [1–3].

Nasledujúci text približuje súčasné východiská neurobiologického výskumu etiopatogenézy chorôb periférnych orgánov a poukazuje na možnosti klinického využitia získaných poznatkov.

Neurobiológia chorôb periférnych orgánov: vymedzenie pojmu

Termín „neurobiológia chorôb“ sa používa najčastejšie v súvislosti s výskumom etiopatogenetických mechanizmov neurologických a psychiatrických chorôb. Naproti tomu termín „neurobiológia chorôb periférnych orgánov“, ktorý je použitý v tomto článku, označuje oblasť výskumu úlohy nervového systému v etiopatogenéze tých chorôb, pre ktoré je charakteristické, že patologický proces postihuje primárne orgány mimo nervového systému. Označenie „periférny“ v uvedenom kontexte teda znamená „mimo nervového systému“.

Neurobiológia chorôb periférnych tkanív predstavuje nový, komplexný smer štúdia etiopatogenézy chorôb. Aj keď zdieľa niektoré charakteristiky s psychosomatickou medicínou, existujú viaceré zásadné rozdiely. Psychosomatická medicína sa zameriava na štúdium vplyvu sociálnych, psychologických a behaviorálnych faktorov na procesy prebiehajúce v organizme, pričom jej náplňou je prednostne výskum vplyvu prenosu signálov z centrálneho nervového systému na progresiu somatických chorôb [4]. Na rozdiel od toho, neurobiológia chorôb periférnych orgánov sa zameriava na prenos signálov z orgánov, ktorých činnosť je narušená patologickým procesom, na centrálne spracovanie týchto signálov a tvorbu kompenzačných a adaptačných reakcií, ktorých cieľom je modulovať priebeh choroby (obr. 1). Ďalším rozdielom je fakt, že zatiaľ čo sa psychosomatická medicína zaoberá faktormi, ktoré sú spracované prevažne na vedomej úrovni (napr. pôsobenie stresorov), neurobiológia chorôb periférnych orgánov skúma procesy, ktoré prebiehajú prevažne na nevedomej úrovni (napr. spracovanie signálov súvisiacich so zápalom vo vnútorných orgánoch).

Neurobiológia chorôb periférnych orgánov: základné fakty

Podstatou neurobiologického výskumu etiopatogenézy chorôb je predpoklad, že nervový systém na základe signálov súvisiacich s patologickým procesom, prebiehajúcim v periférnych orgánoch, zahajuje kompenzačné, respektíve adaptačné reakcie, ktoré ovplyvňujú priebeh patologického procesu. Tento predpoklad vychádza z nasledujúcich faktov:

• centrálny nervový systém prijíma prostredníctvom nervových a humorálnych dráh signály zo všetkých tkanív organizmu;
• okrem zmien prebiehajúcich priamo v tkanive poškodenom patologickým procesom dochádza teda aj k zmenám v aktivite tých štruktúr centrálneho nervového systému, ktoré spracúvajú periférne signály;
• centrálny nervový systém po spracovaní periférnych signálov zahajuje prostredníctvom autonómnych nervov, neuroendokrinných alebo neuro­imunitných regulácií kompenzačné, respektíve adaptačné reakcie, ktoré ovplyvňujú priebeh patologického procesu;
• nervy ovplyvňujú fenotypové charakteristiky inervovaných buniek;
• neadekvátne regulačné pôsobenie nervového systému (napr. v dôsledku chronického pôsobenia stresorov) alebo jeho narušenie (napr. starnutím, iktom) môže významne ovplyvňovať vznik a progresiu patologického procesu v periférnych orgánoch;
• elektrická stimulácia alebo chirurgické vyradenie štruktúr centrálneho alebo periférneho nervového systému sa využíva v liečbe niektorých chorôb periférnych orgánov;
• viaceré klinicky používané lieky pôsobia prospešne nielen priamym pôsobením na bunky periférnych tkanív, ale aj prostredníctvom ovplyvnenia aktivity mozgových štruktúr.

Prenos signálov súvisiacich s činnosťou buniek periférnych orgánov do mozgu

Centrálny nervový systém neustále prijíma signály súvisiace s činnosťou buniek periférnych orgánov a na základe týchto signálov spätne reguluje aktivitu týchto buniek. Signály súvisiace s aktivitou buniek periférnych orgánov sú do centrálneho nervového systému prenášané viscerosenzitívnymi a somatosenzitívnymi nervami, ako aj humorálnymi dráhami. Na význam monitorovania zmien v tkanivách organizmu nervovým systémom poukazuje aj fakt, že v priemere na každých 15 μm³ tkanív pripadá jedno senzitívne nervové zakončenie [5] (v zmyslových orgánoch je hustota nervových zakončení rádovo vyššia). Nervové dráhy umožňujú relatívne rýchly prenos signálov a zároveň „obsahujú“ informáciu aj o lokalite zdroja signálu. Naproti tomu je humorálny prenos signálov pomalší a neinformuje presne o lokalizácii buniek, ktoré signál generovali.

Nervové dráhy

Viscerálne a somatické senzitívne nervové dráhy prenášajú signály o zmenách vo vnútornom prostredí organizmu a aktivite buniek vnútorných orgánov a povrchových tkanív. Umožňuje to široké spektrum receptorov, lokalizovaných na senzitívnych zakončeniach aferentných neurónov. Tieto receptory monitorujú mechanické napätie stien ciev (baroreceptory, volumoreceptory) a vnútorných orgánov (mechanoreceptory), teplotu tkanív (termoreceptory), osmolalitu plazmy (osmoreceptory), glykémiu (glukoreceptory), parciálny tlak kyslíka v krvi a pH (chemoreceptory), zloženie obsahu lúmenu tráviaceho traktu (chemoreceptory) a koncentráciu cytokínov (imunoreceptory). Ďalšiu skupinu receptorov tvoria nociceptory, ktoré sú aktivované podnetmi, ktoré vedú alebo môžu viesť k poškodeniu tkanív. Prominentné postavenie v monitorovaní vnútorného prostredia má n. vagus, v ktorom prebieha viac ako polovica všetkých viscerálnych aferentných dráh. Okrem toho je vnútorné prostredie monitorované vláknami miechových viscerálnych aferentných neurónov a viscerosenzitívnymi hlavovými nervami [6].

Receptory v hlbokých somatických tkanivách monitorujú napätie priečne pruhovaného svalstva (proprioreceptory). Somatické senzitívne nervové dráhy informujú centrálny nervový systém o činnosti buniek v povrchových tkanivách organizmu a prenášajú signály o pôsobení mechanických podnetov, teplote tkanív a pôsobení poškodzujúcich podnetov.

Humorálny prenos signálov

Humorálny prenos signálov je podmienený uvoľňovaním solubilných chemických látok bunkami periférnych tkanív. Zdrojom týchto chemických látok môžu byť fyziologicky aktívne bunky periférnych tkanív, bunky endokrinného a imunitného systému alebo patologickým procesom zmenené bunky (napr. nádorové). Secernované chemické látky sú prostredníctvom cirkulácie transportované do cievneho riečiska mozgu. Následný prenos signálu môže prebiehať prostredníctvom ich väzby na receptory vyčnievajúce do lúmenu ciev mozgu, aktívnym transportom, alebo tieto látky prechádzajú fenestrovanými kapilárami cirkumventrikulárnych orgánov. Príkladom je pôsobenie cirkulujúcich cytokínov, ktoré vyvolávajú široké spektrum zmien v činnosti mozgu [7].

Prenos signálov z orgánov, v ktorých prebieha patologický proces

Patologický proces (napr. infekcia, ischémia, termálne, mechanické alebo radiačné poškodenie) je sprevádzaný tvorbou signálnych molekúl (alarmínov) poškodenými bunkami a bunkami imunitného systému [8]. Zánik buniek je sprevádzaný uvoľňovaním ich obsahu, pričom niektoré z uvoľnených chemických látok (napr. ATP) pôsobia aj ako signálne molekuly aktivujúce senzitívne nervové zakončenia a imunitné bunky. Aktivácia imunitných buniek vedie k tvorbe sekundárnych signálnych molekúl, cytokínov. Tieto imunitné signály aktivujú senzitívne nervové zakončenia obsahujúce receptory pre dané cytokíny, prípadne bunky paraganglií, ktoré plnia úlohu prevodníka signálov medzi imunitnými bunkami a viscerosenzitívnymi neurónmi. Výsledkom je aktivácia štruktúr centrálneho nervového systému a zahájenie kompenzačných autonómnych, neuroendokrinných a neuroimunitných reakcií.

Zmeny v aktivite mozgových štruktúr pozorované pri chorobách periférnych orgánov

V modeloch viacerých chorôb boli u laboratórnych zvierat detekované zmeny v aktivite štruktúr mozgu. Zmeny v činnosti mozgových štruktúr v dôsledku chorôb periférnych orgánov boli preukázané aj u ľudí. Pri interpretácii týchto nálezov je potrebné brať do úvahy fakt, že pozorované zmeny môžu odrážať aktiváciu štruktúr mozgu v dôsledku aferentnej signalizácie z tkaniva postihnutého patologickým procesom, môžu vznikať v dôsledku aktivácie neuronálnych kompenzačných mechanizmov, môžu byť ale aj príčinou, alebo sa aspoň čiastočne podieľať na vzniku danej choroby.

V súčasnosti sú k dispozícii údaje o zmene v aktivite mozgových štruktúr iba pri ohraničenom počte chorôb. Pre širšiu aplikáciu neurobiologického konceptu etiopatogenézy chorôb bude potrebné zistiť, k akým zmenám v mozgovej aktivite dochádza u iných chorôb periférnych orgánov.

Ischémia myokardu

U potkanov s experimentálne indukovaným infarktom myokardu bola v porovnaní so sham operovanými zvieratami pozorovaná zvýšená proliferácia buniek v subgranulárnej zóne gyrus dentatus. Tento nález naznačuje, že infarkt myokardu môže vyvolať zmeny v proliferácii neurónov určitých štruktúr mozgu, pravdepodobne v dôsledku neuronálneho poškodenia niektorých oblastí mozgu [9].

Zlyhanie srdca

Pri zlyhaní srdca dochádza k viacerým zmenám v aktivite mozgových oblastí a okruhov, prevažne tých, ktoré sa podieľajú na regulácii činnosti srdca a modulácii neuroendokrinných reakcií. Dochádza k aktivácii neurónov nucleus paraventricularis hypothalami, obzvlášť tých jeho podoblastí, ktoré syntetizujú a uvoľňujú antidiuretický hormón a kortikoliberín, ako aj tých neurónov, ktoré inervujú rostrálnu ventrolaterálnu predĺženú miechu a intermediolaterálny stĺpec torakolumbálnej miechy, čím sa podieľajú na regulácii aktivity sympatikového nervového systému. Na aktivácii nucleus paraventricularis hypothalami pri srdcovom zlyhaní, zapríčinenom infarktom myokardu, sa podieľajú cytokíny uvoľňované počas ischémie myokardu [10,11].

Nádorové choroby

U zvierat s experimentálne indukovaným nádorom boli preukázané zmeny v aktivite viacerých neuronálnych štruktúr. Dochádza napr. k alterácii v činnosti neuronálnych okruhov, podieľajúcich sa na regulácii príjmu potravy [12,13]. Zmeny, ktoré sme pozorovali v našich experimentoch u zvierat s fibrosarkómom lokalizovaným v brušnej dutine, sa týkali prevažne aktivity kmeňových štruktúr (napr. nucleus tractus solitarii, nucleus parabrachialis) a hypotalamu (nucleus paraventricularis) [14]. Je známe, že tieto štruktúry sú aktivované aj rôznymi imunitnými podnetmi [15]. Predpokladáme preto, že centrálny nervový systém spracúva signály, ktoré vznikajú v dôsledku aktivácie imunitných buniek pri interakciách s nádorovým tkanivom. Aktivácia nucleus paraventricularis hypothalami, centrálnej štruktúry regulujúcej aktivitu autonómneho, endokrinného a imunitného systému, navyše naznačuje, že mozog zahajuje koordinovanú neuroendokrinnú a neuroimunitnú reakciu na periférne rastúci nádor.

Štúdie zmien aktivity mozgových štruktúr u pacientov s nádormi preukázali zníženie prefrontálnej aktivity u onkologických pacientov v porovnaní s kontrolami [16,17]. Tieto zmeny však môžu byť skôr dôsledkom depresie, ktorá je u onkologických pacientov často prítomná. V inej štúdii, ktorá zahŕňala pacientov s nádormi pľúc, boli pozorované signifikantné zmeny v aktivite pravej časti cerebella [18]. Je známe, že cerebellum okrem motorických funkcií reguluje aj imunitné funkcie [19]. Tieto nálezy naznačujú, že mozog reaguje na nádorový rast moduláciou aktivity imunitných buniek.

Ischemicko-reperfúzne poškodenie pečene

U zvierat exponovaných ligácii hepatálnej artérie alebo kombinovanej ligácii portálej triády sme preukázali zvýšenú aktivitu neurónov organum subfornicale, hypotalamických jadier nucleus suprachiasmaticus, paraventricularis, arcuatus a ventromedialis a kmeňových štruktúr, ako sú locus coeruleus, nucleus parabrachialis, nucleus tractus solitarii a A1/C1 katecholaminergické bunkové skupiny [20,21]. Keďže ide o oblasti, ktoré sú aktivované pri expozícii organizmu imunitným podnetom alebo pri zmenách v metabolizme a podieľajú sa aj na regulácii homeostázy telesných tekutín a elektrolytov, predpokladáme, že pozorované zmeny v mozgu u potkanov po ischemicko-reperfúznom poškodení pečene odrážajú prenos signálov súvisiacich so zápalovými zmenami a so zmenami energetického metabolizmu a homeostázy telesných tekutín a elektrolytov. Po spracovaní signálov súvisiacich s ischemicko-reperfúznym poškodením orgánov môže mozog zahájiť adekvátne adaptačné reakcie, na čo poukazuje aj aktivácia hypotalamických štruktúr.

Urémia

Experimentálne navodená urémia u potkanov bola sprevádzaná zvýšenou aktivitou monoaminergických neurónov dolnej časti mozgového kmeňa a štruktúr predného mozgu, o ktorých je známe, že sú aktivované pôsobením stresorov; mozgových štruktúr, ktoré sa podieľajú na regulácii homeostázy telesných tekutín a elektrolytov (napr. cirkumventrikulárne orgány) a tiež centrálnych autonómnych štruktúr, obzvlášť tých, ktoré spracúvajú viscerálne signály z obličiek [22,23].

Sepsa

Zmeny v aktivite centrálneho nervového systému pri zápalových stavoch popisuje viacero štúdií. Sledovala sa napr. aktivita mozgových štruktúr u potkanov so sepsou indukovanou ligáciou a punkciou céka. Pozorované zvýšenie aktivity neurónov nucleus tractus solitarii poukazuje na nervový aferentný prenos signálov, súvisiacich so septickým stavom, do mozgu. Okrem toho došlo k aktivácii ventrolaterálnej predĺženej miechy, nuclei raphe, nucleus parabrachialis, hypotalamu, amygdaly, nucleus interstitialis striae terminalis a preoptickej oblasti. Nakoľko väčšina z aktivovaných oblastí reaguje aj na periférne imunitné podnety, možno predpokladať, že signály prenášané do mozgu počas sepsy súvisia prevažne s aktiváciou imunitného systému [24].

Vplyv mozgových štruktúr na činnosť buniek periférnych tkanív

Po spracovaní senzitívnych signálov moduluje centrálny nervový systém činnosť periférnych orgánov priamo (prostredníctvom motorických nervových dráh) a nepriamo (prostredníctvom regulácie činnosti endokrinného a imunitného systému).

Motorická inervácia

Na regulácii činnosti buniek periférnych orgánov sa významnou mierou podieľa motorická inervácia buniek. Postgangliové vlákna autonómneho nervového systému inervujú napr. myokard, hladké svalstvo, bunky žliaz, tukové tkanivo a imunitné orgány [25].

Nervová regulácia biochemických procesov prebiehajúcich v bunkách

Úlohou nervov, inervujúcich tkanivá organizmu, nie je iba „jednoduchý“ prenos signálov medzi nervovým systémom a cieľovým tkanivom. V prípade, že dochádza k zmenám v inervácii priečne pruhovaných svalových vlákien (denervácia, skrížená reinervácia), následne dochádza v myocytoch k viacerým zmenám na molekulárnej úrovni, ktorých výsledkom môže byť aj zmena fenotypu daného vlákna kostrového svalu [26,27]. Podobný vplyv môže mať aj autonómna inervácia tkanív vnútorných orgánov. Je napr. možné, že inervácia tukového tkaniva ovplyvňuje molekulárne deje v adipocytoch a takto participuje na vzniku obezity. Podporou pre tento predpoklad je zistenie, že na regulácii proliferácie tukových buniek sa významnou mierou podieľa práve sympatiková inervácia tukového tkaniva [28].

Neuroendokrinné regulácie

Nervový systém reguluje činnosť buniek periférnych orgánov aj prostredníctvom ovplyvňovania aktivity endokrinného systému. Primárnu úlohu v týchto reguláciách zohráva hypotalamo-hypofyzárny systém, ktorý umožňuje transformovať zmeny v aktivite neuronálnych štruktúr na zmeny v sekrécii hormónov hypofýzy a periférnych endokrinných orgánov [29].

Neuroimunitné regulácie

Centrálny nervový systém reguluje imunitné reakcie na systémovej, regio­nálnej a lokálnej úrovni. Senzitívne nervové zakončenia sa podieľajú na reakciách prvej obrannej línie lokálne, v mieste zápalu, prostredníctvom uvoľňovania neuropeptidov, ktoré vo všeobecnosti zvyšujú lokálnu zápalovú reakciu. Sympatikové a parasympatikové nervy zasa uplatňujú regulačný vplyv na regionálnej úrovni, prostredníctvom inervácie imunitných orgánov, pričom pôsobia na zápal inhibične [30].

Zápalový reflex

Zápalový reflex zabezpečuje nervovú reguláciu činnosti imunitného systému počas fyziologických aj patologických situácií. Senzitívne rameno zápalového reflexu tvoria aferentné dráhy n. vagus, ktoré detekujú molekuly vznikajúce v dôsledku poškodenia, infekcie a zápalu. Motorické rameno reflexu tvoria eferentné axóny prebiehajúce v n. vagus, ktoré prenášajú signály podieľajúce sa na modulácii imunitných reakcií. Pretože eferentné neuróny n. vagus uvoľňujúce acetylcholín inhibujú imunitné reakcie, bolo pre eferentné dráhy tvorené týmito neurónmi zavedené označenie „cholinergická protizápalová dráha“ [31–33].

Vplyv narušenia činnosti nervového systému na vznik a priebeh chorôb periférnych orgánov

Spoločným menovateľom viacerých chorôb s vysokou incidenciou (napr. kardiovaskulárne, metabolické a nádorové) je chronický, subklinický zápal [34]. Pritom práve nedostatočná neuroimunitná regulácia môže predstavovať jeden z faktorov, ktorý sa podieľa na vzniku subklinického zápalu [35]. Zdá sa teda, že neuroimunitné interakcie predstavujú jeden zo základných pilierov neurobiológie chorôb periférnych orgánov, na čo poukazujú experimentálne a klinické nálezy [36].

Náhle narušenie mozgových funkcií, napr. v dôsledku iktu, môže viesť k zmenám vo fyziologických aj patologických procesoch prebiehajúcich v periférnych orgánoch. Z hľadiska regulácie imunitných funkcií mozgom bola napr. u pacientov po ikte preukázaná znížená aktivita kožných T-lymfocytov [37]. Modulácia patologických procesov mozgom pritom vykazuje lateralizáciu, na čo poukazujú nálezy výraznejšej imunosupresie po ikte, ktorý bol lokalizovaný v ľavej hemisfére [38]. Na základe uvedených faktov nie je prekvapujúce, že v dôsledku iktu dochádza aj k ovplyvneniu priebehu autoimunitných chorôb. U pacientov po ikte bola napr. pozorovaná remisia reumatoidnej artritídy a výrazné zníženie sklerodermou indukovaných zmien v paretických končatinách [39,40]; u hemiplegických pacientov sa pozoroval asymetrický výskyt reumatoidnej artritídy a reumatoidnej vaskulitídy [41,42]. Bol tiež popísaný protektívny účinok neurologického deficitu na vznik reumatoidnej artritídy u pacienta s mozgovou obrnou [43].

Zdá sa, že na vzniku niektorých chorôb periférnych tkanív sa podieľa aj narušenie činnosti štruktúr mozgu v dôsledku zápalu prebiehajúceho v týchto štruktúrach. Zatiaľ čo zápal v štruktúrach hypotalamu sa dáva do súvislosti so vznikom obezity [44], zápal v cievach mozgového kmeňa sa dáva do súvisu so vznikom hypertenzie [45].

Terapeutické využitie stimulácie nervových štruktúr

V poslednom období sa začína využívať na liečbu vybraných chorôb periférnych orgánov (napr. zlyhanie srdca, hypertenzia) elektrická stimulácia alebo chirurgické vyradenie štruktúr nervového systému.

Elektrická stimulácia n. vagus a zlyhanie srdca

V modeli srdcového zlyhania zvýšila stimulácia n. vagus prežívanie potkanov až o 72 % [57]. Je pritom zaujímavé, že vagová stimulácia vykazuje prospešný účinok aj vtedy, ak nedochádza k poklesu srdcovej frekvencie. Uvažuje sa, že je to v dôsledku antiarytmogénneho pôsobenia stimulovaného vagu [46]. To, či sa na pozitívnom účinku elektrickej stimulácie n. vagus pri zlyhaní srdca podieľa aj ovplyvnenie fenotypových charakteristík kardio­myocytov, nie je známe.

Prospešný účinok priamej elektrickej stimulácie n. vagus pri srdcovom zlyhaní bol preukázaný aj v prvých klinických štúdiách. V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 8 pacientov s pokročilým stupňom srdcového zlyhania, boli implantované neurostimulátory, stimulujúce nízkou intenzitou prúdu pravý n. vagus. Stimulačné pulzy boli aplikované synchrónne so srdcovými kontrakciami. Stimulácia n. vagus bola aktivovaná 2–4 týždne po implantácii stimulátorov, pričom intenzita stimulácie sa postupne zvyšovala. Elektrická stimulácia n. vagus bola u pacientov so zlyhávajúcim srdcom dobre tolerovaná, len s miernymi vedľajšími účinkami (kašeľ a pociťovanie elektrickej stimulácie). U pacientov došlo k signifikantnému zlepšeniu stavu (pri hodnotení podľa NYHA klasifikácie a Minnesotskej škály kvality života), k zníženiu ľavokomorového koncovo-systolického objemu a k priaznivému trendu v redukcii koncovo-diastolického objemu [47,48]. Podobne pozitívne výsledky priniesla aj ďalšia, rozsiahlejšia štúdia, ktorej sa zúčastnilo 32 pacientov so zlyhaním srdca [49].

Hypertenzia a denervácia obličiek

V súčasnosti je všeobecne akceptovaným fakt, že určité formy esenciálnej hypertenzie sú neurogénne, t. j. ich vznik a udržiavanie je dôsledkom nadmernej sympatikovej aktivity [50]. Podiel renálnej sympatikovej aktivity na vzniku a progresii hypertenzie, ale aj na zlyhaní srdca a chronických obličkových chorobách, bol preukázaný v experimentoch aj klinických štúdiách. Denervácia obličiek sa využíva ako účinný spôsob redukcie sympatikového vplyvu na činnosť obličiek, ktorý vedie k zvýšeniu natriurézy a diurézy, zníženiu uvoľňovania renínu, pričom nedochádza k nežiaducemu ovplyvneniu iných renálnych funkcií, ako sú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a renálny krvný prietok [51].

Hlboká mozgová stimulácia a obezita

Metóda hlbokej mozgovej stimulácie sa využíva predovšetkým v liečbe Parkinsonovej choroby a esenciálneho tremoru, pričom elektrická stimulácia prostredníctvom permanentne implantovanej elektródy ovplyvňuje aktivitu v narušených okruhoch bazálnych ganglií. Okrem toho sa v súčasnosti rozširuje terapeutické využitie tejto metódy aj na liečbu Tourettovho syndrómu, obsedantno-kompulzívnej poruchy, depresie a závislosti [52].

Experimentálna štúdia u potkanov preukázala, že dlhodobá bilaterálna stimulačná inhibícia laterálneho hypotalamu viedla k signifikantnému poklesu telesnej hmotnosti [53]. Aj napriek tomu, že zatiaľ nebola publikovaná klinická štúdia sledujúca terapeutický účinok hlbokej mozgovej stimulácie u väčšieho počtu pacientov s morbídnou obezitou, začína sa skúmať využitie tejto terapeutickej metódy v liečbe obezity [54].

Z pohľadu neurobiológie chorôb periférnych orgánov je možné očakávať, že cielená elektrická stimulácia mozgových štruktúr môže predstavovať potenciálny terapeutický postup zameraný na ovplyvnenie kompenzačných a adaptačných reakcií centrálneho nervového systému s cieľom modulovať progresiu rôznych chorôb, pri ktorých patologický proces prebieha primárne v periférnych orgánoch.

Centrálne účinky farmák

Experimentálne štúdie naznačujú, že prospešné pôsobenie viacerých v súčasnosti používaných liekov môže byť, okrem vplyvu na bunky v periférnom orgáne narušenom patologickým procesom, aspoň čiastočne výsledkom ich modulačného pôsobenia na určité mozgové štruktúry.

Opodstatnenosť tohto predpokladu podporuje len nedávno popísaný nález „centrálneho“ účinku beta-blokátorov pri srdcovom zlyhaní. Bolo preukázané, že blokáda beta-adrenergických receptorov priamo v mozgu obmedzila progresiu remodelácie tkaniva ľavej komory srdca v experimentálnom modeli srdcového zlyhania. Je to prvý priamy dôkaz toho, že mechanizmus zodpovedný za prospešný vplyv niektorých beta-blokátorov na priebeh srdcového zlyhania je sprostredkovaný aj ovplyvnením aktivity mozgových štruktúr [55].

Ďalším príkladom sú statíny, sartany a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Predpokladá sa, že uvedené látky môžu okrem periférneho účinku aktivovať na centrálnej úrovni eferentné dráhy n. vagus, ktoré sú súčasťou cholinergickej protizápalovej dráhy, a tým pôsobiť na periférne tkanivá protizápalovo. Zdá sa, že práve protizápalové pôsobenie sa môže čias­točne podieľať na terapeutickom účinku týchto látok [36].

V budúcnosti je možné očakávať vývoj liekov, ktoré budú primárne pôsobiť na úrovni centrálneho nervového systému a moduláciou autonómnych, neuroendokrinných a neuroimunitných regulácií pozitívne ovplyvňovať patologický proces prebiehajúci v periférnych orgánoch [56].

Dopady štúdií neurobiológie chorôb

Podrobnejšie poznanie mechanizmov a dráh, podieľajúcich sa na prenose signálov medzi patologickým procesom a mozgom vytvára podklad pre:

• rozšírenie spektra chorôb, u ktorých sa skúma úloha nervového systému v ich etiopatogenéze (napr. diabetes mellitus, apendicitída, nádory);
• vznik nových disciplín, ktoré sú založené na integrácii poznatkov o chorobách určitých orgánových systémov a poznatkov z neurovied (napr. neurokardiológia, neurobiológia nádorových chorôb);
• ovplyvnenie kompenzačných mechanizmov, ktoré iniciuje centrálny nervový systém, a to prostredníctvom nových farmák, elektrostimulačných alebo inhibičných metód, prípadne prostredníctvom psychoterapeutických postupov;
• porozumenie vzťahom medzi starnutím (ktoré môže byť okrem iného sprevádzané aj zmenami v regulačnom pôsobení centrálneho nervového systému) a zvýšenou incidenciou chorôb periférnych orgánov;
• modifikáciu postupov pri transplantácii orgánov, nakoľko u darcov dochádza v dôsledku mozgovej smrti k narušeniu regulačného vplyvu centrálneho nervového systému na aktivitu periférnych orgánov, ktoré sa tým stávajú vulnerabilnejšími;
• porozumenie mechanizmom centrálnych účinkov farmák, ktoré boli pôvodne vyvinuté so zámerom ovplyvňovať patologický proces účinkom na periférne orgány.

Záver

Pre ucelenejšie pochopenie etiopatogenézy chorôb je potrebné brať do úvahy aj význam regulačných a adaptačných reakcií nervového systému na patologický proces, ktorý podmieňuje vznik a progresiu danej choroby. Experimentálne a klinické štúdie preukázali, že počas patologického procesu prebiehajúceho v periférnych orgánoch dochádza k aktivácii kompenzačných reakcií, ktoré reguluje centrálny nervový systém. Pokiaľ je toto kompenzačné pôsobenie mozgu na činnosť tkanív a orgánov nedostatočné, prípadne maladaptívne, chorobný proces progreduje. Nedostatočné kompenzačné pôsobenie môže byť zapríčinené aj nedostatočnou aferentnou signalizáciou z poškodeného orgánu do mozgu, prípadne neprimeranou aktiváciou neuroendokrinných a neuro­imunitných reakcií v dôsledku porúch na úrovni centrálneho alebo periférneho nervového systému.

Zmeny v aktivite mozgových štruktúr, ku ktorým dochádza v reakcii na patologické procesy, prebiehajúce v periférnych orgánoch, sú vysoko komplexné. Pre ich pochopenie bude potrebné zmapovať zmeny v aktivite neuronálnych štruktúr pri jednotlivých chorobách. Experimentálne štúdie na laboratórnych zvieratách umožnili popísať zmeny v mozgu napr. pri akútnom srdcovom zlyhaní, nádorovej chorobe, pri ischemicko-reperfúznom poškodení pečene, zlyhaní obličiek a sepse. Stále však ostáva veľké množstvo chorôb, u ktorých nevieme, k akým zmenám v mozgu dochádza. Podrobné zmapovanie zmien v mozgu, ku ktorým dochádza u jednotlivých chorôb a poznanie mechanizmov a dráh prenosu signálov o prebiehajúcom patologickom procese na periférii organizmu do mozgu a mechanizmov a dráh umožňujúcich mozgu reagovať na tieto patologické zmeny umožní komplexnejší pohľad na etiopatogenézu chorôb a vytvorí podklad pre zavedenie nových terapeutických postupov.

Táto práca bola podporená Agentúrou na podporu výskumu a vývoja (APVV--0045-06 a APVV-0007-10), grantmi VEGA (1/0258/10, 1/0260/10, 2/0010/09) a grantom ITMS 26240120015 („Vybudovanie centra excelentnosti pre náhle cievne mozgové príhody na Lekárskej fakulte UK v Bratislave“ spolufinancovaného zo zdrojov ES z Európskeho fondu regionálneho rozvoja – Podporujeme výskumné aktivity na Slovensku).

doc. MUDr. Boris Mravec, PhD.

www.fmed.uniba.sk

e-mail: boris.mravec@fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce: 10. 1. 2011

Přijato po recenzi: 11. 4. 2011