Dospělý onkologický nemocný v intenzivní péči
Je již čas říci „ano, zvážíme to“ než říkat „ne“?!

Souhrn

Spolu s rostoucí incidencí nádorových onemocnění, rozšiřujícími se možnostmi léčby a zlepšením jejich přežívání je na jednotky intenzivní péče a/nebo anesteziologicko-resuscitační oddělení přijímáno stále více onkologických nemocných. Důvodem přijetí jsou (potenciálně) život ohrožující komplikace spojené přímo s malignitami a/nebo jejich terapií či komplikace případných komorbidit. Epidemiologie, indikace k přijetí do intenzivní péče, rozsah léčby, stejně jako prognóza akutního stavu a případná změna prognózy základního onemocnění v důsledku akutní komplikace zůstávají častými nezodpovězenými otázkami (nejen) intenzivistů. Tato problematika bude diskutována v tomto přehledovém článku.

Klíčová slova:
malignita – hematologická malignita – intenzivní péče – orgánové selhání

KAZUISTIKA

Třiašedesátiletá obézní hypertonička a diabetička 2. typu léčená perorálními antidiabetiky byla přijata na standardní oddělení periferní nemocnice pro komunitní bronchopneumonii. Laboratorní výsledky potvrzovaly systémovou infekci a současně prokázaly hyperleukocytózu, těžkou anémii a trombocytopenii. Byla zahájena empirická antibiotická léčba (ATB, ceftriaxon + ciprofloxacin) a nemocná byla následující den přeložena na Hematologicko-onkologické oddělení (HOO) FN Plzeň k diagnostice suspektní akutní hemoblastózy. Zde proběhla rychlá diagnostika, která potvrdila akutní myeloidní leukémii (AML – M1, NPM1 pozitivní – prognosticky příznivá mutace genu NPM) a spolu s pokračující ATB léčbou byla zahájena i indukční chemoterapie (idarubicin + cytosinarabinosid). Třetí den hospitalizace došlo k rozvoji a rychlé progresi respirační insuficience/selhání (pneumonie + hyperhydratace / kardiální subkompenzace + tumor-lysis syndrom) a současně i akutního poškození ledvin (sepse + tumor-lysis syndrom + suspektní podíl chronické diabetické nefropatie). Vzhledem k uvedenému byla nemocná přeložena na JIP I. interní kliniky FN Plzeň. Zde byla nezbytná umělá plicní ventilace (UPV), podpora oběhu vazopresorem a náhrada funkce ledvin (RRT; kontinuální venovenózní hemodialýza, CVVHD). Zdrojem infekce byla zmiňovaná pneumonie, patogenem pak meticilin senzitivní Staphylococcus aureus. Současně jsme pokračovali i v aplikaci chemoterapeutik ve snaze o potenciálně kauzální léčbu základního onemocnění. Další průběh hospitalizace byl charakterizován protrahovanou pancytopenií, pomalou kontrolou systémové infekce a reparací orgánových funkcí. Po celkem sedmnácti dnech bylo možné ukončit UPV i RRT. Po dalších čtyřech dnech byla nemocná v dobrém funkčním stavu přeložena zpět na standardní lůžko HOO a následně propuštěna do ambulantní péče. V současné době, po dalších cca 10 měsících a absolvování konsolidační chemoterapie, je nemocná stále v ambulantní dispenzární hematologické péči s dobrou kvalitou života a velmi dobrým funkčním stavem.

NELEHKÉ ROZHODOVÁNÍ

V situacích, kdy u onkologických nemocných dochází k alteraci vitálních funkcí, vyvstávají následující otázky, na které není vždy snadné nalézt odpovědi, často navíc v časové tísni:

Měl by být daný nemocný přijat k intenzivní péči?

Pokud ano, jaký rozsah intenzivní péče by měl být užit?

Špatný úsudek a rozhodnutí mohou vést ke ztrátě šance na kurativní terapii, či naopak ke zbytečně excesivní, stresující, marné a neúčelné léčbě nemocného na konci života. Toto podporuje i prospektivní práce Thiéryho a spol.: třicetidenní mortalita nemocných s malignitami, kteří nebyli iniciálně přijati do intenzivní péče (IP), protože byli shledáni v „příliš dobrém stavu“, byla nečekaně vysoká – 21 % –, a naopak smrtnost pacientů, kteří byli také odmítnuti, protože byli „příliš nemocní“ a jejich prognóza byla zhodnocena jako infaustní, byla „pouze“ 74 % [1].

V posledních letech jsme svědky významných pokroků v diagnostice i léčbě maligních onemocnění. Široká dostupnost a zpřesnění grafických vyšetření (CT, MR, PET/CT, PET/MR aj.) spolu s identifikací nových nádorových biomarkerů, použitím vysoce sofistikovaných metod k jejich detekci (molekulární genetika vč. microar­rays, cytogenetika, průtoková cytometrie aj.) je s přirozeně narůstající incidencí a stárnoucí populací důvodem značného vzestupu počtu onkologických nemocných [2, 3]. Je léčeno mnohem více nemocných než v minulých letech, více nemocných pokročilého věku a polymorbidních a léčba je v mnoha případech agresivnější [4, 5]. Pokroky v transplantologii (kostní dřeně, respektive kmenových buněk krvetvorby) současně také umožňují indikovat a použít tuto léčebnou modalitu u většího množství nemocných. Vše uvedené vede k většímu počtu aktivně léčených nemocných, ke zlepšení krátkodobé, ale i dlouhodobé mortality nádorových onemocnění [4, 5], ale současně i k větší incidenci komplikací samotných maligních chorob i jejich léčby. Jejich základní přehled je uveden v tabulce 1. Komplikace alterující vitální funkce pak přivádějí až 5 % nemocných se solidními tumory a až 15 % pacientů s hematologickými malignitami do intenzivní péče (IP) [6–8]. Rovněž nelze nezmínit možnosti a pokroky samotné IP, kterých jsme svědky. Úzká spolupráce intenzivisty a onkologa/hematoonkologa je pro úspěšnou léčbu této populace nemocných klíčová.

Cílem tohoto článku je na pozadí recentních epidemiologických dat diskutovat základní principy rozhodování o přijetí onkologického pacienta do intenzivní péče a vyhodnocení jejího přínosu. Intenzivní péče po elektivních chirurgických výkonech u nemocných se solidními tumory překračuje zamýšlený rámec článku a nebude dále diskutována.

INDIKACE PŘIJETÍ DOSPĚLÝCH PACIENTŮ S MALIGNÍM ONEMOCNĚNÍM DO INTENZIVNÍ PÉČE

Přijetí do IP je obecně indikováno v případech, kdy: 1. existuje reálný předpoklad ovlivnění a zlepšení klinického stavu nemocného, 2. povaha a dlouhodobá prognóza onkologického onemocnění a dalších případných komorbidit ospravedlňují tuto agresivní a potenciálně rizikovou léčbu, 3. nemocný IP neodmítá a samozřejmě 4. tato péče respektuje základní etické principy medicíny (autonomie, beneficience, nonmaleficience, spravedlnost) a je konaná v (předpokládaném) zájmu nemocného [9, 10]. Jistou výhodu v plánování strategie léčby představuje předchozí citlivá diskuse s nemocnými (a jejich příbuznými) o postupech v případě zásadní deteriorace jejich zdravotního stavu, a tedy znalost vlastního názoru konkrétního pacienta (a jeho blízkých) na eventuální extenzi léčby o IP a její rozsah (advance care planning) [11].

NOVÁ PARADIGMATA INTENZIVNÍ PÉČE PRO NEMOCNÉ S MALIGNITAMI

Mortalita

Poskytování IP nemocným s maligními onemocněními bylo dlouhou dobu, a v určité míře stále ještě je, kontroverzní. Studie provedené v 80.–90. letech minulého století demonstrovaly vysokou mortalitu těchto nemocných, zejména pokud vyžadovali umělou plicní ventilaci (UPV), byli neutropeničtí či byli po transplantaci kostní dřeně [12, 13]. Řada autorů proto doporučovala velkou zdrženlivost v jejich intenzivní léčbě, aby se tak předešlo marné a neopodstatněné léčbě [12]. Menší povědomí onkologů o širokých možnostech a zlepšujících se výsledcích IP jako takové může sehrávat roli v tom, že jejich pacienti nejsou k takové extenzi léčby často indikováni či tato indikace přichází s významnou časovou prodlevou, která se následně může podílet na nepříznivém terapeutickém výstupu [14, 15]. Celá řada recentních studií však dokazuje, že „tradiční“ pohled na postavení a výsledky intenzivní péče o nemocné s malignitami již není zcela relevantní. Recentní data přesvědčivě ukazují výrazné zlepšení jejich přežití, i když jejich mortalita je stále vysoká, zvláště u vybraných skupin – např. jedinců po transplantaci kostní dřeně se selháním dvou a více orgánů [16–18]. Nicméně, většina zmiňovaných prací hodnotí pouze krátkodobé přežití – JIP-mortalitu, nemocniční mortalitu, osmadvacetidenní mortalitu a pouze velmi vzácně tří- či šestiměsíční přežití. Pouze minimum studií dosud popisovalo smysluplné proměnné, jako přežívání bez nemoci (disease-free survival – DFS) a/nebo kvalitu života (quality-of-life – QoL) po kritickém stonání v intenzivní péči [19, 20].

Prediktory mortality a prognóza

V porovnání s populací kriticky nemocných se závažnými chronickými onemocněními (např. diabetes mellitus) a/nebo chronickými orgánovými dysfunkcemi (chronické onemocnění srdce, chronické onemocnění ledvin, chronické onemocnění jater aj.) se mortalita pacientů s malignitami výrazně neliší [21]. Multicentrická observační studie Tacconeho a spol. prokázala srovnatelnou mortalitu kriticky nemocných se solidními nádory a bez nich [8]. Také další práce potvrzují, že i u nemocných s malignitami (solidními i hematologickými) v IP lze dosáhnout relativně dobrého (krátkodobého) přežití [22–24]. Tento fakt se týká i nemocných s potřebou UPV, RRT, oběhové podpory a s neurologickými komplikacemi [25–28]. Smrtnost nemocných s malignitami a současným poškozením ≥ 3 orgánů/systémů je stále vysoká, dosahuje až 75 %, v porovnání s pacienty bez nádorového onemocnění se stejným rozsahem orgánového postižení (50 %) [8]. Akutní respirační selhání je nejdůležitějším rizikovým faktorem krátkodobé mortality nemocných s malignitami v IP [29]. Dokonce i nemocní s potřebou neinvazivní oxygenoterapie (nosní hroty/polomaska) s velmi malými průtoky kyslíku (1–2 l/min) mají smrtnost významně vyšší a tato se dále zvyšuje u těch s invazivní umělou plicní ventilací a maximální je u pacientů s ARDS [30].

Studií zabývajících se dlouhodobým přežitím, funkčním stavem a kvalitou života kriticky nemocných s malignitami je velmi málo. Starší práce popisovaly roční přežití u 25 % těchto pacientů (smíšená populace onkologických a hematoonkologických nemocných) [31]. Recentní studie zabývající se většinou hematoonkologickými nemocnými již ukazují 32‒64 % přeživších [17, 19, 32]. Na základě dostupných dat je dlouhodobé přežití pacientů s malignitami po IP více závislé na charakteristikách a prognóze vlastních nádorových onemocnění, zatímco tíže kritického stonání nejspíše nemá zásadní vliv [6, 31, 33]. I na tyto závěry však musíme pohlížet kriticky, jelikož vycházejí z limitovaného počtu prací na omezeném souboru nemocných, navíc z heterogenních populací ve smyslu typu malignity (solidní vs. hematologická), pokročilosti/stadiu základního onemocnění a terapie včetně případné transplantační léčby [6, 7, 32].

Aktuální literární data ukazují, že řada užívaných „klasických“ prediktorů krátkodobé (ICU/in-hospital) mortality kriticky nemocných pacientů s nádorovým onemocněním není vždy relevantní. Jak již bylo zmíněno výše, významnou asociaci s mortalitou má samotná tíže akutní deteriorace stavu nemocných charakterizovaná počtem a závažností selhávajících orgánů/systémů a případnou potřebou orgánových podpor a náhrad. Naopak vlastní charakteristiky maligního onemocnění, recentní či probíhající chemoterapie, anamnéza transplantace kmenových buněk krvetvorby a neutropenie zřejmě nehrají v krátkodobém přežití tak zásadní roli [6, 25, 33, 34]. Platnými rizikovými faktory asociovanými s horším přežitím jsou obdobně jako v běžné populaci kriticky nemocných závažné komorbidity a chronická orgánová onemocnění, špatná kvalita života a funkční stav v předhospitalizačním období. Za zvláštní zmínku stojí zpoždění v přijetí do IP a zahájení adekvátní léčby. Tento faktor je silně spojen s vyšší mortalitou kriticky nemocných s maligním onemocněním a bude diskutován dále. Faktory ovlivňující mortalitu těchto populací nemocných jsou shrnuty v tabulce 2.

Identifikace skupin nemocných s vysokou mortalitou

Nemocní s pokročilým maligním onemocněním se špatnou krátkodobou prognózou, respektive v terminálním stadiu těchto stonání bez možné, byť jen život prodlužující / symptomatické léčby mají neoddiskutovatelně vysokou mortalitu. Dalšími skupinami s neměnně vysokou a prozatím neovlivnitelnou mortalitou jsou: 1. pacienti s víceorgánovým postižením/selháním (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) a pozdním přijetím do IP [14, 15], 2. skupina nemocných se solidními tumory s konkrétním nepříznivým biologickým průběhem (např.: plicní karcinomatózní lymfangitida s respiračním selháním, karcinomatózní meningitida s kómatem, infiltrace kostní dřeně extramedulárními solidními tumory s dřeňovým útlumem aj.) [35, 36] a 3. nemocní po alogenní transplantaci kostní dřeně (bone marrow transplantation, BMT) s těžkou reakcí štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD) nereagující na imunosupresivní léčbu [27, 37].

Prognóza nemocných po alogenní BMT zůstává i přes všechny již zmíněné pokroky onkologické a intenzivní péče a selekci těchto nemocných poměrně špatná – roční přežití pacientů vyžadujících UPV je přibližně 10 % [27, 38]. Tato prognóza však není závislá na zdroji kmenových buněk krvetvorby (kostní dřeň vs. kmenové buňky krvetvorby z periferní krve či pupečníkové krve), základním maligním onemocněním ani na demografických charakteristikách nemocných (věk, komorbidity atd.) [27, 37, 38]. Vybrané rizikové faktory spojené se zvýšenou mortalitou této populace pacientů jsou sumarizovány v tabulce 3.

Časné přijetí nemocných s orgánovými dysfunkcemi do intenzivní péče

Všichni onkologicky nemocní pacienti s nestabilními vitálními funkcemi či vážnými akutními orgánovými dysfunkcemi, u kterých ošetřující (hemato)onkolog indikuje (či minimálně zvažuje a a priori nekontraindikuje) další extenzi léčby, by měli být konzultováni s intenzivisty k indikaci přijetí do IP. Veškerá dostupná literární data a praktické zkušenosti (nepublikovaná vlastní data autorů) podporují časné přijetí těchto pacientů do IP a poukazují na významně vyšší (zvyšující se) mortalitu při prodlení [10, 14, 15]. Jako v mnoha jiných klinických situacích však není lehké definovat, jak časně je skutečně dostatečně časně. V tomto ohledu některé práce dokonce ukazují prospěch preemptivního přijetí do IP vysoce rizikových nemocných bez manifestních orgánových dysfunkcí v porovnání s identickou kohortou podstupující iniciální management na standardním oddělení (mortalita 21 % vs. 35 %) [39]. Na základě všech výše diskutovaných faktů může konzultace a/nebo přizvání intenzivisty do péče o (hemato)onkologické nemocné s vysokým rizikem či již počínajícím orgánovým postižením snížit mortalitu těchto pacientů.

ROZSAH INTENZIVNÍ PÉČE PRO NEMOCNÉ S MALIGNITAMI NA ZÁKLADĚ PROGNÓZY ZÁKLADNÍHO ONEMOCNĚNÍ

Strategie přijetí do IP a její rozsah pro kriticky nemocné s malignitami se částečně překrývá a doplňuje s obecně užívanými kategoriemi léčby (plná léčba, zadržená léčba, paliativní péče) [10]. Vždy je však nezbytné přísně individuální posouzení konkrétního nemocného v kontextu základního onemocnění a aktuálního stavu.

Neomezená intenzivní péče („full-code“)

Intenzivní péče v plném rozsahu a bez limitací může být iniciálně doporučena:

• nemocným v remisi základního maligního onemocnění,
• nemocným s nově diagnostikovanou malignitou a dobrou dlouhodobou prognózou (> 1 rok),
• nemocným s malignitou a dostupnou potenciálně kurativní léčbou,
• nemocným s komplikacemi autologní transplantace kmenových buněk krvetvorby,
• selektovaným pacientům s „low-grade“ hematologickými malignitami,
• nemocným v parciální remisi mnohočetného myelomu,
• nemocným s pokročilými solidními tumory a dostupnou život prodlužující léčbou (> 1 rok).

Přehodnocení rozsahu léčby a cílů v průběhu intenzivní péče („ICU trial“)

U řady nemocných nejsou výše uvedená kritéria neomezené IP naplněna. Současně však máme opodstatněný důvod neodmítnout přijetí takových pacientů do IP, a poskytnout jim tak iniciální pokus o optimalizaci léčby. „ICU trial“ je alternativou tvořenou úvodní nelimitovanou péčí, která je následována časným přehodnocením dosažených cílů a dalšího rozsahu a směřování léčby. Stav a počet orgánových dysfunkcí po třetím, respektive pátém dni terapie jsou velmi dobrým parametrem k diskriminaci další prognózy a mortality [23, 24]. Tato strategie současně umožňuje vyřešit případný rozpor v názoru na rozsah péče konkrétního nemocného mezi (hemato)onkology a intenzivisty a případně i rodinnými příslušníky. Je nezbytné zmínit, že „ICU trial“ není standardem a měl by zůstat výjimečným řešením vyžadujícím velmi úzkou mezioborovou spolupráci.

Neindikovaná intenzivní péče

U nemocných se špatnou prognózou bez perspektivy alespoň potenciálně kurativní léčby není dle dostupných dat intenzifikace léčby o resuscitační postupy a náhrady orgánových dysfunkcí indikována. Do této skupiny pacientů můžeme obecně zařadit:

• nemocné bez dostupné (alespoň život prodlužující) protinádorové léčby,
• nemocné po alogenní transplantaci kostní dřeně s léčbou nekontrolovanou GVHD,
• nemocné s velmi špatnou dlouhodobou prognózou i přes adekvátní protinádorovou léčbu (přežití < 1 rok),
• nemocné s velmi špatnou kvalitou života a funkčním stavem v posledních měsících,
• nemocné odmítající IP.

Zvláštní podmínky a strategie intenzivní péče vybraných populací nemocných s malignitami

V rutinní praxi se samozřejmě stejně často, ne-li častěji setkáváme s pacienty, které nelze spolehlivě zařadit ani do jedné z výše uvedených skupin a jednoznačně tak rozhodnout o další léčebné strategii. Jejich kvalita života může být významně negativně ovlivněna samotnou malignitou a efekt protinádorové léčby na zlepšení funkčního stavu a délku přežití může být jen obtížně odhadnutelný. U těchto nemocných můžeme zvážit „výjimečné přijetí do IP“, kdy lze v rámci individuálně zvážené limitované péče získat čas k uplatnění efektu léčby základního onemocnění (bridging) [10] a eventuálně vyřešit spor o patřičný rozsah léčby mezi (hemato)onkology, intenzivisty, pacienty a rodinnými příslušníky. Tuto formu IP lze také zvážit u pacientů bez možnosti ovlivnit základní onemocnění jakoukoliv léčbou, ale současně se zachovalou dobrou QoL. V těchto případech může byt důvodem přijetí do IP dobře reverzibilní stav, jako např. akutní krvácení do gastrointestinálního traktu s významnou krevní ztrátou, iontové dysbalance (hyperkalemie) či přechodná léčba vazoplegie u dobře léčitelných infekcí aj. Tato forma péče může být na druhou stranu rovněž zdrojem dalších konfliktů na základě vytváření falešných nadějí a očekávání s následnou konfrontací se skutečnou realitou a výsledky.

Další strategií IP pro nemocné s neoplaziemi je tzv. profylaktická IP. Její postavení však není v současné době řádně etablováno a vychází z ojedinělých dat, jak již bylo zmíněno výše v textu [39].

Paliativní IP je jako výjimečná modalita určená pro pacienty v terminální fázi onemocnění. V těchto situacích jsou nemocní za jasně definovaných podmínek, limitací rozsahu léčby a cílů přijati do IP ke kontrole distresu, bolestí a dyskomfortu (paliativní péče) [40].  S touto formou IP se však nelze zcela ztotožnit, jelikož prostředí IP není nemocnými i jejich příbuznými ve fázi umírání vnímáno jako nejvhodnější [41]. Je zde většinou nedostatek soukromí a komfortu. Také pro ošetřující personál může tento typ péče představovat významný stres a značnou emoční zátěž. Pokud je však paliativní péče již jediným východiskem, nejedná se pouze o ošetřování umírajícího, nýbrž o komplexní přístup s cílem zlepšit kvalitu života a prožívání jedince vystaveného nezvratnému orgánovému selhání směřujícímu k úmrtí [42, 43]. Paliativní péče by současně neměla být problematikou pouze bezprostředně umírajících; její principy a cíle by měly být nedílnou součástí managementu onkologických kriticky nemocných od samého počátku [44]. Tato strategie může vést ke smysluplnému využívání prostředků IP, zkrácení délky hospitalizace v IP i celkově v nemocnici bez vlivu na mortalitu [45].

Chemoterapie a další cílená léčba (imunoterapie, biologika aj.) jsou nedílnou součástí léčby většiny nemocných s malignitami. Jsou modalitou s případným kurativním potenciálem a současně četnými riziky závažných komplikací. Zahájení či pokračování chemoterapie je v mnoha případech zcela zásadní ke kontrole maligního onemocnění. Aplikace chemoterapie v průběhu IP je možná [46, 47] a nepředstavuje zřejmě rizikový faktor vyšší mortality ani u nemocných se systémovou infekcí a s orgánovým postižením [48]. Krátkodobá mortalita je i u této skupiny nemocných dána akutní komplikací, přítomností, rozsahem a tíží orgánového postižení [48].

ZÁVĚR

Tento přehledový článek si neklade za cíl vyčerpávajícím způsobem sumarizovat všechny recentní poznatky a předložit rigorózní algoritmy péče o kriticky nemocné s malignitami. Autoři spíše předkládají syntézu literárních doporučení a poznatků a vlastních zkušeností. Poukazují na úskalí péče o onkologické nemocné v intenzivní péči, časté kontroverze a otázky plynoucí z této problematiky (tabulka 4). Autoři také v neposlední řadě kladou důraz na přísně individualizovaný přístup k těmto jedincům a racionální multioborovou spolupráci. Tímto způsobem lze mnohem lépe identifikovat jedince, kteří mohou profitovat z intenzivní péče, nastavit její rozsah, a naopak omezit její nadužívání a chránit nemocné před protrahovanou a marnou léčbou, vystavující je i jejich blízké neúměrnému stresu a strádání. Vzhledem k celé řadě nezodpovězených otázek týkajících se této problematiky jsou další výzkum a práce v této problematice více než vítány. Lze s potěšením zmínit, že na mezinárodním poli již třetím rokem existuje iniciativa Caring for critically ill immunocompromized patients multinational network (The Nine – I Network) [49], která cílí na prohloubení poznání v této oblasti za pomocí vytvoření centralizované databáze, iniciace a podpory studií a edukace v této problematice.

Kompletní a extenzivní seznam literatury týkající se diskutovaného tématu je k dispozici u autora.

Práce je původní, nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média.

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Všichni autoři rukopis četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína.

Financování: Podpořeno z programu rozvoje vědních oborů Univerzity Karlovy (PROGRES – projekt Q39) a Projektu institucionálního výzkumu MZČR – FNPl 00669806.

Do redakce došlo dne 2. 3. 2017.

Do tisku přijato dne 22. 9. 2017.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Thomas Karvunidis, Ph.D.

e-mail: karvunidist@fnplzen.cz