Sú niektoré antidiabetiká aj liekmi na srdcové zlyhávanie?

Souhrn

Výskyt ochorenia diabetes mellitus 2. typu prudko rastie. Diabetikov 2. typu zaťažuje prevažne kardiovaskulárna morbidita a mortalita, ktorá je dôsledkom tohto ochorenia. Sem patrí i vznik srdcového zlyhávania u diabetikov, jeho vývoj i progresia stavu. Nedávne zverejnenie výsledkov štúdie EMPA-REG OUTCOME zamerané na empagliflozín naznačuje možnosť liečby srdcového zlyhávania týmto preparátom. Autor rozoberá vplyv antidiabetík na rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení, osobitne na srdcové zlyhávanie. Je to vlastne cesta prevencie kardiovaskulárnych ochorení u diabetu. V druhej časti sa sústreďuje na vplyv antidiabetík na prejavy srdcového zlyhávania. Niektoré antidiabetiká sú tu neutrálne, niektoré pravdepodobne rizikové a v prípade empagliflozinu ide o priaznivé liečivo. Keďže srdcové zlyhávanie je dnes veľkým problémom v klinickej praxi a diabetes je silným rizikovým faktorom jeho vzniku, hľadajú sa cesty k prevencii a k liečbe srdcového zlyhávania i s pomocou antidiabetík.

Kľúčové slová:
antidiabetiká – diabetes mellitus 2. typu – empagliflozín – srdcové zlyhávanie

Úvod

Diabetes mellitus (DM), hlavne tzv. typ 2 tohto ochorenia (DM2T), mnohí vnímajú ako endokrinné či metabolické ochorenie. Avšak v posledných asi desiatich rokoch sa pohľad na DM2T významne zmenil. Čoraz viac kardiologických časopisov a čoraz viac internistov, praktikov, kardiológov, či aj iných špecialistov sa tomuto ochoreniu venuje. Nielen zo zvýšeného osobného záujmu o ochorenie, ale predovšetkým pre rastúci výskyt ochorenia, pre jeho viacrozmerný a zložitý nepriaznivý vplyv na kardiovaskulárne (KV), na renálne či na iné ochorenia u diabetikov, ale tiež pre príchod novších antidiabetických liekov. Osobitným ochorením u diabetikov sa stáva chronické srdcové zlyhávanie (CHSZ). Obvykle ide o „diastolické“ zlyhávanie, pri ktorom viazne plnenie komory a pri ktorom býva normálna ejekčná frakcia (EF), t. j. ≥ 50 %. A preto sa dnes zaužíval aj termín srdcové zlyhávanie (SZ) s normálnou systolickou funkciou – SZ-NSF. Ale niekedy majú aj diabetici prítomné systolické SZ. Postihnutí zvyknú trpieť súčasne aj ťažšou hypertenziou a poruchou renálnych funkcií. Títo chorí majú preto vysokú mortalitu a morbiditu (hlavne pri častých akútnych zhoršeniach stavu s akútnym srdcovým zlyhávaním), mávajú vysokú rehospitalizáciu a zlú kvalitu života [1]. A v pozadí týchto problémov práve stojí spomínaný diabetes.

Otázkou dňa sa preto stáva nielen uplatňovanie „štandardnej liečby“ pre CHSZ, ale dôležitý je i prístup k prevencii srdcového zlyhávania, hlavne u diabetikov. Teda aká je v tejto oblasti situácia dnes?

Diabetes a rizikové faktory KV ochorenia, osobitne rizikové faktory vývoja CHSZ

Prvým praktickým problémom u DM2T je rozpoznať prítomnosť KV ochorenia, hlavne prítomnosť SZ. Ak už má pacient klinické ťažkosti a prejavy ochorenia, tak je SZ už rozvinuté. A my dnes chceme rozpoznať asymptomatické SZ a zabrániť jeho progresii. Niektorí kardiológovia pri rozpoznávaní SZ siahajú po echokardiografickom či po inom zobrazovacom prístupe (zobrazenie magnetickou rezonanciou, nukleárne kardiologické vyšetrenie) a sústreďujú sa nielen na zhodnotenie ejekčnej frakcie ľavej komory, ale aj na rozpoznanie „diastolickej“ ľavokomorovej dysfunkcie [2]. Praktickejším prístupom a tiež pohodlnejším a menej namáhavým je vyšetrenie kardiovaskulárnych biomarkerov, osobitne natriuretických peptidov v sére (BNP, NTproBNP), ale vhodné je to doplniť i vyšetrením vysoko-senzitívneho troponínu (u nás je to najčastejšie typu T) [3,4]. Zvýšené biomarkery v sére signalizujú prítomnosť SZ.

Potom nasleduje liečba asymptomatického SZ s cieľom zabrániť (aspoň spomaliť) progresii ochorenia. A tu obvykle začíname detekciou rizikových faktorov a následne ich intenzívnou liečbou „tzv. liečbou na dosiahnutie želateľnej cieľovej hodnoty“ krvného tlaku, sérových lipidov, odstránením fajčenia. Využívame k tomu antihypertenzíva, hypolipidemickú liečbu (hlavne statíny), úpravu diéty a fyzickej aktivity (pre úpravu nadváhy/obezity a pre zvýšenie fyzickej aktivity), edukujeme chorého o potrebe ukončiť fajčenie [2]. Tým redukujeme záťaž ľavej komory nižším tlakom, tiež spomaľujeme aterogenézu. Štúdia STENO-2 už v roku 2003 preukázala, že multifaktoriálna liečebná stratégia u DM2T vedie v dlhom časovom sledovaní k redukcii morbidity i mortality [5].

Tu sa však chceme venovať novým antidiabetikám z pohľadu KV prevencie/liečby, a teda aj prevencie SZ. Aké tu máme údaje, ponúka tab 1.

Diabetes a chronické srdcové zlyhávanie – dá sa srdcové zlyhávanie liečiť antidiabetikmi?

Epidemiologické údaje preukázali asociáciu medzi glykémiou a incidenciou SZ u diabetikov i prediabetikov [6a]. Nedávna metaanalýza [6b] 14 klinických štúdií s > 95 500 diabetikmi 2. typu a s priemerným trvaním sledovania chorých 4,3 rokov (u 3 907 diabetikov, t. j. u 4 % z nich sa vyvinulo SZ) preukázala, že liečebná stratégia s redukciou glykémie zvyšuje významne (oproti stratégii štandardnej liečby) výskyt novoobjaveného SZ o 14 % (RR je 1,14 s p = 0,041). Riziko je najvyššie u thiazolidíndiónov (RR je 1,42; 6 štúdií), intermediárne je u DPP4 inhibítorov (RR je 1,25; 2 štúdie) a neutrálne je pri liečbe inzulínom (glargin, u ktorého je RR 0,90; 1 štúdia). Na druhej strane redukcia glykémie znižuje riziko výskytu infarktu myokardu. Takže v praxi musíme rozlišovať, o redukciu ktorých KV príhod nám ide viac – o redukciu ischemických príhod, alebo o redukciu hemodynamických príhod, t. j. SZ. Dľa toho volíme (intenzívnejšiu) liečebnú stratégiu.

Metformín

Metformín v štúdii 118 diabetikov 2. typu vo viac ako 3-ročnom sledovaní viedol k miernemu, ale významnému poklesu intimo-mediálneho zhrubnutia v porovnaní s liečbou placebovou [51]. Ale mnohé retrospektívne analýzy a veľké databázové súbory preukázali, že metformín redukuje incidenciu KV príhod [52–54]. V klinickej štúdii UKPDS metformín významne redukoval výskyt infarktov myokardu (o 39 %), koronárne úmrtia (o 50 %) a celkovú mortalitu (o 36 %), pričom aj v ďalšom sledovanom období (t. j. po 10 rokoch) sa tieto KV benefity potvrdzovali [7,8]. Priaznivý efekt metformínu sa tu dotýka hlavne prevencie vývoja ischemickej choroby srdca (ICHS) a jej komplikácií, a tak sprostredkovane aj prevencie/liečby CHSZ.

Sulfonylureové antidiabetiká

Okolo ich KV bezpečnosti sú rozporuplné informácie a niektoré dlhodobé štúdie, napr. CAROLINA (linagliptin vs glimepirid), čo je hlavne „bezpečnostná štúdia“, ešte prebiehajú [55].

Thiazolidíndióny

Vo veľkej prospektívnej klinickej štúdii (PROactive) so súborom 5 238 diabetikov 2. typu s predošlým KV ochorením či s prítomnosťou viacerých KV rizikových faktorov sa preukázala zvýšená incidencia vážnych prípadov srdcového zlyhávania, hoci nebol u zaradených pacientov zaznamenaný vzostup celkovej mortality [56]. V štúdii sa preukázala redukcia „KV mortality – infarktov myokardu– cievnych mozgových príhod“ o 16 % [57], čo nasvedčuje tomu, že pioglitazón spomaľuje progresiu aterogenézy a redukuje preto aj výskyt KV príhod [58]. Opäť ide skôr o priaznivé ovplyvnenie vývoja ICHS.

Glinidy/Meglitinidy

V klinickom 30-dňovom sledovaní 740 diabetikov 2. typu s hospitalizáciou pre ischemickú chorobu srdca sa (oproti ramenu liečby 5 543 diabetikov glibenklamidom či gliklazidom) liečbou repaglinidom nezistil vzostup KV mortality [59].

GLP1 agonisty

Aj táto skupina nových antidiabetík sa uchádza o miesto medzi KV protektívami u diabetikov 2. typu. Štúdie v tejto oblasti prebiehajú, sú často realizované ako bezpečnostné, t. j. s non-inferioritou voči štandardnej (vlastne „placebovej“) liečbe. Na výsledky si preto treba ešte trocha počkať.

V experimentoch na zvieratách (prasa, pes, potkan) u SZ GLP1 agonisty zlepšovali utilizáciu glukózy a zvyšovali kontraktilitu ľavej komory (ĽK), vývrhový objem ĽK a srdcový výdaj [60,61], redukovali aj veľkosť infarktového ložiska. Udiali sa i počtom malé klinické štúdie u (ne)diabetikov so SZ, v ktorých sa preukázalo, že GLP1 agonisty zlepšili ejekčnú frakciu ĽK, maximálnu ventilačnú spotrebu kyslíka a predĺžili vzdialenosť chôdzou po dobu 6 min [62]. U pacientov s akútnym infarktom myokardu 3-dňová infúzia GLP1 agonistu zvýšila ejekčnú frakciu ĽK a zlepšila asynergiu v infarktovej zóne ĽK [63].

Viaceré štúdie (často s veľkým počtom diabetikov) stále prebiehajú. Ide o štúdie LEADER, EXSCEL, SUSTAIN 6 a REWIND. V júni roku 2015 boli publikované výsledky klinickej štúdie ELIXA (Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome). Do nej bolo zaradených 6 068 pacientov diabetikov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), randomizovali ich do lixisenatidového ramena liečby a do placebového ramena liečby, v ktorých boli všetci zaradení pacienti liečení podľa štandardov liečby diabetikov a pacientov s AKS. Medián sledovania chorých bol 25 mesiacov. Výskyt KV príhod, t. j. prípadov KV mortality, nefatálneho infarktu myokardu a cievnych mozgových príhod, hospitalizácií pre nestabilnú angínu pectoris bol podobný v oboch ramenách liečby (406 pacientov, 13,4 % v lixisenatidovom ramene vs 399 pacientov, 13,2 %, v placebovom ramene liečby) s RR 1,02, štatisticky nevýznamne – a teda bola potvrdená KV non-inferiorita, čiže bezpečnosť liečby diabetikov pomocou lixisenatidu [64].

Na nedávnom americkom kardiologickom kongrese prezentovali prvú štúdiu s GLP agonistom (liraglutid) u osôb s chronickým SZ, tzv. štúdiu FIGHT (Functional Impact of GLP1 for Heart failure Treatment), do ktorej bolo zaradených 300 diabetikov aj nediabetikov s CHSZ a s AKS, prebehla mesačná liečba 3 dávkami liraglutidu, t. j. 0,6 a 1,2 a 1,8 mg denne, všetci s dobrými výsledkami liečby SZ [65] – primárny cieľ štúdie (doba do úmrtia, rehospitalizácie pre SZ) nebol významne rozdielny (11 % rameno liraglutidové vs 12 % placebové), podobne obstáli aj rehospitalizácie (28 % vs 34 %), liečba bola bezpečná a autori uvažujú o veľkej štúdii.

A tak sa dostávame aj k multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results), ktorá u diabetikov 2. typu s vysokým KV rizikom (chorí ≥ 50 rokov a po prekonanej vážnej KV príhode, po arteriálnej revaskularizácii, so SZ v NYHA triede II a III, či s glomerulárnou filtráciou ≤ 60 ml/min, alebo vo veku ≥ 60 rokov a s ďalšími ≥ 1 KV rizikovými faktormi) dlhodobo liečení liraglutidom (1,2 a 1,8 mg denne) pri inej štandardnej liečbe preukázala redukciu primárneho end-pointu. Do štúdie zaradili 9 340 diabetikov a sledovali ich 3,5–5,0 rokov. Redukcia primárneho end-pointu (KV mortalita, výskyt infarktov myokardu a cievnych mozgových príhod) sa dotýkala všetkých jednotlivých príhod end-pointu [65a].

Isté metaanalýzy (post-hoc analýzy štúdií s liraglutidom vo fázach II a III) preukázali benefit v redukcii veľkých KV príhod s relatívnym rizikom RR 0,70, teda s redukciou okolo 30 % [66]. A podobné výsledky boli publikované v metaanalýzach aj pre exenatid: asi 40 000 diabetikov 2. typu liečených exenatidom vs vyše 380 000 diabetikov liečených iným antidiabetikom zaznamenalo 19% redukciu (RR 0,81) výskytu KV príhod a hospitalizácií v prospech liečby exenatidom [50].

DPP4 (dipeptidyl peptidázy 4) inhibítory

Predklinické informácie naznačujú, že tieto antidiabetiká by mali mať priaznivý vplyv na progresiu ĽK remodelácie, a potom by mali spomaliť vývoj symptomatického SZ [67]: potláčajú aktiváciu prozápalových cytokínov, zvyšujú sérové hladiny SDF1α (soluble-derived factor 1 α) – stimulujúci kostnú dreň k produkcii erytroidných prekurzorových buniek (asi prispievajú k zlepšeniu vaskulárnej a srdcovej funkcie), tiež zvyšujú v sére hladiny BNP [68].

Isté metaanalýzy preukázali, že inhibítory DPP4 významne redukujú KV príhody [69]. V nedávnom období boli publikované veľké klinické štúdie, ktoré dovoľujú analyzovať vplyv týchto antidiabetík na vznik a progresiu SZ.

Prvá z nich, štúdia SAVOR TIMI randomizovala viac ako 16 400 diabetikov 2. typu s vysokým KV rizikom k liečbe saxagliptínom vs placebom, pričom všetci mali štandardnú liečbu diabetu i KV ochorenia. Priemerné sledovanie pacientov v štúdii bolo 2,1 rokov a štúdia síce preukázala KV non-inferioritu (s RR 1,0 pri ovplyvnení „KV mortality – výskytu infarktov myokardu – cievnych mozgových príhod“) saxagliptínu, ale našla zvýšený výskyt hospitalizácií pre SZ v ramene aktívnej liečby (3,5 % v ramene saxagliptínovom vs len 2,8 % v placebovom ramene liečby), t. j. bol tu zistený 27% nárast (RR 1,27, rozdiel významný) výskytu prípadov SZ a stalo sa tak pomerne zavčasu po randomizácii k liečbe. Dobrou správou je, že sa to zaobišlo bez vzostupu mortality chorých [70]. Avšak táto štúdia netrvala natoľko dlho aby zistila KV prognózu v dlhšom časovom intervale.

Druhou bola štúdia EXAMINE [71], ktorá randomizovala viac ako 5 300 diabetikov 2. typu s AKS (prekonaným 15–90 dní pred randomizáciou) k liečbe alogliptínom vs placebom (čo bola štandardná liečba diabetu i AKS). Trvanie liečby bolo 18 mesiacov a táto štúdia tiež potvrdila KV non-inferioritu (s RR 0,96 pri ovplyvnení „KV mortality – výskytu infarktov myokardu – cievnych mozgových príhod“) alogliptínu. Aj tu bol výskyt SZ vyšší v ramene liečby alogliptínom (3,9 % vs len 3,3 % v placebovom ramene liečby, ale tento rozdiel s RR 1,19 nebol štatisticky významný).

Ešte boli zverejnené údaje (len na Európskom kardiologickom kongrese, [72] nebola publikovaná) o VIVID štúdii s vildagliptínom [72]. Išlo opäť o diabetikov 2. typu so súčasným SZ systolického typu s ejekčnou frakciou pod 35 %, a liečba zaradených trvala 1 rok. Aj v tejto štúdii nebol rozdiel vo výskyte príhod so SZ (rameno liečby vildagliptínom s výskytom príhod 18 % vs v placebovom ramene s výskytom 17,6 %), nebol rozdiel v ovplyvnení ejekčnej frakcie, v oboch ramenách liečby poklesli sérové hladiny biomarkeru BNP, ale objemy ĽK sa zväčšili v ramene liečby vildagliptínom.

Nedávno boli publikované aj výsledky klinickej štúdie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), do ktorej bolo zaradených 14 671 diabetikov 2. typu, medián liečby zaradených bol 3 roky a osoby boli randomizované k liečbe sitagliptínom vs k liečbe placebom (teda k štandardnej liečbe). Primárnym cieľom bolo zhodnotenie liečby na výskyt „KV mortality – infarktov myokardu – cievnych mozgových príhod – hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris“. Výskyt týchto príhod bol podobný v oboch ramenách liečby (u 839 pacientov v sitagliptínovom ramene liečby, 11,4 %, vs u 851 pacientov v placebovom ramene liečby, 11,6 %) s RR 0,98, štatisticky nevýznamné – a potvrdila sa teda aj tu non-inferiorita sitagliptínu [73].

SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) inhibítory

Osobitne treba hovoriť o klinickej štúdii EMPA-REG OUTCOMES [74,75]: bolo do nej zaradených > 7 000 diabetikov 2. typu a boli liečení v 3 ramenách (placebovom ramene a ramenách empagliflozínových s dávkou 10 mg denne a dávkou 25 mg denne), pričom všetci mali v súčasnosti štandardnú liečbu diabetu. Pri zaradení do štúdie trpeli i prítomnosťou KV ochorenia, teda boli to rizikoví pacienti. Výsledky štúdie boli ohromujúce redukciou primárneho cieľa (KV mortalita – nefatálny infarkt myokardu i mozgová príhoda) i druhotného cieľa (srdcové zlyhávanie, celková mortalita). Tu sa chceme sústrediť na SZ. Počet prípadov „výskytu SZ a KV mortality“ poklesol o 34 % (10 mg dávka) a o 35 % (25 mg dávka), hospitalizácie pre SZ poklesli o 39 %. Aj celková mortalita poklesla o 11 %, a teda nebol tu nárast non-KV mortality. Spomínané redukcie KV príhod aj mortality boli vysoko štatisticky významné.

Asi 10 % zaradených diabetikov trpelo už pri vstupe do štúdie srdcovým zlyhávaním. Aj tu bol efekt liečby zachovalý s významnou redukciou výskytu primárneho cieľa o 25 % (výskyt príhod bol 12,3 % v placebovom ramene a 10,4 % v empagliflozínovom ramene). U ostatných chorých bola redukcia „primárneho cieľa“ až o 41 % (výskyt príhod bol 3,1 % v placebovom a 1,8 % v empagliflozínovom ramene). V prípade sekundárnych cieľov (hospitalizácia pre SZ a KV mortalita) to bolo nasledovné: u osôb bez SZ pri vstupe do štúdie bol spomínaný výskyt 7,1 % v placebovom a 4,5 % v empagliflozínovom ramene s RR 0,63, štatisticky významné, a u osôb so SZ pri vstupe do štúdie bol výskyt 20,1 % v placebovom a 16,2 % v empagliflozínovom ramene s RR 0,72, štatisticky významné. I nežiaduce účinky boli častejšie u chorých so SZ.

Metaanalýza (21 klinických štúdií, vo fázach IIb a III s dapagliflozínom v dávkach 2,5–10 mg denne, celkom > 9 300 osôb) výskytu KV príhod u diabetikov 2. typu s rôznym vstupným KV rizikom (anamnéza hypertenzie, ischemickej choroby srdca, SZ, trvanie diabetu 7–13,5 rokov v priemere) preukázala, že dapagliflozín nezvyšuje KV riziko, ba naopak má potenciál redukovať KV riziko asi o 20–23 %. Osobitnú zmienku si zasluhuje skutočnosť, že redukuje hospitalizácie pre SZ [76].

Teda, dominantným nálezom tejto štúdie je redukcia výskytu SZ, i jeho dôsledkov, t. j. hospitalizácií a mortality v súvise so SZ. Treba však podotknúť, že išlo o diabetikov s dlhším trvaním ochorenia (57 % diabetikov malo ochorenie viac ako 10 rokov), o staršie osoby (priemerný vek 63 rokov) a všetci pred zaradením prekonali KV príhodu. A tak môžeme kľudne konštatovať, že empagliflozín je skvelým liekom pre liečbu srdcového zlyhávania, toho času s dôkazmi len u diabetikov 2. typu. Ale práve diabetes 2. typu patrí k silným rizikovým faktorom vývoja srdcového zlyhávania. Nevieme však, či diabetici s inými klinickými charakteristikami by podobne z liečby profitovali.

Čo povedať na záver?

Výskyt DM2T aj CHSZ prudko a neustále rastie a možno predpokladať, že rásť aj bude. Príčiny sú iste viaceré, ale dve sú celkom jasné – predlžovanie veku v populáciách Európy, včítane Slovenska a potom lepšia liečba KV ochorení (farmakologická i chirurgická), takže mnohí chorí na tieto choroby nezomierajú a naplňujú rodinu chorých so SZ. Liečiť SZ je už neskoro, nakoľko toto ochorenie v plne rozvinutom stave má vysokú mortalitu, vysokú morbiditu, veľmi často sú chorí rehospitalizovaní, a to poukazuje na progresiu ochorenia, a ich kvalita života je veľmi zlá. Preto je lepšie a správnejšie SZ predísť, hlavne u DM2T, ktorí sú naň veľmi vnímaví.

Liečba systolického srdcového zlyhávania je dnes jasná a riadime sa pri nej Odporúčaniami Európskej kardiologickej spoločnosti (posledné z roku 2012, v pláne sú nové Odporúčania v tomto roku).

Pozoruhodnou skutočnosťou však je, že v oblasti antidiabetík sa vo veľkej nedávnej klinickej štúdii preukázalo, že inhibítor SGLT2 (empagliflozín), upravuje nielen glykémiu, má nielen mnohé ďalšie priaznivé mechanizmy pôsobenia – ale hlavne preukázal schopnosť redukcie mortality, KV príhod a osobitne redukoval výskyt SZ. Iste bude žiadaný mnohými diabetikmi práve pre tieto benefity.

Zdá sa, že v oblasti manažmentu SZ sa neočakávane (?) ukázal nový liek. Je to antidiabetikum alebo nový liek pre liečbu srdcového zlyhávania? Dotýka sa priaznivo oboch ochorení. Treba však pripomenúť, že väčšina pozitívneho benefitu empagliflozínu je spojená s indukciou osmotickej diurézy, a iste možno predpokladať, že táto liečba bude používaná hlavne u chorých s hyperglykémiou, a teda u diabetikov. Ale neprekvapilo by ma, možno aj iných kolegov, ak by sa skúšal v tejto indikácii aj u prediabetikov či u osôb s metabolickým syndrómom. Možno sa spustí (?) i klinická štúdia u srdcového zlyhávania, do ktorej budú zaradení aj nediabetici. Či to tak bude, ukáže onedlho budúcnosť.

Táto práca vznikla v rámci plnenia grantovej úlohy VEGA 1/0939/14 a VEGA 1/0886/14 Ministerstva školstva Slovenskej republiky.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Nemocnica Staré Mesto, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 8. 2. 2016

Přijato po recenzi 30. 3. 2016