PCSK9 inhibitory – nové možnosti v léčbě hypercholesterolemie: U koho budou indikovány?
Stanovisko České společnosti pro aterosklerózu

Souhrn

Lékem volby pro léčbu hypercholesterolemie jsou statiny, které snižují LDL-cholesterol až o 50 %, což u většiny pacientů stačí k dosažení jeho cílových hodnot. Výjimkou jsou nemocní s familiární hypercholesterolemií a pacienti s intolerancí statinů. Dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu u těchto dvou skupin nemocných by měly umožnit nové léky – PCSK9 inhibitory, které snižují LDL-cholesterol o dalších 50–60 %. První dva PCSK9 inhibitory (alirokumab a evolokumab) již byly schváleny pro klinické použití evropskými regulačními autoritami. Primární indikací ke kombinaci statin + PCSK9 inhibitor budou nemocní s potvrzenou diagnózou familiární hypercholesterolemie, kteří jsou dispenzarizováni v ČR převážně ve specializovaných centrech projektu MedPed. Dále by tato léčba měla být dostupná i pro ostatní nemocné ve velmi vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu ani maximální dávkou statinů, nebo u pacientů s prokázanou intolerancí statinů.

Klíčová slova:
familiární hypercholesterolemie – LDL-cholesterol – PCSK9 inhibitory – statiny

Úvod

Základními léky ke snižování LDL-cholesterolu (a tím ke snižování kardiovaskulární morbidity a mortality) jsou a nadále zůstanou statiny. Maximálními dávkami těch nejúčinnějších statinů (80 mg atorvastatinu, 40 mg rosuvastatinu) je možné snížit LDL-cholesterol v průměru o 50 %. Takovéto snížení stačí v běžné klinické praxi u většiny pacientů v kategorii vysokého rizika SCORE (5–10 %) k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l. U pacientů v kategorii velmi vysokého rizika SCORE (> 10 %), a především pak u nemocných v sekundární prevenci KVO, je cílová hodnota LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l. Má-li takovýto nemocný výchozí hladinu LDL-cholesterolu např. 4,0 mmol/l, lze ji maximální dávkou statinu snížit v průměru na asi 2,0 mmol/l. Za této situace by mělo být dalším krokem v léčbě přidání ezetimibu ke statinu, protože tím lze snížit LDL-cholesterol o dalších asi 20–25 %. U osob s velmi vysokou výchozí hladinou LDL-cholesterolu (5,0 mmol/l a více) je však v praxi dosažení LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l většinou nemožné. Totéž platí pro osoby v primární prevenci ve vysokém riziku, jejichž výchozí LDL-cholesterol je ≥ 6,0 mmol/l, což je typické pro nemocné s familiární hypercholesterolemií: dosáhnout cílového LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l u těchto nemocných nelze ani kombinací maximální dávky statinu s ezetimibem. Problematické je také dosahování cílových hodnot LDL-cholesterolu u osob, které statiny netolerují buď vůbec, nebo netolerují jejich vyšší dávky. V takovémto případě lze použít ezetimib v monoterapii, při které ale snížení LDL-cholesterolu většinou nepřesahuje 10 %, protože dochází ke kompenzatornímu zvýšení syntézy cholesterolu v játrech. Dalšími hypolipidemiky, která snižují LDL-cholesterol a která lze teoreticky přidat ke statinu nebo ke kombinaci statinu s ezetimibem, jsou pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin). Ty jsou ale na našem trhu jen velmi omezeně dostupné a nemocní je většinou špatně tolerují (především pro nežádoucí gastrointestinální účinky), takže adherence k dlouhodobé léčbě těmito léky je špatná. Fibráty (resp. dnes dominantní fenofibrát) nejsou ke snižování LDL-cholesterolu indikovány, protože ovlivňují především hladinu triglyceridů a HDL-cholesterolu. S velkými nadějemi je proto očekáván vstup na trh nové skupiny hypolipidemik – PCSK9 inhibitorů.

PCSK9 inhibitory: mechanizmus působení

PCSK9 inhibitory jsou nové léky ze skupiny tzv. „biologické terapie“, které jsou již v České republice registrovány pro klinické využití. Jde o monoklonální protilátky proti enzymu (bílkovině) PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9), který ovlivňuje rychlost eliminace lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) z krve. Za fyziologických okolností se částice LDL váží na LDL receptor na povrchu hepatocytu, takto vzniklý komplex je internalizován, částice LDL je degradována v lyzozymech a LDL receptor recykluje zpět na povrch hepatocytu, kde může vázat další částici LDL. V hepatocytech je však syntetizován také PCSK9, který je secernován do krve a váže se na LDL receptor. Takto „označený“ LDL receptor může sice navázat částici LDL a komplex LDL receptor + LDL + PCSK9 je poté internalizován, navázaný PCSK9 ale brání recyklaci LDL receptoru zpět na povrch buňky. Je-li na LDL receptor navázán PCSK9, je LDL receptor degradován v lyzozomech, a tím se snižuje počet funkčních receptorů na povrchu hepatocytů. Tímto mechanizmem PCSK9 zpomaluje eliminaci LDL z krve a zvyšuje hladinu LDL-cholesterolu. Podáním monoklonální protilátky proti PCSK9 zabráníme vazbě PCSK9 na LDL receptor, tím se zvýší počet funkčních receptorů na povrchu hepatocytů, zrychlí se eliminace LDL z krve a hladina LDL-cholesterolu se snižuje.

PCSK9 inhibitory: účinky na krevní lipidy, dávkování a aplikace

Ve vývoji je několik látek, které inhibují činnost PCSK9 různými mechanizmy. V klinických zkouškách jsou nejdále 2 monoklonální protilátky proti PCSK9: alirokumab a evolokumab. Aplikují se v podkožní injekci: evolokumab v dávce buď 140 mg 1krát za 2 týdny nebo v dávce 420 mg 1krát měsíčně, alirokumab 1krát za 2 týdny 75 nebo 150 mg. Oba preparáty jsou k dispozici v automatických dávkovačích (předplněných perech), pacienti si po zácviku aplikují preparát doma sami. Oba léky snižují hladinu LDL-cholesterolu asi o 50–60 %, triglyceridy o 8–20 %, celkový cholesterol o 25–40 % a zvyšují HDL-cholesterol o asi 5–9 % [1,2]. Snižují také o asi 20–30 % lipoprotein(a), jehož hladinu významně neovlivňuje žádné jiné dostupné hypolipidemikum [3]. Léčba nezpůsobuje prakticky žádné lokální reakce v místě vpichu a je pacienty velmi dobře tolerována. Nežádoucí účinky jsou vzácné, udávány jsou infekty horních cest dýchacích, vzácně pak reakce v místě vpichu. Podle předběžných výsledků probíhajících klinických studií snižují PCSK9 inhibitory již po prvním roce podávání i počty kardiovaskulárních příhod [1,2]. Výše uvedené dva PCSK9 inhibitory alirokumab (Praluent®) a evolokumab (Repatha®) již byly schváleny pro klinické použití regulačními autoritami.

PCSK9 inhibitory: indikace a limitace jejich použití

Klinické využití PCSK9 inhibitorů bude nepochybně při jejich uvedení na trh limitováno (především pro jejich očekávanou cenu) a v prvních fázích bude zřejmě omezeno na specializovaná centra. V SPC těchto preparátů se můžeme dočíst, že „přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií jako přídavek k dietním opatřením:

a) v kombinaci se statinem nebo se statinem a jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu maximální tolerovanou dávkou statinů, nebo:
b) samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých je podávání statinů kontraindikováno.“

To jsou relativně široce pojaté indikace a lze očekávat, že budou ze strany plátců zdravotní péče (alespoň v prvních letech) dále limitovány. Pro koho by tedy mohly být tyto léky prioritně a co nejdříve dostupné? Nejvyšší prioritu by měli mít pacienti v kategorii velmi vysokého rizika fatální kardiovaskulární příhody, u kterých nelze dosáhnout cílového LDL-cholesterolu ani maximálními dávkami statinů v kombinaci s ezetimibem. Jsou to tyto skupiny pacientů:

a) familiární hypercholesterolemie (dále jen FH): do kategorie velmi vysokého rizika spadají ti pacienti s FH starší, u kterých byla hypolipidemická léčba započata až po 40. roku jejich věku a pro které je cílový LDL-cholesterol < 1,8 mmol/l. Ostatní dospělí pacienti s FH mladší 40 let mají cílový LDL-cholesterol < 2,5 mmol/l [4–7]. Je třeba si uvědomit, že nemocní s FH jsou vystavení velmi vysokým hladinám LDL-cholesterolu po celý život: jejich hladina LDL-cholesterolu bez léčby prakticky vždy přesahuje 5–6 mmol/l, může ale dosahovat i hodnot 8–10 mmol/l, a dosažení cílové hladiny LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (resp. < 2,5 mmol/l) tak dosud není často možné ani při maximální dávce vysoce účinných statinů v kombinaci s ezetimibem. Před zahájením léčby PCSK9 inhibitory by ale měla být diagnóza FH vždy potvrzena na specializovaném pracovišti, a to nejčastěji splněním klinických/laboratorních kritérií pro FH podle skórovacího systému „Dutch lipid clinic network“ (http://www.athero.cz). Diagnóza může být potvrzena také DNA diagnostikou nálezem příslušné mutace. Vždy je ale třeba vyloučit příčiny sekundární hypercholesterolemie. Většina diagnostikovaných nemocných s FH je u nás dispenzarizována a léčena na specializovaných pracovištích sítě projektu MED-PED, který je garantován Českou společností pro aterosklerózu [8].

b) druhou skupinou nemocných ve velmi vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací, pro které by měla být dostupná léčba PCSK9 inhibitory, jsou nemocní v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, u kterých nelze dosáhnout cílové hodnoty LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l ani maximální dávkou vysoce účinných statinů, případně v kombinaci s ezetimibem. Jedná se o nemocné s ischemickou chorobou srdeční, nemocné po cévní mozkové příhodě a nemocné s klinicky manifestní aterosklerózou periferních tepen. Do kategorie velmi vysokého rizika spadají i diabetici 2. typu s orgánovým postižením a nemocní s chronickým renálním onemocněním 4.–5. stupně (s GF < 0,5 ml/s/1,73 m²), u kterých by léčba měla být započata ještě před nutností zahájení hemodialyzační terapie. Také pro tyto skupiny vysoce rizikových pacientů platí, že léčba PCSK9 inhibitory by pro ně měla být dostupná v situaci, kdy u nich nelze dosáhnout cílové hodnoty LDL-cholesterolu ani maximální dávkou vysoce účinných statinů, ev. v kombinaci s ezetimibem. Zcela zásadní je dosáhnout velmi nízkých hladin LDL-cholesterolu u pacientů po opakovaných revaskularizačních výkonech a s přetrvávajícími klinickými obtížemi.

c) třetí skupinou nemocných, pro které by měly být dostupné PCSK9 inhibitory, jsou nemocní z prvních dvou výše uvedených skupin, u kterých nelze dosáhnout cílového LDL-cholesterolu pro intoleranci statinů (nebo kombinace statin + ezetimib). V běžné klinické praxi je ale někdy obtížené intoleranci statinů a kombinace statin + ezetimib jednoznačně prokázat a zdokumentovat. Subjektivní obtíže nemocných totiž většinou nemají žádný klinický ani laboratorní korelát, a může jít jen o náhodnou koincidenci subjektivních svalových nebo jiných obtíží s léčbou statiny, ale bez kauzálního vztahu ke statinům. Při průkazu intolerance statinů se ale lze opřít o postup uvedený v recentním odborném doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku 2015, který doplňuje konsenzus expertů České společnosti pro aterosklerózu a Slovenské asociace aterosklerózy z února roku 2016 [9,10]. V souladu s výše uvedeným konsenzem expertů by měla být prokázána intolerance nejméně 2 statinů, eventuálně vyzkoušen i alternativní režim dávkování statinů. Za intoleranci statinů nelze považovat izolovaný mírný vzestup CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie; vyšší než 4krát vzestup CK by pak být vždy potvrzen opakovaným laboratorním vyšetřením, poklesem CK po vysazení statinu a opětovným zvýšením CK po jeho znovunasazení [9]. Běžnou příčinou vzestupu CK je např. zvýšená svalová námaha.

Závěr

PCSK9 inhibitory jsou velmi účinné léky ke snížení LDL-cholesterolu, které doplní paletu hypolipidemik pro léčbu pacientů ve velmi vysokém, případně vysokém riziku fatální kardiovaskulární příhody, u kterých nelze dosáhnout cílového LDL-cholesterolu stávajícími hypolipidemiky. Jsou to léky určené především do kombinace se statiny nebo do trojkombinace ke statinu s ezetimibem. Před zahájením hypolipidemické terapie musí být vždy vyloučeny příčiny sekundárních hyperlipidemií. Při snaze o dosažení cílové hladiny LDL-cholesterolu je hypolipidemická terapie standardně zahájena podáním statinu, jehož dávka pak může být dále titrována nebo může být zaměněn za jiný účinnější statin, především atorvastatin a rosuvastatin. K dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu napomáhá i kombinace s ezetimibem. Po vyčerpání těchto možností, nebo při intoleranci uvedené terapie, by mělo být u vybraných skupin nemocných indikováno přidání PCSK9 inhibitorů.

prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

vladimir.soska@fnusa.cz

Oddělení klinické biochemie, ICRC – oddělení kardiovaskulárních chorob, FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 7. 3. 2016