Anestezie a analgezie plodu při intervencích in utero

Souhrn

V roce 2012 bylo v České republice konstituováno první mezinárodně spolupracující Centrum fetální medicíny (CFM), které se specializuje na diagnostiku a léčbu závažných komplikací v průběhu intrauterinního vývoje plodu. Program CFM se koncentruje zvláště na problematiku vícečetných těhotenství (transfuzní syndrom u monochoriálních dvojčat, selektivní intrauterinní růstová restrikce, anémie-polycytemie syndrom apod.) a in utero operabilních vrozených vývojových vad (např. kongenitální diafragmatická hernie, rozštěpové vady neurální trubice).

Logickým požadavkem invazivní léčby plodu in utero je úzká multidisciplinární spolupráce včetně optimalizace superspecializovaných anesteziologických postupů u matky a plodu. Anesteziologické postupy fetální medicíny mohou zásadním způsobem ovlivnit úspěšnost intrauterinní léčby, a proto je anesteziologická péče nenahraditelnou integrální součástí komplexní péče o kriticky nemocné plody.

Cílem práce je prezentovat aktuální možnosti a postupy při anestezii/analgosedaci plodu v průběhu intrauterinních výkonů.

Klíčová slova:
plod – bolest plodu – intrauterinní výkon – fetální anestezie – fetální analgezie

Úvod

Fetální medicína je vysoce specializovanou multioborovou součástí perinatální medicíny a je považována za jeden z milníků moderní medicíny. První otevřené operace plodu byly provedeny již v 80. letech 20. století, ale s minimálními úspěchy. Kompletní řešení vrozených vad v děloze bylo historicky asociováno s vysokou úmrtností plodů, signifikantní neonatální mortalitou a závažnými komplikacemi u matek. Vzhledem k těmto alarmujícím výsledkům byl vytvořen nový koncept minimálně invazivní chirurgie plodu (snížení délky operačního zákroku, snížení radikality operace, zavedení postupů, které připravují lepší podmínky pro následnou definitivní korekci operabilních vad u novorozenců), byly zavedeny nové metody prenatální diagnostiky a nové anesteziologické postupy v průběhu intervence in utero [1].

S ohledem na analýzu potřeb a dosažené výsledky v oblasti reprodukčního zdraví v ČR [2] bylo v roce 2012 konstituováno Centrum fetální medicíny (CFM) v Ústavu pro péči o matku a dítě [3]. Cíli CFM jsou: 1. výzkum a aplikace nových metod prenatální diagnostiky (vyšetření poruch placentární cirkulace a detekce feto-fetálních spojek u vícečetných těhotenství, funkční dopplerovská vyšetření plodu k posouzení závažnosti poruch krevního oběhu plodu, třídimenzionální ultrasonografie zaměřená na velikost plic, eventuálně objemová měření malformací), 2. zavedení nových postupů fetální chirurgie a 3. vědecká spolupráce s centry fetální chirurgie v rámci Eurofoetus Foundation. Centrum fetální medicíny úzce spolupracuje při transferu know-how a zavádění nových metod prenatální diagnostiky a léčby s renomovaným zahraničním partnerem University Hospital Leuven (Belgie).

Hlavním cílem práce je prezentovat přehled aktuálních kontroverzí, možností a postupů anestezie a analgosedace plodu v průběhu intervence in utero s ohledem na momentálně používané kategorie intrauterinních intervencí.

PATOFYZIOLOGIE BOLESTI U PLODU

Podle definice Mezinárodní společnosti pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) je bolest „nepříjemný smyslový a pocitový zážitek multidimenzionálního rázu ve spojení se skutečným nebo potencionálním poškozením tkáně a/nebo je v termínech takového poškození popisován“ [4]. Bolest má dvě základní komponenty: nociceptivní a emoční složku. Klíčovou komponentou pro chápání fetální bolesti je nocicepce a její vývoj. Nocicepci je možné rozdělit do čtyř fází. První je transdukce, tedy převod bolestivého stimulu do akčního potenciálu. Druhá je transmise, tedy vedení vzruchu do prodloužené míchy a dále do centrálního nervového systému. Třetí a čtvrtou fázi představuje modulace a percepce. Struktury nutné pro bolestivý vjem na základě bolestivé stimulace jsou volná nervová zakončení (nociceptory), nervová vlákna, thalamus a kortex [5].

Volná nervová zakončení je možné detekovat v kůži plodu od 7.‒10. týdne gestace, ve vnitřních orgánech od 13. týdne, ve 20. týdnu gestace jsou přítomná v celém organismu. Transmise nocicepce, která předpokládá propojení periferie a prodloužené míchy, je ovšem možná až od 14.–16. týdne, plně vyvinutá je od 24.–26. týdne gestace. Spinothalamické dráhy se vyvíjejí mezi 16. a 20. týdnem a dráhy thalamokortikální mezi 17. a 24. týdnem těhotenství. Nocicepci je tedy možné u plodu očekávat po dosažení 18.–20. týdne gestace, přestože například inhibiční descendentní vlákna pro bolest, která uvolňují serotonin a zajišťují modulaci, jsou plně funkční až po narození [6].

Exaktní určení hranice gestačního stáří pro prožívání bolesti u plodu je nadále předmětem mnoha odborných diskusí, protože neexistuje žádné objektivní měření bolesti [7]. Jednou z nepřímých možností objektivizace bolesti je aktivace hypothalamo-hypofyzární osy a zvýšená hladina hormonů stresové reakce. U plodu byla po bolestivém stimulu detekována vyšší hladina kortizolu, beta-endorfinu, kortikotropinu a noradrenalinu. Vzhledem k nedostatečnému přenosu noradrenalinu placentou je tato reakce považována za autonomní reakci plodu a byla pozorována již od 18. týdne gestace. Rovněž byly zaznamenány zvýšené pohyby těla a končetin, ale i zvýšená frekvence dýchacích pohybů [8, 9]. Pro úplnost je korektní dodat, že stres sám o sobě jistě neznamená prožívání bolesti, na druhou stranu nepřítomnost stresové reakce bolest prakticky vylučuje.

Publikovaná data o možných dlouhodobých následcích časné bolestivé stimulace vycházejí z výzkumu bolesti u nezralých novorozenců. Těžce nedonošení novorozenci (narození ve 28. týdnu těhotenství) ošetřovaní první čtyři týdny na jednotce intenzivní péče reagovali po měsíci života na krevní odběr značně odlišně ve srovnání s pacienty narozenými ve 32. týdnu těhotenství. Spontánní behaviorální reakce byla méně vyjádřena oproti odpovědi kardiovaskulárního systému. Tudíž tyto časné bolestivé stimuly a stres mohou způsobovat abnormální reakce na bolest v dalším životě [10]. Experiment na zvířecím modelu potvrdil, že repetitivní bolestivá stimulace snižuje práh bolesti v průběhu dalšího vývoje [11], podobně jako u původně nezralých novorozenců hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče v průběhu dětství [12]. Dobře je popsán fakt, že u dětí exponovaných v neonatálním období opakovaným bolestivým a stresujícím stimulům může dojít k permanentním funkčním a strukturálním změnám v centrálním nervovém systému, především v hippocampu a prelimbické prefrontální oblasti [13].

Nepochybně existuje řada důkazů, že již v průběhu druhého trimestru reagují plody na bolestivé stimuly a že bolestivé intervence mohou mít nepříznivé dlouhodobé následky. Kvantifikace těchto rizik a jejich přesný popis jsou nadále předmětem mezioborového výzkumu.

INTRAUTERINNÍ VÝKONY

První úspěšnou fetální intervencí byla intravenózní aplikace krevní transfuze podaná pro hemolytickou anémii plodu při Rh imunizaci v roce 1963 [14]. Prudký rozvoj fetální chirurgie nastal až po roce 2000, současně s všeobecnou dostupností moderní ultrazvukové diagnostiky a diagnostiky pomocí nukleární magnetické rezonance [1]. Intrauterinní výkony jsou v současnosti rozděleny do pěti kategorií s ohledem na invazivitu výkonu a specifické potřeby anestezie/analgosedace plodu nebo matky.

Kategorie I: otevřené chirurgické výkony, kdy se pro přístup k plodu provádí laparotomie, hysterotomie s amniotomií a následně částečná evakuace plodu ex utero. Plod je po skončení chirurgického výkonu vrácen zpět do dělohy. Příkladem otevřeného chirurgického výkonu je operace meningomyelokély, jejímž účelem je zabránit poškození centrálního nervového systému z prolongovaného působení tekutiny amnia a snížit nutnost zavádění ventrikulo-peritoneálního shuntu pro hydrocefalus, který je prakticky uniformě asociován s touto vývojovou vadou [15, 16].

Kategorie II: fetoskopické chirurgické výkony – např. tracheální okluze u pacientů s těžkou formou kongenitální diafragmatické hernie, jejímž účelem je zmírnění závažnosti plicní hypoplazie [17] nebo fetální valvuloplastika [18].

Kategorie III: fetoskopické výkony na placentě a/nebo pupečníku – např. laserová ablace placentárních cévních spojek u monochoriálních dvojčat s transfuzním syndromem [19].

Kategorie IV: metoda EXIT (ex utero intrapartum treatment), někdy popisována zkratkou OOPS (operation on placental support). K tomuto typu výkonu se přistupuje při vaginálním porodu nebo císařském řezu. Porozena bývá pouze část plodu se zachováním placentární perfuze. Metoda EXIT se provádí při nutnosti zprůchodnění a zajištění dýchacích cest nebo k zahájení extrakorporální membránové oxygenace (u pacientů s těžkou hypoplazií plic a plicní hypertenzí). Indikací pro metodu EXIT je obecně neprůchodnost dýchacích cest – např. při laryngeální atrézii, hygroma colli cysticum nebo při iatrogenní tracheální okluzi u pacientů s kongenitální diafragmatickou hernií [20].

Kategorie V: relativně vzácné pozdní přerušení těhotenství ve smyslu fetocidy, obvykle pro pozdní záchyt vrozených vývojových vad neslučitelných s postnatálním přežitím.

Hlavními komplikacemi intrauterinních výkonů jsou: intrauterinní úmrtí, předčasný porod, abrupce placenty a infekce. Riziko prenatálních komplikací se zvyšuje s rozsahem a délkou výkonu. Vzhledem k těmto rizikům musí indikace pro fetální intervenci splňovat čtyři základní kritéria [1]:

1. pomocí prenatální diagnostiky by měla být vada co nejpřesněji určena a měly by být vyloučeny jiné letální vrozené vady,
2. vrozená vada by měla plodu způsobovat progresivní a po porodu ireverzibilní poškození,
3. korekce vady by měla zastavit progresi onemocnění nebo alespoň zmírnit závažnost postnatálních komplikací,
4. chirurgický výkon musí být co nejméně rizikový pro matku a její další fertilitu.

FETÁLNÍ ANESTEZIE/ANALGEZIE

Plánování a adekvátní provedení fetální anestezie/analgosedace musí vycházet z řady fyziologických odlišností plodu a charakteru samotného intrauterinního výkonu. Výběr vhodné farmakoterapie musí zohlednit nejenom cíle anestezie plodu, ale také bezpečnost farmakoterapie v dalším období intrauterinního a postnatálního vývoje plodu/novorozence. Přehled možné taktiky fetální anestezie a analgezie u intrauterinních výkonů uvádí tabulka 1. Volba konkrétních preparátů se v jednotlivých centrech značně liší.

SPECIFICKÉ PROBLÉMY VITÁLNÍCH FUNKCÍ U PLODŮ

Změny srdeční akce u plodu mají významný vliv na srdeční výdej, především pro neschopnost fetálního myokardu reagovat na zvýšený nebo snížený preload [21]. Významným změnám srdeční akce je tedy nezbytné věnovat zvýšenou pozornost. Prolongovaný pokles srdeční akce plodu pod100/min, případně peroperační změny v dynamických parametrech flowmetrie v arteria umbilicalis [22] signalizují oběhovou kompromitaci plodu s nutností neodkladné intervence, obvykle ve smyslu zvýšení děložní perfuze. Fetální cirkulující objem se zvyšuje v průběhu gestace a přibližně dvě třetiny feto-placentárního objemu jsou v placentě. V průběhu druhého trimestru je feto-placentární objem 120–160 ml/kg hmotnosti plodu. Fetální hemoglobin je u plodů mezi 18.–26. týdnem gestace 115–125 g/l. Krevní srážlivost plodu je oproti dospělému nižší. Termoregulace plodu je plně závislá na matce. Oxygenace plodu je závislá na adekvátní perfuzi dělohy a faktorech ovlivňujících přenos kyslíku (gradient parciálního tlaku kyslíku, hladina hemoglobinu matky a plodu, difuzní kapacita placenty, acidobazická rovnováha matky a plodu). Disociační křivka fetálního hemoglobinu je posunuta doleva [16].

ANESTEZIE U OTEVŘENÝCH CHIRURGICKÝCH VÝKONŮ

Fetální anestezie v průběhu otevřeného chirurgického výkonu je zprostředkována podáním volatilních anestetik matce a přímým intramuskulárním/intravenózním podáním opiátů plodu. Inhalační anestetika jsou ovšem spojena s řadou peroperačních i dlouhodobých rizik. Mají přímý depresivní účinek na kardiovaskulární systém plodu a při jejich vyšších koncentracích mohou způsobovat progredující acidózu plodu. Na zvířecím modelu bylo demonstrováno snížení srdečního výdeje u matky při koncentracích nutných k děložní relaxaci (2 MAC a více) s následným snížením děložní perfuze až o 30 %. Inhalační anestetika mohou způsobit zvýšení placentární a fetální vaskulární rezistence s následným zvýšením afterloadu plodu [23]. Retrospektivní analýza echokardiografických vyšetření při otevřených chirurgických výkonech a EXIT procedurách ukázala, že použití vysokých koncentrací desfluranu může způsobit středně těžkou, až těžkou systolickou dysfunkci levé komory plodu [24]. Dlouhodobým problémem u inhalačních anestetik je obava, že experimentálně způsobují u zvířat indukci neuronální apoptózy a narušení synaptogeneze v průběhu vývoje CNS [25]. Vliv expozice volatilními anestetiky na vývoj CNS u lidského plodu je nejasný. Jednorázová expozice je pravděpodobně bezpečná, naopak opakovaná expozice je asociována s poruchami vývoje a učení v dětském věku [26]. Na základě dostupných dat se změna stávající praxe u otevřených intrauterinních chirurgických výkonů nedoporučuje [27].

ANESTEZIE U FETOSKOPICKÝCH VÝKONŮ

Minimálně invazivní intrauterinní procedury jsou v současnosti nejčastěji prováděnými intrauterinními výkony s širokým indikačním spektrem [28], kromě již uvedených příkladů. Mezi ně patří i odběr fetální krve a podání transfuze plodu, resekce zadní chlopně uretry [29], zavádění shuntů z různých indikací (amnio-vezikální, amnio-peritoneální, amnio-torakální) a řada dalších, včetně výkonů původně prováděných cestou otevřené operace, jako např. resekce sacrococcygeálního teratomu [28] nebo operace spina bifida [15].

Celková anestezie matky u endoskopických výkonů není nutná, používá se lokální, případně regionální anestezie. U endoskopických výkonů na placentě a pupečníku často není nutná ani anestezie/analgosedace plodu kromě situací, kdy je nutné zamezit pohybům plodu, a tím výkon usnadnit [30]. Při endoskopickém fetálním výkonu se podávají opioidy intramuskulárně nebo intraumbilikálně. Někteří autoři doporučují podávání myorelaxancií a atropinu [23]. Alternativou při výkonech na pupečníku a placentě je podání opioidů matce v kontinuální infuzi (tab. 1) nebo podání benzodiazepinů. Efekt opioidů na snížení spontánní aktivity plodu ve srovnání s benzodiazepiny je výrazně vyšší [31].

Z animálních studií a dat z dlouhodobého sledování novorozenců plyne, že opioidy jsou z hlediska teratogenicity a dlouhodobého vlivu na vývoj CNS relativně bezpečné [32]. Benzodiazepiny zůstávají (po jejich spojení s vyšším výskytem rozštěpů patra po užívání diazepamu v prvním trimestru) kontroverzní, a to i přesto, že následné prospektivní studie tuto spojitost nepotvrdily. Jednorázové podání benzodiazepinů před operací by však nemělo plod a jeho vývoj ohrozit [33]. Při dodržení doporučeného dávkování je také bezpečné použití svalových relaxancií [34].

ANESTEZIE U METODY EXIT

Metoda EXIT se provádí v celkové anestezii podobně jako otevřené chirurgické výkony. Nároky na dávku inhalačních anestetik k zajištění děložní relaxace jsou vysoké (2 MAC) [35]. Dostatečná děložní relaxace je podmínkou prevence odlučování placenty a zachování uteroplacentární perfuze, která dále závisí na hemodynamické stabilitě matky. Invazivní monitoring tlaku matky je doporučován vzhledem k možné potřebě inotropní, vazopresorické nebo objemové podpory [36]. Je nutné počítat s možnou vysokou krevní ztrátou u matky i u plodu. V případě kontraindikace celkové anestezie je možná kontinuální spinální anestezie s infuzním podáním nitroglycerinu k zajištění děložní relaxace. Pokud je analgezie plodu nutná, pak především v případě spontánní pohybové aktivity (viz tab. 1). Monitorace plodu v průběhu procedury je obvykle zajištěna pulzní oxymetrií [37].

ANESTEZIE U POZDNÍHO PŘERUŠENÍ TĚHOTENSTVÍ

Potřeba anestezie při pozdním přerušení těhotenství, případně pozdní selektivní fetocidě, je vysoce kontroverzní. Bouřlivou diskusi vyvolala změna legislativy ve státě Utah ve Spojených státech amerických v roce 2016, kde je fetální analgezie povinná při interrupci po 20. týdnu gestace. Praxe v Evropě je různá. Ve Velké Británii se pozdní přerušení těhotenství provádí v celkové anestezii, tedy i s ohledem na plod [38]. V Belgii se fetální analgezie rutinně nedoporučuje, ale je možné ji zvážit po 26. týdnu gestace [23].

ZÁVĚR

Fetální anestezie a analgezie jsou relativně novou výzvou pro anesteziology, která má řadu nejasností a kontroverzí. Je nutné sledovat výzkum v oblasti vlivu anestetik a analgetik na vyvíjející se fetální CNS s případnými důsledky pro kognitivní funkce postnatálně a jeho dopad do klinické praxe. Příkladem je recentní varování amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food nad Drug Administration, FDA) před opakovanou a prolongovanou celkovou anestezií u dětí a těhotných [39]. Nepochybně jsou potřebná další data, ideálně z randomizovaných kontrolovaných studií, k vyhodnocení přínosů a rizik nejen fetální anestezie, ale rozšiřujícího se spektra fetálních výkonů obecně.

Práce je původní, nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média.

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Všichni autoři rukopis četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína.

Podpořeno z projektu OPPK CZ.2.16/3.1.00/25015 – VYBUDOVÁNÍ CENTRA FETÁLNÍ MEDICÍNY.

Do redakce došlo dne 8. 3. 2017.

Do tisku přijato dne 15. 5. 2017.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Ivan Berka

ivan.berka@upmd.eu