Poruchy srdcového rytmu u pacientov s diabetes mellitus

Súhrn

Kardiovaskulárne ochorenia sú celosvetovo jednou z najčastejších príčin morbidity a mortality. Za posledné dekády prudko narastá prevalencia diabetes mellitus, ktorý je silným prediktorom kardiálnych a cerebrovaskulárnych komplikácií. V prehľadovom článku sumarizujeme na základe výsledkov klinických štúdií jednotlivé rizikové faktory a patomechanizmy spájajúce diabetes mellitus s poruchami srdcového rytmu a náhlou kardiálnou smrťou, analyzujeme súvislosť medzi diabetickým ochorením a fibriláciou predsiení a účinok perorálnych antiadiabetík na vznik dysrytmií.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus –  arytmia –  náhla kardiálna smrť

Úvod

Jedinci s diabetes mellitus majú signifikantne vyššie riziko kardiovaskulárnych ochorení v porovnaní so zvyšnou populáciou. Okrem samotnej koronárnej choroby srdca je zvýšené aj riziko arytmií [1]. Dysregulácia v metabolizme sacharidov vedie ku aktivácii radu bio­chemických procesov s následnou akceleráciou procesu aterosklerózy, postihnutiu autonómneho nervového systému a poruchám v tvorbe a vedení elektrického potenciálu myokardom. V podmienkach dlhodobej hyperglykémie sa vyvíja kaskáda patofyziologických procesov charakteristických pre mikrovaskulárne diabetické komplikácie s poškodením endotelu pri vzostupe miery oxidačného stresu, aktivácii proteinkinázy C a zápalového signálu. Nastáva aktivácia koagulačnej kaskády a vznik prokoagulačného stavu [2].

Poškodenie vaskulatúry je spôsobené zvýšenou mierou oxidačného stresu s následnou apoptózou a nekrózou kardiomyocytov, syntézou kolagénu, ktoré spoločne napomáhajú endotelovej dysfunkcii s akceleráciou aterosklerózy a remodeláciou ciev. Pridružená obezita, dyslipidémia a artériová hypertenzia tieto mechanizmy akcentujú [3].

Postihnutie autonómneho systému nastáva vplyvom metabolických a vaskulárnych zmien charakteristických pre diabetickú mikroangiopatiu. Manifestuje sa rozvojom diabetickej kardiálnej autonómnej neuropatie, nezávislej od prítomnosti artériovej hypertenzie alebo ischemickej choroby srdca [4].

Spomenuté patomechanizmy charakterizované autonómnou dysfunkciou, tichou ischémiou, myokardiálnou fibrózou, spomaleným vedením vzruchov, heterogenitou predsieňovej a komorovej repolarizácie dávajú predpoklad vzniku arytmogénneho substrátu [5,6].

Kardiálna autonómna neuropatia

V podmienkach dlhodobej hyperglykémie s hyperinzulinémiou narastá miera oxidačného stresu, rozvíjajú sa mikrovaskulárne komplikácie spojené s rizikom ischémie myokardu a elektrofyziologických abnormalít predisponujúcich k arytmiám. Kardiálna autonómna neuropatia (KAN) sa štandardne diagnostikuje pomocou batérie Ewingových testov a merania variability srdcovej frekvencie [7]. KAN charakterizuje nerovnováha medzi sympatikovým a parasympatikovým napätím. Ako prvé býva pozorované poškodenie parasympatiku, až s latenciou sa mení sympatikový tonus [8]. Klinickým korelátom je fixovaná tachykardia, ktorá v pokročilejších fázach rozvoja KAN môže vymiznúť. Dochádza k poklesu variability srdcovej frekvencie (VSF) a baroreflexnej aktivity, ktoré boli vo viacerých štúdiách asociované so zvýšeným rizikom náhlej kardiálnej smrti [9]. Senzitivita baroreflexu je markerom postihnutia autonómneho nervového systému a súčasne tuhosti cievnej steny [10]. V súčasnej dobe nie je definitívne jasné, či pokles VSF je nezávislý prediktor náhlej kardiálnej smrti (NKS), dlhodobá hyperglykémia však dokázateľne znižuje VSF [11]. Hlavné patomechanizmy zodpovedné za prepojenie medzi KAN a kardiovaskulárnou mortalitou zobrazuje tab. 1. Celkový krvný prietok myokardom a koronárna rezerva vykazujú u jedincov s KAN subnormálne hodnoty a teda u jedincov s rozvinutou KAN môže dôjsť k ischémii myokardu aj pri intaktných epikardiálnych tepnách. KAN je spojená s predĺžením QT intervalu, ktorý je rizikovým faktorom pre vznik komorovej arytmie a NKS [5].

Komorové arytmie boli u diabetických pacientov s KAN pozorované častejšie v skupine s EKG obrazom syndrómu predčasnej repolarizácie. U týchto pacientov bola taktiež zistená znížená variabilita srdcovej frekvencie [12].

Fibrilácia predsiení

Fibrilácia predsiení je celosvetovo najčastejšia arytmia, incidencia narastá s vekom populácie. V priebehu najbližších 50 rokov sa predpokladá 2,5-násobné zvýšenie prevalencie [13]. Spojitosť medzi fibriláciou predsiení a diabetes mellitus nie je doteraz jednoznačne objasnená. Bol dokázaný nárast objemu myokardu ľavej komory, jej veľkosti a tuhosti v podmienkach hyperglykémie a hyperinzulinémie [14,15]. Animálne modely dokumentujú zvýšenú zápalovú aktivitu (CRP, IL‑6), adrenergnú aktiváciu a remodeláciu, postihnutie intraátrialneho vedenia a fibrotické ložiská. Niektorí autori dávajú do súvisu fibriláciu predsiení so zníženou hladinou HDL‑cholesterolu, ktorá súvisí s hypertrofiou myokardu ľavej komory s následnou diastolickou a systolickou dysfunkciou vedúcou k dilatácii ľavej predsiene [16]. Uvažuje sa aj o vplyve HDL‑cholesterolu na zápalové faktory a oxidačný stres [17]. Za spúšťač arytmie je považovaná heterogénna sympatiková inervácia [18,19]. Väčšina štúdií bližšie neselektovala jedincov na 1. a 2. typ ochorenia, hoci vzhľadom na vek, pridružené ochorenia a rozdielnu prevalenciu boli pravdepodobne randomizovaní prevažne pacienti s diabetes mellitus 2. typu.

Diabetes mellitus a fibrilácia predsiení majú mnoho vzájomných prepojení vrátane artériovej hypertenzie, aterosklerózy a obezity. Diabetes bol na základe viacerých štúdií identifikovaný za rizikový faktor vzniku predsieňovej fibrilácie. Napriek tomu nebola jednoznačne dokázaná nezávislá prediktívna hodnota diabetes mellitus na jej incidenciu a prevalenciu [5,20]. Framinghamská štúdia potvrdila zvýšené riziko vzniku fibrilácie predsiení u jedincov s diabetes mellitus obidvoch pohlaví vo veku nad 38 rokov, napriek tomu nebol identifikovaný ako nezávislý prediktor pri tvorbe rizikového skóre [1]. V štúdii MANITOBA bol diabetes signifikantne asociovaný s výskytom fibrilácie predsiení, avšak po multivariačnej analýze bol tento efekt pripísaný na vrub konkomitantnej ischemickej choroby srdca, hypertenzie a srdcového zlyhávania [21]. Štúdia VALUE potvrdila zvýšenú frekvenciu výskytu fibrilácie predsiení u diabetických jedincov a výskyt novovzniknutej fibrilácie predsiení u osôb s novodiagnostikovaným diabetes mellitus bol považovaný za prediktor srdcového zlyhávania [22]. Post hoc analýza štúdie ALLHAT nezistila u osôb s artériovou hypertenziou nezávislú súvislosť medzi týmito dvomi ochoreniami [23]. Naopak, retrospektívne vyhodnotenie štúdie VALUE poukázalo na signifikantne vyšší záchyt predsieňovej fibrilácie u diabetických osôb [22]. Štúdia ARIC potvrdila zvýšenú frekvenciu paroxyzmov fibrilácie predsiení u ľudí s diabetes mellitus, ktorá bola priamo úmerná hladinám glykémie a hodnotám HbA1_c. Štúdia ADVANCE dokumentovala až o 61 % vyššie riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny u jedincov s predsieňovou fibriláciou a v populácii s diabetes mellitus vzhľadom na zvýšené riziko tromboembolických komplikácií odporučila neodkladný agresívny manažment všetkých rizikových faktorov [24], čo sa odzrkadlilo aj v aktuálnych odporučeniach ESH/ ESC pre rizikovú stratifikáciu pacientov s fibriláciou predsiení pomocou skóre CHADS₂ a CHA₂DS₂- VASc [25].

Náhla kardiálna smrť

V západných krajinách umiera na náhlu kardiálnu smrť (NKS) približne 10 % všetkých osôb. Z výsledkov autopsií je zrejmé, že až 85 % zo všetkých prípadov NKS je patologickým substrátom koronárna choroba srdca [26].

Nevyhnutnú podmienku k iniciácii malígnej poruchy srdcového rytmu predstavujú 2 faktory: abnormálny substrát umožňujúci aberantnú tvorbu a vedenie vzruchov a prechodne pôsobiaci arytmogénny stimul, ktorý pôsobí na vulnerabilný substrát s vytvorením elektrickej nestability. Spolupôsobiť môžu neurohumorálne faktory modulujúce vedenie vzruchov a intermediárne signálne dráhy [27]. Patomorfologické predpoklady NKS u jedincov s diabetes mellitus opisuje tab. 2.

Za rizikový faktor vulnerability je u diabetických osôb považovaná hyperglykémia nad 7,7 mmol/ l, u nediabetických jedincov a prediabetických stavov sa táto súvislosť nezistila [27– 29]. Indikátormi zvýšeného rizika NKS sú pridružené mikrovaskulárne komplikácie, nefropatia a koronárna choroba srdca [30– 32].

U jedincov s diabetes mellitus je udávané 2– 4-násobne zvýšené riziko NKS. Framinghamská štúdia potvrdila významnú spojitosť medzi NKS a diabetes mellitus [33], podobne ako aj prospektívna štúdia PARIS I, v ktorej boli muži s diabetes mellitus 2. typu vo zvýšenej miere ohrození NKS [34]. ARIC štúdia potvrdila 2,6-násobne zvýšené riziko NKS u diabetických pacientov a prítomnosť diabetes mellitus 2. typu znižovala rozdiely vo výskyte medzi obidvoma pohlaviami, hoci po korekcii vzhľadom na dyslipidémiu a artériovú hypertenziu diabetes mellitus nebol nezávislý prediktor NKS [27]. Jedinci s diabetes mellitus 2. typu po infarkte myokardu sú ohrození vyšším rizikom NKS [28]. Dve prospektívne štúdie z Fínska a z Anglicka nezistili súvislosť medzi diabetes mellitus, hodnotami glykémie a rizikom NKS. Tieto štúdie však mali relatívne krátke trvanie (8 a 11 rokov) a diabetickí jedinci mali zastúpenie len 1,5 % [35,36].

Elektrokardiografickými markermi zvýšeného rizika NKS v skupine diabetických pacientov je predĺženie QT a QTc intervalu, disperzia QT intervalu [37]. Diabetickí jedinci 2. typu s koronárnou chorobou srdca, ale aj bez nej, majú v porovnaní s ostatnou populáciou frekventnejšie neskoré komorové potenciály, ktoré sú prediktorom malígnej arytmie [38]. Meranie T_peak‑ T_end intervalu je tiež senzitívnym markerom zvýšeného rizika NKS, avšak u jedincov s diabetes mellitus 1. aj 2. typu neboli pozorované jeho signifikantné abnormality [39]. Aktuálne práce popisujú zmeny v depolarizácii komôr s deviáciou elektrickej osi smerom doľava [40].

Disperzia QT intervalu, alebo variabilita QT intervalu medzi jednotlivými zvodmi, odráža regionálnu nehomogenitu myokardiálnej repolarizácie a je parametrom hodnotiacim riziko vzniku malígnych srdcových arytmií a NKS [41,42]. Z veľkej miery súvisí s kardiálnou autonómnou dysfunkciou a je považovaná za významný prediktor kardiálnej a cerebrovaskulárnej mortality u pacientov s diabetes mellitus 2. typu počas 15-ročného sledovania [43]. Predĺženie QT intervalu ako marker nediagnostikovanej KAN sa dáva do súvislosti s výskytom NKS u mladých jedincov s diabetes mellitus 1. typu [55].

Prevencia náhlej kardiálnej smrti u jedincov s diabetes mellitus podlieha štandardným odporúčaniam ESH/ ESC, nakoľko aktuálne nie je dostatočné množstvo dôkazov v zmysle veľkých randomizovaných štúdií alebo registrov o vyselektovaní odporúčaní pre túto špecifickú populáciu [44]. V rámci konzervatívnej liečby sa odporúča pravidelná konzumácia rybieho mäsa, pravidelná fyzická aktivita, abstinencia od fajčenia a od alkoholu, adekvátna liečba artériovej hypertenzie a dyslipidémie. Primárna a sekundárna prevencia NKS v zmysle implantácie impulzogenerátorov na území SR zodpovedá odporúčaniam SKS [45].

Arytmie asociované s hypoglykémiou

Srdcové arytmie počas hypoglykémie boli prvýkrát pozorované u psychiatrických pacientov počas liečby inzulínovými šokmi v 30. rokoch 20. storočia [46]. Taktiež sa vyskytovali počas Hollandovho testu u pacientov po gastrickej vagotómii pri meraní stimulácie žalúdočnej sekrécie ako odpoveď na hypoglykémiu [47]. Proarytmogénny účinok hypoglykémie bol popísaný vo viacerých štúdiách [48– 50]. S rastúcou tendenciou dosahovať tesnú glykemickú kontrolu u diabetických pacientov 1. a 2. typu stúpa riziko hypoglykemických epizód a možnej poruchy srdcového rytmu.

Proarytmogénny účinok hypoglykémie je mediovaný prostredníctvom stimulácie autonómneho nervového systému a systémového uvoľňovania katecholamínov [51]. Hypoglykemický klemp signifikantne zvyšuje hladinu plazmatického adrenalínu, klesá hodnota sérového kália [52,53]. Spolupodieľať sa môže aj hyperinzulinémia a intracelulárna glukopénia [54]. Tieto zmeny vedú k predĺženiu a disperzii QT intervalu predisponujúcemu k vzniku malígnych srdcových arytmií a NKS, ktoré boli spoľahlivo dokázané u jedincov s diabetes mellitus 1. aj 2. typu [54,55]. Pridružená hypokalémia je rizikovým faktorom pre degradáciu do fibrilácie a fluttra predsiení.

Paroxyzmálna nočná hypoglykémia je dávaná do súvislosti so syndrómom náhleho úmrtia počas spánku, nakoľko tento syndróm sa vyskytuje u mladistvých diabetikov 1. typu 3– 4-krát častejšie ako u zvyšnej populácie [56].

U obidvoch typov diabetického ochorenia je odporúčanou liečbou preventívne podávanie beta‑blokátorov so znížením disperzie QT intervalu a jeho čiastočným skrátením [56].

Perorálne antidiabetiká a poruchy srdcového rytmu

Deriváty sulfonylurey účinkujú mechanizmom blokády ATP‑ dependentných K⁺- kanálov v pankrease a v myo­karde, čo ich radí k potenciálnym antiarytmikám III. skupiny. V skupine diabetických pacientov, ktorí mali pri EKG monitoringu zachytené paroxyzmy komorovej tachykardie indukované tranzientnou ischémiou myokardu, viedlo nasadenie glibenklamidu do liečby v porovnaní s liečbou metforminom k signifikantnému zníženiu počtu epizód komorovej tachykardie [57]. Pri klinických skúšaniach sa zistili rozdielne účinky jednotlivých tried derivátov sulfonylurey. Prvá trieda nevykazovala klinický efekt u pacientov s akútnym infarktom myokardu, vyššie triedy reprezentované glimepiridom a glibenklamidom znižovali riziko vzniku malígnych porúch srdcového rytmu [58].

Názory na kardioprotektívny účinok tiazolidindiónov sa rôznia. Spoľahlivo bol objasnený ich účinok na zlepšenie glykemickej kontroly, zníženie parametrov zápalu a zvýšenie hladín HDL‑cholesterolu [59], napriek tomu v štúdiách zameraných na sledovanie nežiaducich účinkov v podmienkach myokardiálnej ischémie bol pozorovaný významný proarytmogénny účinok. Pri pokusoch na animálnych modeloch signifikantne zvyšujú výskyt fibrilácie komôr, znižujú fibrilačný prah ako aj pravdepodobnosť úspešnej defibrilácie účinkom na sarkolemálny ATP‑ dependentný K⁺- kanál [60– 62].

Biguanidy zastúpené metforminom v nízkych dávkach nevykazujú účinky na trvanie depolarizácie a repolarizácie komorového myokardu. Pri vysokých dávkach bolo popísané signifikantné predĺženie a disperzia QT intervalu [63].

Účinky inkretínov na kardiovaskulárny systém nie sú zatiaľ vzhľadom na ich krátke používanie dostatočne dokumentované, štúdie na animálnych modeloch prinášajú správy o ich protektívnom účinku pri ischemicko‑reperfúznom poškodení, ktorý sa zdá byť nezávislým od glukoregulačného efektu. Infúzia glukagónu podobného peptidu 1 (GLP‑1) znižuje rozsah experimentálne navodenej ischémie myokardu, zlepšuje mikrocirkuláciu a kontraktilitu myokardu [64,65]. Klinická štúdia realizovaná u diabetických pacientov v perioperačnom období po revaskularizácii myokardu zistila lepšiu kompenzáciu glykemických hladín, zníženú potrebu inotropnej podpory a nižší výskyt arytmií vyžadujúcich antiarytmickú liečbu v skupine liečených infúziou GLP‑1 v porovnaní so skupinou nastavených na inzulín. Rozdiely v ejekčnej frakcii medzi obidvoma skupinami neboli štatisticky významné [66].

Záver

Diabetes mellitus je ochorenie dokázateľne zvyšujúce kardiovaskulárnu mortalitu v podmienkach akútnych aj chronických komplikácií. Jedinci s diabetes mellitus sú predisponovaní k vzniku predsieňových a komorových porúch srdcového rytmu, avšak presný patofyziologický a elektrofyziologický mechanizmus nebol doteraz objasnený. Nakoľko diabetes mellitus je silno asociovaný s výskytom ostatných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, výsledky klinických štúdií ohľadne nezávislej prediktívnej hodnoty pre vznik porúch srdcového rytmu a náhlej srdcovej smrti sa rôznia, vyžadujúc si ďalšie investigácie v tejto oblasti.

MU Dr. Martin Migra, PhD

www.unm.sk

e‑mail: martinmigra@gmail.com

Doručeno do redakce: 19. 12. 2012

Přijato po recenzi: 5. 3. 2013