Problematika virových hepatitid u HIV infikovaných osob

Súhrn

Vzhledem k prakticky identické epidemiologii vyvolávajících agens, je u HIV pozitivních osob velmi častá koinfekce s viry hepatitidy C nebo B. Virem hepatitidy C je infikováno kolem 30 % HIV pozitivních pacientů a známky prodělané infekce VHB má v některých souborech až 90 % HIV pozitivních pacientů. Koinfekce s HIV znamená rychlejší progresi jaterního onemocnění jak při hepatitidě C, tak i B, naopak přítomnost infekce HCV nebo HBV zásadně neovlivňuje průběh nemoci HIV. V léčbě virové hepatitidy C u HIV koinfikovaných osob je zlatým standardem kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu. V léčbě chronické virové hepatitidy B se uplatňují interferony a nukleosidové analogy, které mají často duální protivirovou aktivitu s účinkem na virus HIV i HBV. Průběh infekce virem hepatitidy A není u HIV pozitivních osob modifikován. Určitý benefit na průběh HIV infekce byl zaznamenán u HIV/HGV koinfekce.

Klíčová slova:
HIV, HCV, HBV, hepatitida, koinfekce.

Úvod

Virem HIV je dle současných odhadů infikováno 33 miliónů jedinců. Od začátku epidemie zemřelo více, než 35 miliónů HIV infikovaných osob. V roce 2007 se nově infikovalo 2,5 miliónů a zemřelo 2,1 miliónů osob. Do konce srpna 2008 bylo v ČR evidováno 1 149 HIV infikovaných pacientů, z toho 258 vstoupilo do stádia AIDS a z nich zemřelo 138 v souvislosti s HIV infekcí. Tato čísla se týkají občanů ČR včetně cizinců s trvalým pobytem. Kromě toho byla HIV infekce v ČR zachycena u cca 300 cizinců bez trvalého pobytu.

Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience mají od druhé poloviny devadesátých let významně lepší prognózu ohledně délky přežívání, výskytu oportunních infekcí i kvality života. Tento fakt je dán zavedením tzv. HAART (highly active antiretroviral therapy), respektive nověji cART (combination antiretroviral therapy). Pokud do zavedení cART v  polovině devadesátých let přežívali HIV-infikovaní pacienti od data primoinfekce jen několik let, dnes se dle různých matematických modelů odhaduje délka přežívání pacientů s HIV infekcí v průměru na 30 až 40 let za předpokladu, že je pacient s časnou HIV infekcí od počátku adekvátně monitorován a léčen. Vzhledem k výhledu nových léčebných strategií lze v budoucnu očekávat další zlepšování prognózy těchto pacientů. Na tyto „optimistické“ prognózy však nelze hledět pouze z hlediska akcelerovaného vývoje léčebných možností. Na druhé straně dokáže virus HIV velmi čile vytvářet rezistentní mutanty, což může uvedené optimistické výhledy značně negativně ovlivnit.

Jaterní onemocnění a zejména virové hepatitidy stály v éře před zavedením cART spíše na pokraji zájmu odborníků v HIV problematice. Zásadní zdravotní rizika pro HIV infikované představovaly v této době zejména tzv. velké oportunní infekce. V současné době se dostává relativně nová problematika virových hepatitid u HIV-infikovaných osob do popředí zájmu odborníků v oboru infekce HIV i hepatologů. Zásadním důvodem této skutečnosti je zejména delší přežívání HIV-infikovaných pacientů a s tím spojený relativní nárůst nemocnosti a úmrtnosti na jaterní onemocnění. Přibližně 15 % HIV infikovaných pacientů umírá na důsledky infekce VHC, či VHB.

U pacientů infikovaných VHC či VHB je průměrná délka života 70 let, u HIV koinfikovaných pacientů 41 let. Dalším důvodem většího zájmu o jaterní problematiku jsou nové léčebné možnosti v léčbě virových hepatitid. V případě léčby virové hepatitidy C je to zejména užití pegylovaných interferonů, v léčbě virové hepatitidy B pak uvedení nových antivirových preparátů, z nichž některé mají duální protivirový efekt, jak proti viru hepatitidy B, tak proti viru HIV.

K paradoxnímu zhoršení latentní infekce VHB či VHC může také dojít při zahájení antiretrovirové terapie v rámci tzv. imunorestitučního zánětlivého syndromu (IRIS – immune restoration inflammatory syndrome). Byly pozorovány případy znovu vzplanutí HBV či HCV infekce, projevující se nejčastěji zvýšenou aktivitou aminotransferáz, ve výjimečných případech i s následným jaterním selháním. Tento jev je vysvětlován tak, že po nárůstu počtu CD4 lymfocytů za základě úspěšné HIV terapie může dojít k aktivaci specifických CD4 lymfocytů, jehož důsledkem je zvýšená aktivita jaterního zánětu. Ve větším riziku jsou zejména pacienti s nižšími hodnotami CD4 lymfocytů (< 100/∝l). Dalšími problémy, které komplikují léčbu hepatálních onemocnění u HIV infikovaných pacientů je potenciální hepatotoxicita protivirových léků a také riziko lékových interakcí.

Virová hepatitis C

Epidemiologie

Vzhledem k obdobnému způsobu přenosu infekce virem HIV i HCV (hepatitis C virus) je u HIV-infikovaných pacientů častější frekvence infekce virem hepatitidy C (1). Ve vyspělých zemích je výskyt HCV infekce v populaci přibližně 1 % (ČR 0,5 %). U HIV-infikovaných osob je frekvence HCV koinfekce udávána přibližně ve 30 %. Vysoká, až 90% frekvence HIV/HCV koinfekce je pozorována zejména u intravenózních toxikomanů.

Sexuální přenos HCV infekce u běžné populace není obvyklý. U HIV-infikovaných osob je v posledních letech dokumentován zvýšený přenos HCV infekce zejména u homosexuálů, což je dáno jednak sexuálními praktikami a zvýšeným výskytem ostatních sexuálně přenosných nemocí, zejména syfilis. U sexuálně promiskuitních HIV infikovaných osob je koinfekce s HCV přítomna přibližně u 10–14 %. Riziko akvizice HCV infekce vertikálním či perinatálním způsobem je v běžné populaci v rozmezí 3–6 %, u HIV--infikovaných je toto riziko přibližně dvojnásobné.

Kromě způsobu akvizice infekce je prevalence HIV/HCV koinfekce závislá i na geografickém rozložení. Například v jižní Číně HIV/HCV se koinfekce vyskytuje až u 95 %, vysoký výskyt je hlášen z Indie, regionu Himalájí (např. Nepál), či z Jihovýchodní Asie (např. Thajsko). U pacientů z AIDS-Centra Praha, kde je sledována více než polovina HIV infikovaných osob z celé ČR, byla zjištěna HIV/HCV koinfekce u 11 % pacientů (graf 1).

V posledních létech je některými autory pozorováno pozastavení trendu nárůstu relativního podílu úmrtnosti HIV infikovaných osob na ESLD (end stage liver disease – konečné stadium jaterního onemocnění) . Vysvětlením může být plošné zavedení terapie HCV infekce u HIV infikovaných.

Klinický obraz

Vývoj chronické HCV infekce je u HIV infikovaných častější a je přímo závislý na pokročilosti imunodeficitu. Pravděpodobnost přechodu HCV infekce do chronického stádia je u HIV/HCV koinfikovaných 90 %.

Průběh infekce HCV je u HIV koinfikovaných osob modifikován. HIV/HCV-koinfikovaní mívají vyšší HCV virémii, jež je opět závislá na pokročilosti imunodeficitu. Rovněž progrese chronické hepatitidy C do cirhózy je 2–3x rychlejší. Rychlejší progrese fibrózy u HIV/HCV koinfikovaných je zřejmě dána vyšší HCV virémií. Na vývoji patologických změn v jaterním parenchymu se pravděpodobně nepodílí jen virus HCV, ale pravděpodobně i virus HIV. Bylo prokázáno, že virus HIV dokáže vstoupit do jaterních hvězdicových buněk a v nich se replikovat, což může mít dopad na zvýšenou fibroprodukci, a tudíž rychlejší progresi jaterní fibrózy.

Jedním z dalších ukazatelů rychlosti progrese CHVHC (chronické virové hepatitidy C) je biochemická aktivita onemocnění. Je však všeobecně známo, že u pacientů s chronickou hepatitidou C dochází k progresi fibrózy i u pacientů s dlouhodobě normální aktivitou jaterních testů, u HIV infikovaných však i v tomto případě dochází k rychlejšímu vývoji HCV nemoci. Rychlejší progrese fibrózy byla dále pozorována u pacientů s vyššími GMT, nižšími počty CD4 lymfocytů, u pacientů staršího věku a u pacientů, užívající proteázové inhibitory. U pacientů s počty CD4 lymfocytů >250/μl je progrese do fibrózy i aktivita markerů specifické HCV imunitní odpovědi v případě HIV/HCV koinfekce srovnatelná s HCV monoinfikovanými.

Přibližně 50 % HIV/HCV koinfikovaných osob má jaterní steatózu. Výskyt steatózy je závislý na trvání HIV infekce, zvýšené aktivitě jaterních enzymů a pokročilosti fibrózy.

Riziko vývoje ESLD (end stage liver disease – konečné stádium jaterního onemocnění) je u HIV/HCV koinfikovaných osob šestinásobné ve srovnání s HCV monoinfikovanými. Šestinásobná potenciace tohoto rizika je udávána u pacientů s HIV/HCV/HBV koinfekcí, dvojnásobná u pacientů s počty CD4 lymfocytů nižšími než 200/μμl (2).

Názory, týkající se vlivu antiretrovirové terapie na průběh HCV infekce jsou dosud nejednotné. Včasné zahájení antiretrovirové terapie u HIV/HCV koinfikovaných osob znamená zlepšení stavu buněčné imunity a s tím související zpomalení progrese HCV infekce, na druhé straně však dlouhodobá antiretrovirová terapie zvyšuje riziko nekrózy jaterních buněk či jaterní steatózy.

HCV infekce neovlivňuje průběh nemoci HIV. U osob s pokročilou jaterní fibrózou však existuje zvýšené riziko hepatotoxicity antiretrovirových preparátů. Z tohoto důvodu je před zahájením léčby u HIV/HCV koinfikovaných pacientů vhodné stanovit stupeň pokročilosti fibrózy a případně zvážit potenciální hepatotoxicitu režimu cART. HIV/HCV koinfikovaní pacienti dle většiny studií odpovídají na antiretrovirovou léčbu stejně úspěšně co do nárůstu počtu CD4 lymfocytů a poklesu virové nálože HIV, jako HIV monoinfikovaní.

Diagnóza

Všichni HIV-infikovaní pacienti by měli být testováni na přítomnost infekce virem hepatitidy C. Doporučenou rutinní metodou je stanovení anti-HCV protilátek metodou ELISA 3. generace. Potvrzení HCV infekce by mělo být stanoveno průkazem virémie metodou HCV PCR. Až 12 týdnů po získání HCV infekce mohou mít HIV-infikovaní negativní test anti-HCV. U chronické HCV infekce je popisována častější, až 3% falešná anti-HCV negativita. Z tohoto důvodu je třeba zejména u vybraných rizikových skupin pacientů provést test na HCV PCR z krve i při negativním výsledku anti-HCV testu. Zvláště rizikovými jsou v tomto ohledu intravenózní toxikomani se zvýšenými hodnotami ALT či nízkými počty CD4 lymfocytů (<200/μl). Je-li u HIV-infikovaných i.v. toxikomanů, splněno alespoň jedno z těchto dvou kritérií, anti-HCV test může být až u 24 % negativní.

Vzhledem k tomu, že virémie HCV může v průběhu chronické infekce kolísat, v určitých případech je vhodné test HCV PCR z krve v časovém odstupu opakovat, i když byl původní HCV RNA test negativní.

Pro stanovení pokročilosti postižení jaterního parenchymu jsou užívány stejné metody jako u HCV-monoinfikovaných pacientů. Jaterní biopsie zůstává zlatým standardem, neboť její výpovědní hodnota převyšuje co do spolehlivosti ostatní v současnosti dostupné vyšetřovací metody, včetně jejich kombinací (sonografické vyšetření, počítačová tomografie, magnetická rezonance, elastometrie, biochemické markery fibroprodukce, počet trombocytů, poměr AST/ALT, hodnoty GMT).

Léčba

Cílem léčby HCV infekce je eradikace viru, prevence progrese jaterní fibrózy, vývoje cirhózy, ESLD a vzniku hepatocelulárního karcinomu (3). V případě absence kontraindikací je všeobecně léčba HCV infekce u HIV pozitivních pacientů doporučována při infekci genotypem 2 a 3, při známkách signifikantní jaterní fibrózy (přemosťující fibróza nebo cirhóza), u akutní HCV infekce a také pacientů s kryoglobulinémií či membranoproliferativní glomerulonefritidou. U infekce genotypem 1 je léčba vhodná v případě nízké virové nálože HCV RNA (<400 000 IU/ml),

Od léčby by naopak mělo být upuštěno v případech, u kterých rizika terapie převyšují přínos léčby, u těhotných, u nichž není předpoklad kontrolovaného porodu, u pacientů v pokročilém stádiu AIDS a v případě všech obecných kontraindikací, platných pro HCV monoinfikované pacienty.

U pacientů s počty CD4 lymfocytů nižšími než 200/μl by měla být nejdříve zahájena antiretrovirová terapie. Léčbu HCV infekce lze odložit u pacientů s minimálním stupněm fibrózy a zánětu v jaterní biopsii. U těchto pacientů se doporučuje pečlivý monitoring ALT, případně opakování jaterní biopsie každé 2 až 3 roky.

V současnosti je lékem volby kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu v dávkách jako při léčbě HIV negativních osob. Hlavními limity této léčby jsou však nezanedbatelné toxické nežádoucí účinky a omezená terapeutická účinnost. Kritéria vyléčení je dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR – sustained virological response), čili negativního výsledku vyšetření HCV PCR v krvi 24 měsíců po skončení léčby. U HIV/HCV koinfikovaných bývá úspěšnost léčby HCV infekce o 10–15 % nižší, v případě léčby infekce genotypem 1 je SVR dosahována u 14–36 %. Při léčbě pacientů s genotypy 2 a 3 bývá dosaženo SVR ve 43–73 %.

Délka léčby je při infekci genotypem 1 shodná jako u běžné populace, při léčbě genotypů 2 a 3 nejsou zkrácené 24 týdenní léčebné režimy vhodné, ale je doporučována 48 týdenní léčba. Úspěšnost léčby HCV infekce má pro HIV infikované pacienty zásadní význam, riziko výskytu jaterních komplikací je u pacientů, kteří nedosáhli SVR až devítinásobně vyšší.

Zůstává dosud nezodpovězená otázka, jaký vhodný léčebný režim zvolit u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, u kterých nebyla úspěšná terapie HCV infekce standardním režimem. U pacientů, kteří nedosáhli ETR (end treatment response – nedetekovatelná HCV PCR na konci léčby) je jednou z možností 72-týdenní monoterapie peginterferonem. Výsledky tohoto léčebného režimu jsou však kontroverzní i s ohledem na progresi fibrózy.

Obecným pravidlem pro léčbu HCV infekce u HIV-koinfikovaných osob je léčit nejdříve HCV a teprve poté i HIV z důvodu potenciálních lékových interakcí. Antiretrovirová terapie by se u HIV/HCV koinfikovaných měla zahajovat raději dříve, než u HIV-monoinfikovaných.

Všeobecně špatnými předpovědními ukazateli pro léčbu HCV infekce jsou genotyp 1 či 4, preexistující těžká jaterní fibróza nebo cirhóza, nižší počty CD4 lymfocytů, mužské pohlaví, černá rasa a řada dalších negativních prediktivní faktorů obecně platných v souvislosti s léčbou HCV infekce u osob bez HIV infekce.

Nebylo-li po zahájení léčby dosaženo EVR (early virological response – vymizení HCV RNA), či pokles virové nálože HCV o minimálně 2 log₁₀ po 12 týdnech léčby, léčba HCV infekce by měla být ukončena, neboť nedosažení EVR znamená již jen 1–2% pravděpodobnost dosažení SVR.

Nežádoucí účinky léčby se u HIV/HCV koinfikovaných pacientů objevují častěji. Přibližně 12–25 % pacientů léčbu nedokončí a vážné nežádoucí účinky se objevují v 17–29 %. Před zahájením anti-HCV terapie je nutno předejít možným lékovým interakcím s antiretrovirovými preparáty.

Didanosin je při anti-HCV léčbě přísně kontraindikován vzhledem možnosti vzniku závažné mitochondriální toxicity, jež může při současném užívání ribavirinu navodit pankreatitidu, či laktátovou acidózu s jaterním selhání s potenciálními letálními důsledky.

Stavudin je při léčbě HCV infekce rovněž kontraindikován.

Užití nevirapinu představuje kontraindikaci pouze relativní – riskantní je nasazení u žen s počtem CD4 lymfocytů > 250/μl. Současné užívání zidovudinu během anti-HCV léčby může způsobit závažnou anémii, což je často důvodem k redukci dávky ribavirinu, či jeho vysazení.

Nežádoucí interakce jsou popisovány i u současného užívání ribavirinu a abacaviru.

K relapsům HCV infekce během léčby i po léčbě dochází častěji u HIV/HCV koinfikovaných homosexuálů. Tento relaps může být vysvětlen reinfekcí přenesenou sexuální cestou. U HIV infikovaných osob s akutní hepatitidou C byla pozorována málo frekventní spontánní clearance HCV a chabá anti-HCV specifická imunitní odpověď. Naopak včasná anti-HCV terapie bývá úspěšná, ETR bývá až u 90 %.

Nejčastěji užívaným terapeutickým režimem bývá 24 týdenní terapie peginterferonem a ribavirinem ve stejném dávkování, jako při léčbě chronické HCV infekce, bez ohledu na HCV genotyp. Anti-HCV terapie obvykle neovlivňuje významně počty CD4 lymfocytů.

HIV infekce není obecnou kontraindikací transplantace jater. Výsledky dosavadních zkušeností s transplantací jater u HIV-infikovaných jsou srovnatelné s výsledky transplantací HIV-neinfikovaných. Indikační kritéria jsou u HIV infikovaných osob omezena přítomností, či pozitivní anamnézou tzv. velkých oportunních infekcí a pokročilostí imunodeficitu.

Prevence

U HIV-infikovaných toxikomanů platí všeobecně známá pravidla prevence parenterálně přenosných nemocí. Na rozdíl od běžné populace je u HIV-infikovaných účinnou prevencí přenosu HCV infekce bariérový sex, zvláště pak u homosexuálně orientovaných jedinců.

Virová hepatitis B

Epidemiologie

Infekce virem hepatitidy B může být přenesena sexuální cestou, perkutánně, či vertikálně. V USA a v Evropě je infekce nejčastěji přenášena sexuální cestou, následně pak nejčastěji intravenózním užíváním drog. V Asii a sub-saharské Africe je akvizice HBV (hepatitis B virus) infekce nejběžnější přenosem z matky na dítě v období raného dětství. Z důvodu obdobného způsobu přenosu infekcí HIV a HBV, má v některých souborech až 90 % HIV-infikovaných osob laboratorní známky prodělané HBV infekce (pozitivní anti-HBc IgG). V AIDS-Centru Praha byla anti-HBcIgG pozitivita zjištěna u 37 % HIV-infikovaných pacientů (graf 2).

Chronická HBV infekce, vyjádřená pozitivitou HBsAg (hepatitis B surface antigen – povrchový antigen viru hepatitidy B) je u HIV-infikovaných všeobecně zastoupena v 5–15 %. U HIV-infikovaných pacientů z AIDS-Centra Praha byla HBsAg pozitivita zjištěna ve 3,63 %. Přechod do chronického stádia HBV infekce je u HIV-infikovaných pacientů všeobecně častější než u běžné populace.

Klinický obraz

Vývoj chronické HBV infekce ve fibrózu, cirhózu, HCC (hepatocelulární karcinom), či ESLD je u HIV-pozitivní populace častější u mužů, starších pacientů, kuřáků, alkoholiků, u pacientů se zvýšenými transaminázami, či vysokou virovou náloží HBV. HIV/HBV-koinfikovaní pacienti mívají signifikantně vyšší virovou nálož HBV a vyšší riziko morbidity a mortality v souvislosti s jaterními onemocněními, než HBV monoinfikovaní. Toto riziko je vyšší zejména u pacientů s nízkými počty CD4 lymfocytů. Existují teoretické předpoklady o podílu vyššího výskytu rekombinantních HBV genotypů na rychlejší progresi VHB u HIV/HBV koinfikovaných pacientů. Výskyt směsných HBV genotypů je u HBV monoinfikovaných 16 %, u HIV/HBV koinfikovaných pacientů je výskyt rekombinantních HBV genotypů dle předběžných studií dvojnásobný. Přítomnost HBV virových mutant by mohla být jedním z vysvětlení vyššího stupně replikace HBV u HIV infikovaných osob.

Zajímavý je vztah antiretrovirové terapie k HBV infekci. U pacientů se zlepšeným stavem imunity v důsledku antiretrovirové léčby byla zaznamenána spontánní uzdravení v souvislosti s HBV infekcí. U HIV infikovaných pacientů se známkami současné či anamnestické HBV infekce je třeba určité opatrnosti, protože může dojít ke vzplanutí hepatitidy v rámci IRIS.

Je-li u HIV/HBV-koinfikovaných pacientů nasazena antiretrovirové léčba s duálním efektem (obsahující např. tenofovir, emtricitabin a lamivudin), dochází u těchto pacientů častěji ke zpomalení progrese HBV nemoci a častější sérokonverzi.

Vliv HBV infekce na vývoj nemoci HIV nebyl jednoznačně prokázán. Stejně jako u koinfekce virem hepatitidy C, neovlivňuje signifikantně ani HIV/HBV koinfekce imunitní ani virologickou odpověď na antiretrovirovou terapii. HBV infekce však může u HIV infikovaných komplikovat antiretrovirovou terapii zvýšeným rizikem hepatotoxicity. Míra rizika hepatotoxicity u HIV/HBV koinfikovaných souvisí s výší hodnot virové nálože HBV. U pacientů s vysokou hladinou HBV DNA je popisována signifikantně vyšší hepatotoxicita v souvislosti s cART. Naopak u HIV/HBV koinfikovaných pacientů s nízkou hladinou HBV je stupeň hepatotoxicity srovnatelný s HIV monoinfikovanými pacienty.

U HIV/HBV-koinfikovaných pacientů se však rozhodně nedoporučuje vysazení antiretrovirové terapie s duální aktivitou, neboť byla pozorována výrazná zhoršení progrese HBV nemoci v důsledku nárůstu HBV virémie. Pokud je u HIV/HBV-koinfikovaných nezbytné léky s duální aktivitou vysadit, je třeba tyto pacienty ohledně HBV infekce přísně monitorovat.

Okultní HBV infekce

U HIV-infikovaných osob může být až v 10 % zachycena HBV DNA v séru i při absenci pozitivity HBsAg, zejména u pacientů s pozitivními anti-HBe IgG.

Diagnóza

Potvrzením HBV infekce je pozitivní záchyt HBsAg a HBV DNA v krvi. Ztráta HBeAg a následná pozitivita anti-HBe je většinou spojována s poklesem virové nálože HBV. Vzhledem k možnosti HBeAg negativních virových mutant je nejdůležitějším laboratorním markerem aktivity infekce monitoring HBV virémie. Vzhledem k nebezpečí vývoje HCC (hepatocelulárního karcinomu) je u pacientů s chronickou HBV infekcí velmi důležitý screening AFP (alfa-1 fetoproteinu) a sonografie jater v pravidelných půlročních až ročních intervalech.

Anti-HBc protilátky jsou nejspolehlivějším ukazatelem proběhlé infekce HBV. U dobrovolníků a krevních dárců však byla zaznamenána falešná anti-HBc pozitivita. Vzhledem ke zvýšené rizikovosti HBV infekce u HIV-infikovaných pacientů, doporučují proto někteří autoři plošnou vakcinaci HIV-infikovaných, bez ohledu na status anti-HBc.

Léčba

V léčbě HBV infekce jsou v současnosti dostupné tyto preparáty:

• interferon alfa,
• peginterferon alfa,
• adefovir,
• lamivudin,
• telbivudin,
• entecavir,
• tenofovir, a 
• emtricitabin.

Lamivudin, tenofovir a emtricitabin mají tzv. duální efekt, což znamená,že tyto preparáty se užívají jak v léčbě HIV, tak HBV infekce. Částečný antiretrovirový efekt byl pozorován i u entecaviru.

Interferony

U pacientů s CHVHB (chronickou virovou hepatitis B) je vzhledem ke lepšímu terapeutickému efektu upřednostňována terapie pegylovaným interferonem před interferonem standardním. U HIV/HBV-koinfikovaných pacientů však dosud nebylo provedeno dostatek studií, které by tuto skutečnost potvrdily. Přesto dle konsensuálních guidelines je PegIFN (pegylovaný interferon) vhodný pro léčbu HBV infekce u HIV-infikovaných pacientů s vysokými počty CD4 lymfocytů (>350/μμl), s nízkou sérovou hladinou HBV DNA, u HBV genotypů A nebo B, u pacientů bez cirhózy za současné nepřítomnosti kontraindikací (4).

Lamivudin

Lamivudin je nukleosidový analog, jež inhibuje HBV DNA polymerázu a HIV reverzní transkriptázu. Po 1 roce užívání lamivudinu dochází k poklesu HBV DNA v průměru o 2,7 log₁₀ virových kopií/ml. Nárůst HBV lamivudin-rezistentních kmenů je u HIV/HBV infikovaných pacientů přibližně 20 % za rok. Při nárůstu rezistence na lamivudin byla pozorována všeobecná zhoršení průběhu HBV infekce. Vzhledem k vysokému riziku vzniku rezistencí je klinický efekt léčby HBV infekce lamivudinem v případě monoterapie kontroverzní.

Entecavir

Entecavir je nukleosidový analog, určený k léčbě HBV infekce u HBV-monoinfikovaných i u HIV/HBV koinfikovaných pacientů. V léčbě lamivudin-rezistentních mutant je doporučován ve dvojnásobné dávce. V případě 24-týdenního podávání entecaviru byl u HIV/HBV koinfikovaných pacientů s rezistencí na lamivudin pozorován 3,66 log₁₀ pokles HBV DNA. Tento efekt je srovnatelný s terapií HBV-monoinfikovaných pacientů. Avšak suprese HBV pod 300 virových kopií/ml po 48 týdenním podávání byla zaznamenána jen u 9 % pacientů.

V léčbě HBV infekce u monoinfikovaných pacientů s rezistencí na lamivudin byla pozorována rezistence po 48 týdenní léčbě v 7 %, po 4-leté léčbě v 39 %. Vzhledem k tomu, že u entecaviru byl pozorován minimální antiretrovirový efekt, je pro léčbu HBV infekce u HIV/ /HBV koinfikovaných pacientů nevhodná léčba entecavirem v monoterapii vzhledem k možnému vzniku rezistentních mutant viru HIV (M184V) s možnou korezistencí na lamivudin a emtricitabin. Entecavir je proto pro HIV/HBV koinfikované pacient indikován v léčbě infekce HBV pouze v případě současného užití účinné antiretrovirové kombinované léčby.

Adefovir

Adefovir dipivoxil je nukletidový analog, inhibující HBV DNA polymerázu. V léčbě CHVHB u HIV/HBV koinfikovaných pacientů byl pozorován signifikantní pokles HBV DNA (>4 log₁₀) po 4-letém podávání adefoviru. V léčbě HBV-monoinfikovaných pacientů byl ve srovnání s lamivudinem pozorován podstatně nižší výskyt rezistencí. Vzhledem k tomu, že ve vyšších dávkách, než jsou užívány v léčbě HBV infekce, má adefovir antiretrovirový efekt, existuje potenciální riziko selektivního vzniku tenofovir-rezistentních mutant viru HIV, neboť tenofovir a adefovir mají velmi podobný způsob antivirového působení.

HIV-rezistence po užívání adefoviru však dosud nebyla dokumentována. Přesto někteří experti doporučují léčbu adefovirem pouze u osob, které současně neužívají antiretrovirovou léčbu.

Tenofovir

Tenofovir je nukletidový analog, schválený pro léčbu HIV infekce. Je strukturálně příbuzný adefoviru, lišící se v jedné metylové skupině. In vitro je jeho aktivita proti viru HBV srovnatelná s adefovirem. U HIV/HBV-koinfikovaných osob, u kterých je přítomnost HBV rezistence na lamivudin častá, byl efekt tenofoviru na pokles HBV DNA shodný s adefovirem.

Dle současných doporučení by u HIV/ /HBV koinfikovaných pacientů měla antiretrovirové kombinace zahrnovat kombinaci tenofovir + emtricitabine, či tenofovir + lamivudin (4).

Emtricitabin

Emtricitabin je nukleosidový analog, inhibující replikaci jak viru HIV, tak HBV. U HBV-monoinfikovaných osob byl pokles HBV DNA (<400 kopií/ml) pozorován u 54 % pacientů po 48 týdenní léčbě. Rezistence viru HBV byla zjištěna u 13 % pacientů.

Vzhledem k vysokému riziku vzniku HIV či HBV rezistence, není, stejně tak jako u lamivudinu, doporučováno užití emtricitabinu v monoterapii. Užití emtricitabinu je proto vhodné pouze v kombinaci s antiretrovirovou terapií, především s tenofovirem.

Telbivudin

Telbivudin je thymidinový nukleosidový analog, schválený pro léčbu chronické hepatitidy B, bez prokázaného efektu na virus HIV. Po dvoutýdenní léčbě byl pozorován pokles HBV DNA o 6,45 log₁₀ u HBeAg pozitivních pacientů a o 4,45 log₁₀ u HBeAg negativních pacientů s CHVHB. U HBeAg pozitivních pacientů byla po léčbě telbivudinem pozorována nedetekovatelná HBV virémie u 60 % pacientů oproti 40 % pacientů, užívajících lamivudin.

Rezistentní virové varianty byly pozorovány v 8,1 % a ve 21 % v závislosti na statu HBe (vyšší u HBeAg negativních). Telbivudin rezistentní varianty HBV jsou rovněž rezistentní na emtricitabin a lamivudin.

V léčbě HBV infekce u HIV/HBV koinfikovaných pacientů má telbivudin exkluzivní postavení, neboť jej lze užít bez současného užití antiretrovirové kombinace.

Kombinovaná terapie

V souvislosti s prevencí rezistence viru HBV se v současné době doporučuje léčit koinfikované pacienty dvěma preparáty s anti-HBV účinkem. Vzhledem k tomu, že HIV infekce akceleruje progresi HBV infekce, anti-HBV léčba je u HIV/HBV koinfikovaných pacientů všeobecně doporučována, zejména při zvýšených hodnotách ALT a virové náloži HBV DNA >10 000 IU/ml. Dosud však nebyla definována nejlepší anti-HBV strategie.

U pacientů, kteří nevyžadují antiretrovirovou terapii (např. s počty CD4 lymfocytů >350/μμl), je doporučováno vyvarovat se léků účinných na virus HIV (např. emtricitabin, lamivudin, entecavir a tenofovir) a je doporučena léčba adefovirem, telbivudinem nebo peginterferonem, případně kombinace peginterferonu s adefovirem, či telbivudinem. Naproti tomu jiní autoři doporučují podání kompletního kombinovaného antiretrovirového režimu, který zahrnuje 2 léky aktivní na HBV. Toto doporučení se opírá o tu skutečnost, že nekontrolovaná HIV infekce vede k progresi CHVHB.

U pacientů, vyžadujících antiretrovirovou terapii, jsou doporučení expertů méně kontroverzní. Většinou doporučují kompletní antiretrovirový režim, obsahující 2 léky účinné na HBV (např.: tenofovir+emtricitabin nebotenofovir+lamivudin).

U koinfikovaných pacientů s lamivudin rezistentní HBV infekcí není dosud jasný konsensus. Většina autorů doporučuje užití tenofoviru spolu s emtricitabinem nebo s lamivudinem přes prokázanou rezistenci, zatímco jiní autoři doporučují užití dvou léků s aktivitou na lamivudin rezistentní mutanty, jako například tenofovir a entecavir.

Prevence

U HIV infikovaných osob je všeobecně doporučována vakcinace proti virové hepatitidě B. Užití rekombinantní vakcíny je u HIV infikovaných pacientů bezpečné, ovlivnění virové nálože HIV či progrese nemoci HIV po vakcinaci nebylo prokázáno.

Imunogenita anti-HBV vakcinace je však u HIV infikovaných redukována a závisí na stavu CD4 lymfocytů. Zlepšení postvakcinační odpovědi bylo dosaženo podáním dalších 3 dávek oproti běžnému očkovacímu schématu, či zdvojením vakcinačních dávek. Někteří autoři doporučují až čtyřnásobné dávky vakcíny, zejména u pacientů s pokročilejším imunodeficitem.

Virová hepatitis D

Vysoký výskyt virové hepatitidy D byl zpočátku popisován zejména v Itálii. Přestože je v této zemi v posledních létech popisován nižší výskyt HDV infekce, v Evropě je výskyt HBV/HDV koinfekce stabilní, což je dáno zejména stoupající imigrací. HDV superinfekce pacientů s infekcí HBV znamená zhoršení průběhu hepatitidy ve srovnání s HBV monoinfikovanými. Stejný efekt HDV infekce byl pozorován i u HIV/HBV/HDV koinfikovaných osob (5). Stejně jako u HBV infekce nebyl vliv HDV infekce u HIV infikovaných na progresi nemoci HIV ani na efekt cART pozorován.

Virová hepatitis A

Virová hepatitis A nepřechází do chronického stádia ani u HIV infikovaných pacientů (6). Průběh infekce nebývá u HIV infikovaných modifikován. Pozorována byla protrahovanější pozitivita anti-HAV IgM protilátek.

Prevence virové hepatitidy A spočívá v aktivní imunizaci. Narozdíl od vakcinace proti VHB není doporučováno u HIV infikovaných pacientů vakcinační schéma modifikovat. Postvakcinační imunitní odpověď je všeobecně nižší a krátkodobější, než u běžné populace. U HIV infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha, očkovaných proti virové hepatitidě A dle standardního očkovacího schématu, byla vakcinace úspěšná u 88 % pacientů.

Infekce virem GBV-C/HGV

U infekce virem GBV-C/HGV, přenášené parenterálně, nebyl prokázán vztah s postižením jater, či jiných orgánů, či jiná souvislost s lidským onemocněním. Frekvence HGV infekce je u HIV-infikovaných osob častější, než v běžné populaci. HGV virémie byla u pacientů z AIDS Centra Praha prokázána ve 32,5 % (graf 3).

U HIV/HGV koinfekce prokazuje 80 % autorů určitý benefiční vliv na průběh nemoci HIV (7). Přitomnost HGV virémie je dávána do souvislosti s vyššími počty CD4 lymfocytů, nižší virovou náloží HIV, či delším přežíváním pacientů s HIV infekcí (8). U HIV infikovaných pacientů z AIDS Centra Praha byla prokázána častější frekvence HGV infekce u pacientů s vyššími počty CD4 lymfocytů. Na základě pilotní studie ze stejného centra lze vysledovat i určitý trend lepší kvality života u HIV/HGV koinfikovaných ve srovnání s pacienty bez infekce HGV.

Závěr

Vzhledem k velmi podobné epidemiologii je výskyt koinfekce HIV s viry hepatitidy B i C velmi častý, a tato koinfekce významně zhoršuje průběh VHB i VHC, zvyšuje pravděpodobnost přechodu do chronického stádia a akceleruje progresi jaterního onemocnění.

Jaterní onemocnění jsou v současné době jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti u HIV infikovaných osob. Nezbytný je proto screening všech HIV infikovaných s ohledem na infekce HBV i HCV. U obou nemocí může být přítomna aktivní infekce bez sérologických známek nemoci (antigen nebo protilátky), proto je nutné ve vybraných případech provádět v obou případech průkaz infekce vyšetřením RNA, či DNA. Léčba chronických virových hepatitid je u HIV koinfikovaných osob všeobecně doporučována.

Zlatým standardem léčby chronické virové hepatitidy C je užití peginterferonu alfa spolu s ribavirinem po dobu 48 týdnů. Stejně tak jako u HCV monoinfikovaných pacientů závisí rozhodnutí o pokračování anti-HCV léčby na výsledku časné virologické odpovědi 4. a 12. týden po zahájení léčby.

V léčbě chronické virové hepatitidy typu B se uplatňuje interferon alfa, peginterferon alfa-2a, adefovir, telbivudin a entecavir. Lamivudin, tenofovir a emtricitabin jsou užívány v léčbě pacientů HIV/HBV koinfikovaných zejména pro svůj duální efekt. Optimální anti-HBV strategie nebyla dosud pro HIV/HBV koinfikované pacienty stanovena především v případech, kdy jsou pacienti v časnějším stádiu HIV nemoci a nevyžadují ještě antiretrovirovou terapii. Pro HIV/HBV koinfikované pacienty, u kterých je antiretrovirová léčba indikována, doporučuje většina expertů užití antiretrovirového režimu, obsahující dva léky s efektem na HBV (např.: tenofovir + emtricitabin nebo lamivudin).

U HIV pozitivních pacientů, kteří se dosud nenakazili HBV či HCV, je maximálně důležitá prevence infekce těmito viry.

V článku jsou uvedena vybraná data, jež byla získána díky grantovému projektu IGA MZCR číslo NR/9288 - 3 pod názvem: „Nové souvislosti ve vztahu koinfekce HGV a prognózy pacientů s infekcí HIV“.

MUDr. Viktor Aster

III. klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK

Budínova 2,

180 81 Praha 8

E-mail: asterviktor@hotmail.com