Současné použití bio­logik v léčbě revmatoidní artritidy

Súhrn

V terapii revmatoidní artritidy došlo v posledních desetiletích k významným změnám. Kromě základních, tzv. syntetických chorobu modifikujících léků se od roku 1998 v léčbě používají i léky nové generace –  bio­logické léky. Biologika jsou preparáty zasahující přímo do systému imunitních mechanizmů vedoucích k projevům choroby. Vznikly na základě využití nových poznatků o patogenezi zánětlivého kloubního onemocnění, lepšího pochopení funkce cytokinů, buněk imunitního systému a také díky pokroku v bio­technologiích. V současnosti se využívají bio­logika blokující ně­kte­ré z prozánětlivých cytokinů (anti‑TNFα, IL‑1, IL‑6) nebo buněčných mechanizmů (anti‑CD20, CTLA‑ 4). Jejich vysoká klinická účinnost i schopnost prakticky zastavovat rentgenovou progresi u nemocných s revmatoidní artritidou byla ověřena v mnoha klinických studiích. Negativními aspekty této léčby jsou ně­kte­ré nežádoucí účinky a stále také její cena.

Klíčová slova:
revmatoidní artritida –  bio­logická léčba –  anti‑TNFα terapie –  rituximab –  abatacept –  bio­similars

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění postihující přibližně 1 % obyvatel [1]. Je charakterizované kloubními záněty vedoucími v případě, že nejsou adekvátně léčeny, až k destrukci kloubu [2]. Může být provázena i systémovými projevy a tvorbou autoprotilátek. Aktivita onemocnění a s ní spojená omezení jsou zcela reverzibilní, ale poškození kloubů způsobené aktivním zánětem podmíněným imunitními mechanizmy je pak nevratné. Cílem léčby RA je proto maximálně a co nejrychleji snížit aktivitu onemocnění, a tím zmírnit nebo zastavit trvalé poškození kloubů. Léčba pacientů s RA by měla být proto zahájena záhy a agresivně, s jasně definovaným cílem, kterým je dosažení kompletní remise co nejrychleji od zahájení léčby [3].

Právě intenzivní snaha o nalezení nových léčebných postupů směřujících k co nejrychlejšímu zastavení aktivity a progrese onemocnění a k jeho kompletní remisi vedla k vývoji bio­logických léků (bio­logik).

Biologické léky

Biologika patří do skupiny tzv. chorobu modifikujících léků (DMARDs). Biologickými DMARDs (bDMARDs) je nazýváme proto, že jde o bio­logické preparáty bílkovinné povahy připravené pomocí metod molekulární bio­logie. Tyto léky přinesly dramatickou změnu v léčbě, a tedy i v prognóze nemocných s RA. Terapeutický zásah pomocí monoklonálních protilátek vedený přímo do jednotlivých patogenetických mechanizmů imunitní reakce je velmi efektivní cestou k dosažení remise onemocnění, která se stala cílem této léčby [4].

Působení zatím používaných preparátů je zaměřeno buď proti určitému prozánětlivému cytokinu (např. TNF‑α, IL‑1, IL‑6), nebo buňkám imunitního systému (př. CD20, CTLA‑ 4).

V současnosti máme k dispozici v léčbě RA devět různých bio­logických léků. Sedm z nich inhibuje prozánětlivé cytokiny, zejména TNF‑α (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab a golimumab), dále protilátka proti IL‑6 receptoru (tocilizumab) a nebo IL‑1 (anakinra). Další dva léky ovlivňují receptory T a B lymfocytů –  protilátka CTLA4 (abatacept) a anti‑CD20 (rituximab) [5].

Všechny tyto léky mají zhruba podobné profily účinnosti a jsou schváleny jako léky první nebo druhé linie léčby u pacientů, kteří neodpovídají na klasická, tj. syntetická DMARDs (sDMARDs). Současná doporučení pro léčbu RA nadále užívají jako základní léky sDMARDS, zejména metotrexát (MTX), bio­logická léčba by měla být zvažována až po nedostatečném efektu sDMARDs [3]. Přes veškeré výhody použití bio­logické léčby stále jen nízký počet pacientů dosáhne stabilní remise, a proto nadále pokračuje hledání nové a účinnější léčby a každým rokem jsou testovány další a další preparáty jak bio­logické, tak nově i nebio­logické, syntetické, ale působící na imunitní systém cíleně.

Strategie léčby revmatoidní artritidy

Současná doporučení pro léčbu RA byla vyvinuta mezinárodním týmem expertů EULAR (European League Against Rheumatism) (tab. 1). Vyplývá z nich, že včasná, agresivní léčba je spojena s lepšími klinickými výsledky. Léčba RA má být vedena k cíli („treat to target“), kterým je remise onemocnění nebo alespoň dlouhodobě nízká aktivita. K jeho dosažení je nutné časté hodnocení aktivity onemocnění pomocí specifických kompozitních indexů a následná optimalizace léčby [3,4].

Syntetická DMARDs (zejména MTX) byla po dlouhá desetiletí, a stále ještě jsou, základem léčby RA. Mírní klinické příznaky, u části pacientů omezují poškození kloubů a umožňují dosažení remise. Zavedením bio­logik, zejména v kombinaci s sDMARD, dochází ale ještě k lepšímu efektu na zlepšení klinických projevů (aktivita onemocnění, funkční kapacita) i strukturálního poškození [6]. Rentgenová progrese poškození kloubu u RA je největší v časném stadiu onemocnění [5]. Randomizované klinické studie [7– 10] prokázaly účinnost všech TNF‑α inhibitorů u nemocných se středně těžkou a těžkou aktivní RA s nedostatečným účinkem MTX. I přes současnou širokou škálu nových terapeutických možností však výsledky léčby RA stále nejsou optimální. Přibližně 50 % pacientů léčených anti‑TNF nedosahuje dostatečně klinickou odpověď a jen malá část dosáhne kompletní remise onemocnění [6,11]. Podobné výsledky v klinických studiích vykazují i abatacept, tocilizumab a rituximab [6].

Rizika spojená s léčbou bio­logickými léky

Biologické léky jsou velmi efektivní, ale jejich přímé imunomodulační vlastnosti vyvolávají řadu obav. Jejich bezpečnost byla ověřována v mnoha klinických studiích. U méně častých nežádoucích účinků poskytují podrobnější informace postmarketingová hlášení. Porovnání bezpečnostních profilů jednotlivých bio­logických léků je obtížné z důvodu nedostatku head‑ to‑ head studií a rozdílů v designu jednotlivých studií. Ně­kte­rá rizika jsou společná pro všechna DMARDs. Patří k nim zejména zvýšené riziko virových a bakteriálních infekcí. Pacienti na bDMARDs však mají oproti sDMARDs vyšší riziko závažnějších infekcí a vzniku nebo reaktivace tuberkulózy (TBC) [12]. Před zahájením léčby je proto nutný screening TBC. Léčba bDMARDs je také spojena se zvýšeným rizikem infekce herpes zoster.

Zatím nejasné je riziko bDMARDs z hlediska vzniku malignit. Dosud dostupná data jednoznačně pro vzrůst incidence maligních onemocnění nesvědčí (tab. 2) [12,13].

Přehled bio­logik užívaných k léčbě revmatoidní artritidy

Preparáty zaměřené proti prozánětlivým cytokinům

Prvním proticytokinovým lékem uvedeným do klinické praxe byl inhibitor TNFα –  etanercept. Pro léčbu RA byl schválen již v roce 1998. Je to rekombinantní lidský solubilní receptor pro TNFα, který je fuzován s lidským Fc fragmentem imunoglobulinu G1. Má krátký bio­logický poločas (3– 6 dnů) a je podáván subkutánně. Klinická účinnost etanerceptu byla prokázána jak v monoterapii [7], tak i v kombinaci s MTX [8]. Užití kombinace vykazuje lepší výsledky než MTX nebo etanercept v monoterapii [9].

Studie z nedávné doby prokázaly, že u pacientů, kteří na kombinaci MTX s etanerceptem dlouhodobě vykazují nízkou aktivitu onemocnění, je možné dávku etanerceptu redukovat na polovinu nebo podávat v prodlouženém intervalu [10].

Infliximab je chimérická (myší/ lidská) monoklonální protilátka IgG1 směřující rovněž proti rozpustnému i na membránu vázanému TNFα. Obsahuje myší Fab část imunoglobulinu, proti které byla pozorována tvorba antimyších protilátek (HACA –  Human Anti‑Chimeric Antibodies). Tvorba HACA se podstatně snižuje při souběžném podávání infliximabu s MTX.

V randomizovaných kontrolovaných studiích byla prokázána účinnost infliximabu v kombinaci s MTX jak na zmírnění klinických symptomů, tak na snížení na klinické odpovědi nezávislé, rentgenologicky měřené progrese onemocnění a zlepšení fyzické funkce [14].

Adalimumab je první plně humánní anti‑TNF monoklonální protilátka. Výhodou je, stejně jako u etanerceptu, její subkutánní podávání. Na rozdíl od něj má ale delší poločas (cca 13 dnů), což umožňuje méně časté aplikace. Klinická účinnost adalimumabu v kombinaci s MTX byla prokázána u pacientů s časnou, agresivní RA [15] stejně jako u pacientů, u kterých došlo k selhání léčby jiným bDMARD [15].

V letošním roce bylo provedeno zajímavě postavené klinické hodnocení, které sledovalo účinnost kombinace MTX a adalimumabu v porovnání s monoterapií u pacientů s časnou RA, u kterých došlo k poklesu aktivity onemocnění (studie OPTIMA) [16]. Jeho výsledky ukazují, že po 76 týdnech přibližně u 90 % pacientů, kteří pokračovali v kombinaci (ve srovnání s přibližně 80 % pacientů jen s MTX), došlo k udržení nízké aktivity onemocnění [16].

Golimumab patří mezi novější inhibitory TNFα schválené pro indikaci RA. Je to plně humánní monoklonální protilátka. Účinnost golimumabu byla prokázána zejména při léčbě středně těžkých až těžkých pacientů s revmatoidní artritidou, kteří nereagovali na sDMARDs, nebo pacientů naivních na MTX stejně jako u pacientů, kteří nereagovali na alespoň jednu anti‑TNF terapii [17].

Certolizumab pegol je Fab fragment pegylované, humanizované protilátky anti‑TNF. Vzhledem k chybějící Fc části neindukuje pomocí aktivace komplementu apoptózu ani buněčně zprostředkované cytotoxické mechanizmy. Pegylace (přidání polyetylenglykolu) zpomaluje její vylučování a prodlužuje bio­logický poločas (cca 14 dnů). Účinnost a bezpečnost u pacientů s RA byla potvrzena studií REALISTIC [18], následně i studí CERTAIN [19]. Lze jej podávat i v monoterapii.

Další z anticytokinových léků působících na cytokin IL‑1 je anakinra –  rekombinantní lidský IL‑1 receptor. Má velmi krátký poločas rozpadu (4– 6 hod), a proto musí být podáván denně. Vzhledem k této skutečnosti spolu s menší účinností anakinry ve srovnání s dalšími subkutánně podávanými inhibitory TNFα (etanercept, adalimumab, certolizumab) je u pacientů s RA anakinra lékem 2. linie [20]. Nicméně anakinra se s úspěchem užívá k léčbě juvenilní revmatoidní artritidy a jiných systémových onemocnění [21].

Tocilizumab je humanizovaná rekombinantní monoklonální IgG1 protilátka, která váže receptor pro IL‑6. Je určena k nitrožilnímu podání. V Evropě i USA byla nedávno schválena subkutánní forma tohoto přípravku. U RA byla prokázána jeho účinnost jak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na sDMARD, tak v léčbě RA refrakterní na anti‑TNF terapii [22]. Tocilizumab lze také podávat v monoterapii. Jeho účinnost v monoterapii byla porovnána ve studiích s MTX (AMBITION) [23] a s adalimumabem (ADACTA), kde se tocilizumab ukazuje jako výhodnější [24].

Léky ovlivňující T a B lymfocyty

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka namířená proti antigenu CD20. Selektivně způsobuje depleci lymfocytů exprimujících CD20 (maturované B lymfocyty a pre‑B lymfocyty), které se podílejí na produkci protilátek, stejně tak jako v indukci aktivace T buněk a produkci prozánětlivých cytokinů [25]. Původně byl schválen k léčbě non‑Hodgkinova lymfomu. Až v roce 2006 byl schválen jako lék 2. linie léčby (po selhání anti‑TNF) u pacientů se středně těžkou až těžkou RA. Rituximab je klinicky účinný a vede k potlačení rentgenové progrese, toto se ale zdá být o něco méně výrazné než u TNFα inhibitorů. Klinický účinek léčby je obvykle lepší u pacientů s pozitivitou revmatoidních faktorů (RF) než u pacientů negativních na RF [25]. Účinnost rituximabu byla také prokázána u refrakterní formy onemocnění a u pacientů s dlouhým trváním choroby. Kromě toho se rituximab zdá být relativně bezpečný u pacientů s komorbiditami, včetně maligního onemocnění a opakované infekce [26].

Dalším lékem schváleným pro léčbu pacientů s nedostatečnou odpovědí na jedno nebo více sDMARDs nebo bDMARDs je abatacept. Jedná se o plně humánní fúzní protein obsahující extracelulární doménu CTLA‑ 4 (cytotoxické T lymfocyty spojené antigen‑ 4) a modifikovanou Fc část lidského IgG1. Blokuje kostimulační signál zprostředkovaný receptorem CD28 na T buňkách a receptorem CD80/ 86 na antigen prezentující buňce (APC). Zabraňuje tak aktivaci, proliferaci, diferenciaci a přežívání T lymfocytů, a tím produkci zánětlivých cytokinů (IL‑2, TNF). Je podáván v infuzích (jednou za čtyři týdny) nebo subkutánně (jednou týdně). Obě možnosti léčby ukázaly srovnatelnou účinnost a bezpečnost u pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX [27].

Terapeutické možnosti RA v nedávné době rozšířila zcela nová skupina nebio­logických léků, tzv. cíleně působící sDMARDs, která podobně jako bio­logické léky cíleně zasahuje do patogenetických imunitních mechanizmů. Prvním takovým lékem schváleným pro léčbu RA, zatím pouze FDA a ně­kte­rými dalšími, především mimoevropskými státy, je tofacitinib. Jedná se o selektivní inhibitor Janusových kináz (JAK) 1 a 3 (v menší míře JAK2), které zprostředkovávají transmebránový přenos signálu. Tofacitinib může být používán v monoterapii nebo v kombinaci s MTX nebo jinými sDMARDs. Klinická účinnost tofacitinibu je obdobná anti‑TNF adalimumabu [28].

Biosimilars

V posledních letech se do klinického použití ve stále vyšší míře dostávají tzv. bio­similars, tj. léky podobné bio­logickým lékům. Generika neboli ne tak drahé kopie originálních léků jsou v terapii využívána běžně. V případě bio­logik dosud takové ekvivalenty neexistovaly. Biosimilars ale nelze vnímat jako klasická generika, protože originální molekule jsou pouze podobná. Důvodem je to, že bio­logické látky jsou hůře charakterizovatelné než látky chemické. Tyto rozdíly vyvolaly určité obavy, pokud jde o účinnost, imunogenicitu a bezpečnostní profil zamýšlených kopií. V důsledku toho je registrační a schvalovací proces pro bio­similars podstatně náročnější než pro farmaceutická generika. Prvními „kopiemi“ bDMARDs, které se objevily, byly přípravky infliximabu [29].

Závěr

Díky novým znalostm patogeneze RA došlo v posledních desetiletích k vývoji zcela nové skupiny léků –  léků bio­logických (tab. 3). Účinek těchto preparátů je cílený přímo do imunitních mechanizmů vedoucích k projevům choroby, což přineslo větší možnost kontrolovat a zvládat toto zánětlivé onemocnění.

Hlavní výhodou bio­logik ve srovnání se syntetickými, chorobu modifikujícími léky je rychlejší nástup účinku a mnohem efektivnější zabránění radiologické progresi. Je známo, že agresivní a včasná léčba vede v dlouhodobém horizontu k lepším výsledkům. Nadále ale zůstává otázkou, zda by tato léčba měla zahrnovat i použití bio­logik. Biologická léčba je proto zatím vyhrazena pro pacienty, kteří nereagovali alespoň na jeden sDMARD, nejčastěji MTX.

Podstatná je i změna v celkovém přístupu k léčbě, kdy lepší dia­gnostické a prognostické možnosti, ve spojení s častějším hodnocením aktivity onemocnění pomocí specifických kompozitních indexů, vedou k optimalizaci léčby s cílem („treat to target“) remise nebo alespoň k nízké aktivitě onemocnění.

Biologická léčba v ČR je indikována dle současných doporučení České revmatologické společnosti (ČRS) ČLS JEP [30], která vycházejí z doporučení EULAR 2013 [3]. Je vyhrazena pouze Centrům bio­logické léčby. K evidenci bio­logické terapie byl ČRS vytvořen klinický registr ATTRA, což je celonárodní databáze vytvořená s cílem dlouhodobě sledovat účinnost a bezpečnost bio­logické léčby v běžné klinické praxi.

Rozvoj bio­logické léčby významně posunul terapeutické možnosti u pacientů s revmatoidní artritidou. Ovšem stále ne všichni pacienti reagují dostatečně. Nadále proto pokračují klinické studie hodnotící účinek nových –  jak bio­logických, tak i syntetických DMARDs, které by v dohledné době mohly rozšířit spektrum účinné terapie pro pacienty s revmatoidní artritidou.

Doručeno do redakce: 15. 9. 2014

Přijato po recenzi: 1. 10. 2014

MUDr. Jana Tomasová Studýnková, Ph.D.

www.revma.cz

tomasova@revma.cz