Použití intramuskulárního podání dexmedetomidinu u popálených – předběžné výsledky

Souhrn

Cíl studie:
Zjistit bezpečnost a účinnost intramuskulární kombinace dexmedetomidin-ketamin a dexmedetomin-ketamin-midazolam.

Typ studie:
Prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá studie.

Název a sídlo pracoviště:
Klinika anesteziologie a resuscitace 3. LF UK v Praze a FNKV, Praha.

Materiál a metoda, část 1:
Po souhlasu etické komise a poučeném souhlasu byly u popálených pacientů testovány 4 kombinace dexmedetomidinu (D) 2 μg . kg⁻¹, nebo 2,5 μg . kg⁻¹ a ketaminu (K) 2,0 mg . kg⁻¹, nebo 3,0 mg . kg⁻¹ i. m.

Výsledky, část 1:
Bylo podáno 43 kombinací 18 pacientům. Kombinace D2K2 byla ukončena předčasně pro nedostatečný efekt, D2.5K3 pro dlouhodobou sedaci. Rozdíl mezi D2K3 a D2.5K2 bylo zachované vědomí v D2K3 vs D2.5K2 (p < 0,05). Kromě psychomimetické reakce ve všech skupinách se nikde nevyskytly významné vedlejší účinky.

Materiál a metoda, část 2:
Pro potlačení psychomimetických účinků jsme podali midazolam (M) jako trojkombinaci DKM: dexmedetomidin (D) 2 μg .kg⁻¹ + ketamin (K) 2 mg.kg⁻¹ + M 1 mg i.m. nebo místo M placebo (P).

Výsledky, část 2:
Studie byla ukončena předčasně pro významný útlum. Bezvědomí bylo v DKM vs DKP 5/7 vs 0/7 (p < 0,05), kvalita anestezie v DKM se zlepšila u 4 pacientů. U 2 pacientů se zachovaným vědomím v DKM byl při další anestezii podán midazolam 2 mg. Následoval dlouhodobý útlum vědomí provázený bradykardií a hypotenzí.

Závěr:
Kombinace dexmedetomidinu 2 μg . kg⁻¹ a ketaminu 3,0 mg . kg⁻¹ i. m. vede spíše k anestezii bez reakce na oslovení, kombinace dexmedetomidinu 2,5 μg . kg⁻¹ a ketaminu 2,0 mg . kg⁻¹ i. m. spíše k analgosedaci se spoluprací. Přidání 1–2 mg midazolamu může vést k významnému ovlivnění vitálních funkcí.

Klíčová slova:
celková anestezie – analgosedace – léčba popálení – intramuskulární injekce – dexmedetomidin – ketamin – midazolam

Úvod

Použití alfa-2 sympatomimetik v perioperační péči je stále populárnější vzhledem k celé řadě výhodných účinků, kterou tato skupina látek má (např. schopnost tlumit sympatickou odpověď na operační stres a navodit hemodynamickou stabilitu, zesilovat účinek anestetik, opioidů a benzodiazepinů, absence vlastního tlumivého účinku na dýchání). V klinických studiích byl zjištěn menší výskyt srdeční ischémie v perioperační době [1]. Předběžné výsledky naznačují, že alfa-2-agonisté mohou hrát roli v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení, potlačení svalového třesu a pooperačního deliria. Kombinace s ketaminem je logická vzhledem k tomu, že na oběh mají obě látky opačné účinky, které by se měly navzájem eliminovat, ani jedna nevyvolává dechovou depresi a analgetické a hypnotické účinky by se měly potencovat (tab. 1).

Ketamin se tradičně používá v přednemocniční péči i v anestezii popálených díky jeho schopnostem zachovat spontánní ventilaci a analgetickému účinku. Poměrně nedávno se začal využívat i proti vzniku hyperalgezie po opioidech. Tento účinek spočívá v jeho schopnosti blokovat N-metyl-D-aspartátový (NMDA) receptor [2, 3].

Dexmedetomidin je potentní a vysoce selektivní látka ze skupiny alfa-2 sympatomimetik s význačnými sedativními a vlastními analgetickými účinky, které navíc významně snižují spotřebu anestetik a opioidů během operace [1]. Díky tomu, že potlačuje na periferii účinek sympatiku [4], může potlačit sympatomimetické účinky ketaminu na oběh a na centrální nervový systém. Na druhé straně by ketamin měl potlačit výskyt bradykardie a hypotenze, které byly popsány v souvislosti s použitím dexmedetomidinu [1, 4]. Použití kombinace dexmedetomidinu a ketaminu bylo popsáno u dětí [5, 2, 7], premedikaci dexmedetomidinem před ketaminovou anestezií použili u dospělých úspěšně Lavänen et al. [8].

Na našem pracovišti jsme měli dobrou zkušenost s kombinací alfa-2 sympatomimetika klonidinu s ketaminem v anestezii popálených. Naše předchozí studie [9, 10] potvrdily hypotézu, že přidání klonidinu ke ketaminu vede ke snížení celkové dávky ketaminu, lepší hemodynamické stabilitě během operace a lepšímu zotavení ve srovnání s podáním ketaminu samotného, přesto se nám ale zcela nepodařilo přidáním klonidinu potlačit psychomimetické účinky ketaminu.

Cílem naší studie bylo ověřit bezpečnost a účinnost intramuskulárního podání kombinace dexmedetomidinu a ketaminu, účinek na kvalitu analgosedace, popř. anestezie, a ovlivnění vitálních funkcí. Použití intramuskulárního dexmedetomidinu bylo popsáno zatím jen 2 skupinami autorů [11–18] a zatím nebyly uveřejněny práce kombinující intramuskulární podání směsi obou léků, proto bylo třeba nejprve stanovit základní dávkování a vzájemný poměr obou farmak. Pro případ, že by dexmedetomidin – podobně jako klonidin – neredukoval nežádoucí psychomimetické účinky ketaminu, byla připravena v druhé fázi trojkombinace dexmedetomidin-ketamin-midazolam.

ČÁST 1

Kombinace dexmedetomidin-ketamin

Metodika

Po souhlasu etické komise a poučeném souhlasu pacientů byla provedena randomizovaná prospektivní klinická studie u pacientů s popáleninami 2. a 3. stupně na 10–25 % tělesného povrchu při opakované chirurgické léčbě v celkové anestezii. Vylučovacími kritérii byly: klasifikace ASA IV a více, známá alergie na pokusné léky, epilepsie, nitrolební hypertenze, toxikomanie v anamnéze, psychiatrická onemocnění, AV blok a lokalizace poranění znemožňující přiložit obličejovou masku a použít manžetu pro neinvazivní měření krevního tlaku.

Všichni pacienti byli premedikováni 50 mg petidinu a 0,5 mg atropinu 20 minut před začátkem anestezie (zavedeno jako standardní schéma na Klinice popáleninové medicíny FNKV) a měli zabezpečený periferní žilní vstup. Sledovanými parametry byly: nástup účinku podle sdělení pacienta, zachování reakce na oslovení, nutnost přidání dalšího anestetika, výskyt psychomimetických účinků; z vitálních parametrů to byly: dechová frekvence, neinvazivní krevní tlak (NIBP), saturace arteriální krve kyslíkem (SpO₂), tepová frekvence (P). Monitorování bylo zahájeno po příjezdu na operační sál ještě před aplikací sledované kombinace farmak a hodnoty byly dále zaznamenávány každých 5 minut až do zotavení (Glasgow Coma Scale 14 a 15). Pacienti byli náhodně rozděleni do 4 skupin podle vzájemného poměru dávek dexmedetomidinu a ketaminu (tab. 2). Každá kombinace byla během opakovaných anestezií pacientů použita jen jednou. Dávka byla smíchána v jedné stříkačce a aplikována do deltového svalu. Další anesteziologickou péči převzal jiný anesteziolog, který neznal zařazení pacienta do skupiny. Nástup účinku byl zjištěn podle subjektivních pocitů pacienta nebo ztrátou reakce na verbální výzvu. Odstranění starých obvazů začalo zhruba o dalších 5 minut později. V případě známek nedostatečné analgezie (údaj od pacienta, pohyby) byl podán kyslík a oxid dusný obličejovou maskou, dále pak ketamin po 0,5 mg . kg^-1 i. v.

V případě poklesu SpO₂ < 90% by byla zahájena manuální podpůrná plicní ventilace okruhem anesteziologického přístroje pomocí obličejové masky. Do protokolu byly zaznamenávány dále změny NIBP a P o více než 25 % výchozích hodnot, SpO₂< 90%, psychomimetické projevy a nutnost přidání dalšího anestetika. Kvalita anestezie byla hodnocena pětibodovou škálou:

• 1 – vynikající;
• 2 – velmi dobrá, pouze v některé fázi výkonu nutnost přidání oxidu dusného s kyslíkem;
• 3 – dobrá, nutnost přidání intravenózního anestetika v určité fázi;
• 4 – nutnost doplnit intravenózní anestetikum pro nedostatečný účinek nebo významný psychomotorický neklid od začátku výkonu;
• 5 – významné vedlejší účinky, které znemožňují provést výkon.

Pacienti byli po operaci sledování do GCS >13, popř. do stabilizace dýchání a oběhu, a pak předáni na oddělení. Statistická analýza byla provedena Studentovým t-testem a párovým McNemarovým testem. Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou.

Výsledky

Bylo podáno 43 anestezií celkem 18 pacientům (2–4 anestezie na pacienta), jeden pacient ze studie odstoupil pro nepříjemné psychomimetické reakce po ketaminu během první anestezie (není ve výsledcích dále uveden). Po prvním zhodnocení předběžných výsledků bylo zastaveno podávání kombinace D2K2 pro nedostatečný účinek a D2.5K3 pro nadměrné přespávání po operaci, které u pacientů s popáleninami interferovalo s perorální výživou a rehabilitací. Dále byly prováděny a statisticky hodnoceny jen kombinace D2K3 a D2.5K2. Průměrné trvání operace ve všech skupinách bylo 15–20 minut, analgetický/anestetický účinek jakékoliv kombinace začal za 6–10 minut a trval 25–30 minut. Zotavení do GCS 15 a žádosti pacienta o podání čaje (podle předchozí domluvy s pacienty) trvalo 60–90 minut, s výjimkou skupiny D2.5K3, kde trvalo 4–5 hodin. V žádné skupině se nevyskytla deprese dechu, obstrukce dýchacích cest, bradykardie a hypotenze. V každé skupině se vyskytla jedenkrát tachykardie (P > 25 % výchozí hodnoty). V dalších nežádoucích účincích nebyly mezi skupinami rozdíly. Další srovnání je v tabulce 3.

ČÁST 2

Kombinace dexmedetomidin-ketamin-midazolam

Metodika

V 1. části se nepodařilo vždy potlačit nežádoucí účinky ketaminu na CNS, proto byla po souhlasu etické komise a poučeném souhlasu pacientů podniknuta 2. část randomizované prospektivní klinické studie u pacientů s popáleninami. V části 2 byl přidán ke kombinaci D2K2, která byla v předchozí části hodnocena jako nejméně účinná, 1 mg midazolamu. Zařazovací i vylučovací kritéria byla shodná s částí 1. Všichni pacienti byli premedikováni 50 mg petidinu a 0,5 mg atropinu 20 minut před začátkem anestezie a měli zabezpečen periferní žilní vstup. Sledované parametry, monitorování pacienta a hodnocení nežádoucích účinků byly shodné s částí 1.

Pacienti byli náhodně rozděleni do 2 skupin. Pacientům skupiny DKM byla aplikována směs dexmedetomidinu 2 μμg . kg^-1 + ketaminu 2 mg . kg^-1 + midazolamu 1 mg, pacientům skupiny DKP bylo místo midazolamu podáno placebo (fyziologický roztok) ve stejném objemu. Každá kombinace byla během opakovaných anestezií pacientů použita jen jednou. U dvou pacientů, kteří při obou typech anestezie měli zachovalé vědomí (viz dále), byla odslepeně podána kombinace dexmedetomidin 2 μg . kg^-1 + ketamin 2 mg . kg^-1 + midazolam 2 mg. Experimentální léky byly smíchány v jedné stříkačce a aplikovány do m. deltoideus lékařem, který se dále neúčastnil anestezie pacienta, stejně, jako v části 1. Rovněž jako v předchozí části byl sledován nástup účinku a řešena nedostatečná analgezie. Statistická analýza byla provedena McNemarovým testem. Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou.

Výsledky

Studie byla předčasně ukončena a odslepena po aplikaci 7 párů anestezií (minimum pro statistické zhodnocení) pro nežádoucí dlouhodobou sedaci vždy po jedné z dvojice anestezií. Demografické údaje uvádí tabulka 4. Ve skupině DKM se mnohem častěji vyskytovala ztráta vědomí a místo analgosedace došlo k anestezii (tab. 5). U 2 pacientů skupiny DKM se vyskytla porucha průchodnosti dýchacích cest způsobená obstrukcí kořenem jazyka. U 2 pacientů, kteří měli zachované vědomí u obou typů anestezie a kterým byla odslepeně zvýšena dávka midazolamu ve směsi z 1 na 2 mg, bylo vyvoláno dlouhodobé bezvědomí, doprovázené bradykardií a hypotenzí. Hemodynamické parametry se upravily po podání 0,5 mg atropinu, infuzní léčbě krystaloidy, vědomí se obnovilo po aplikaci flumazenilu.

Diskuse

Kombinace alfa-2 sympatomimetik se používá často v anestezii zvířat [1]. Velkou výhodou je kardiovaskulární stabilita a svalová relaxace. Studií, které se týkají současného podání ketaminu a dexmedetomidinu u lidí, je málo. Levänen et al. [8] použil intramuskulární premedikaci dexmedetomidinem 20 minut před nitrožilní aplikací ketaminu. Pokud je nám známo, současné intramuskulární podání dexmedetomidinu a ketaminu v jedné stříkačce nebylo dosud publikováno.

Výsledky první části prokázaly, že kombinace dexmedetomidinu a ketaminu může být s úspěchem použita na bolestivé výkony, jakými jsou převaz popálených ploch a malé nekrektomie. Ze všech 4 kombinací se jako vhodná ukázala dávka dexmedetomidinu 2 μg . kg^-1 + ketaminu 3 mg . kg^-1, pokud je žádoucí zachovaná spolupráce pacienta a dávka dexmedetomidinu 2,5 μg . kg^-1 + ketaminu 2 mg . kg^-1, pokud je třeba větší analgezie a spolupráce není nezbytná. Obě zbývající dávkové kombinace vedly buď k příliš malé analgetické účinnosti (dexmedetomidin 2 μg . kg^-1 + ketamin 2 mg . kg^-1), nebo naopak k příliš velké sedaci (dexmedetomidin 2,5 μg . kg^-1 + ketamin 3 mg . kg^-1). Všechny dávky poskytly dobrou hemodynamickou stabilitu, což je ve shodě s ostatními autory [5]. Kombinace ketaminu a dexmedetomidinu skutečně eliminovala možnost vzniku hypotenze a bradykardie po dexmedetomidinu a hypertenze a tachykardie po ketaminu. Další výhodou uvedené kombinace je klinicky zanedbatelný účinek na dýchání a průchodnost dýchacích cest [19]. Dále jsme potvrdili to, že dexmedetomidin potencuje účinek ketaminu [8], což umožňuje snížit jeho dávku. Běžně se uvádí, že intramuskulární dávka ketaminu, která vyvolá ztrátu vědomí je 5–6 mg . kg^-1 [19]. Podle našich výsledků dochází k redukci nezbytné dávky asi o 50 %. To by mělo teoreticky vést i ke snížení rizika vzniku vedlejších účinků ketaminu. Levänen et al. [8] popsali úplné vymizení psychomimetických účinků ketaminu po premedikaci dexmedetomidinem. To se v naší práci nepotvrdilo. Příčinou může být různý design studie: Levänen et al. podali nejprve nitrosvalově dexmedetomidin a teprve po 20 minutách nitrožilně ketamin. My jsme naopak smísili obě látky v jedné stříkačce pro intramuskulární podání. Zajímavá by byla možnost použít S-ketamin, který by mohl mít příznivější farmakologický profil s menším výskytem psychomotorických reakcí. Látka však u nás není registrována a podle ústního sdělení výrobce se ani s registrací zatím nepočítá.

Snaha po eliminaci nežádoucích CNS účinků nás vedla k přidání midazolamu ke směsi. Kombinace midazolamu a ketaminu je rutinně používána pro potlačení psychomimetických účinků ketaminu. Kombinace dexmedetomidinu a midazolamu však byla použita pouze v experimentu na zvířeti, kde došlo k významné potenciaci účinku [20], všechny ostatní publikace porovnávaly vzájemnou účinnost obou látek s různým výsledkem. Klonidin, látka, která má podstatně menší selektivitu k alfa2-sympatoadrenrgnímu receptoru, potencoval účinek midazolamu asi dvojnásobně [21].

Protokol naší studie neumožňoval podobný výpočet, přesto lze na základě skutečnosti, že tak malá dávka midazolamu (1–2mg) vyvolala spolehlivě ztrátu vědomí, předpokládat, že hypnotický účinek midazolamu byl zvýšen velmi významně. Nelze vyloučit ani to, že k výskytu nežádoucích účinků přispěla i premedikace petidinem, která je na Klinice popáleninové medicíny FNKV standardní.

Závěr

Můžeme shrnout, že intramuskulární aplikace kombinace dexmedetomidinu a ketaminu v jedné stříkačce může být použita k analgosedaci nebo anestezii popálených. Výhodou je oběhová stabilita a absence poruchy dýchání. Dexmedetomidin však nepotlačí vždy psychomimetické účinky ketaminu. Kombinace dexmedetomidinu 2,0 μg . kg^-1 a ketaminu 3,0 mg . kg^-1 i. m. vede zpravidla k anestezii s absencí reakce na verbální pokyn; u kombinace dexmedetomidin 2,5 μg . kg^-1 a ketamin 2,0 mg . kg^-1 i. m. dochází většinou k analgosedaci se zachovanou spoluprací pacienta. Přidání 1–2 mg midazolamu k intramuskulárně aplikované směsi dexmedetomidinu 2,0 μg . kg^-1 a ketaminu 2,0 mg . kg^-1 vyvolá ztrátu vědomí, s rizikem poruchy průchodnosti dýchacích cest, a dlouhodobou sedaci. V uvedeném dávkování nelze tuto trojkombinaci doporučit k rutinnímu použití v anesteziologické péči.

Došlo 13. 11. 2007.

Přijato 5. 1. 2008.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Klinika anesteziologie a resuscitace

3. LF UK Praha a FNKV Praha

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

e-mail: malekj@fnkv.cz