Biomarkery v onkologii: nové horizonty a výzvy v diagnostice a léčbě onkologických onemocnění ISOBM – 44. kongres Mezinárodní společnosti pro onkologii a biomarkery

44. ročník mezinárodního kongresu ISOBM, který se konal ve dnech 7.–10. září 2017 v Rio de Janeiro v Brazílii, ukazuje dlouhou tradici fungování této společnosti a letošní ročník jen potvrdil celosvětově rostoucí význam onkologických onemocnění a onkologických biomarkerů ve výzkumu, prognóze, prevenci, diagnóze, léčbě a dlouhodobém sledování v péči o onkologické pacienty. Kongres byl spolupořádán třemi subjekty: International Society of Oncology and Biomarkers (ISOBM), European Group on Tumor Markers (EGTM) a Brasilian Society of Clinical Pathology (SBPC/ML). Navštívilo jej 120 účastníků z celého světa. Čtyřdenní program byl členěn podle jednotlivých diagnóz: nádory prsu, karcinom prostaty se sekcí využití PSA u prostatického karcinomu, gastrointestinální karcinom, karcinom plic atd., prostor měla i témata jako význam biopsií, význam cirkulujících nukleových kyselin a na závěr atraktivní téma „nová éra onkologie“, kde byly představeny vize ve výzkumu a léčbě nádorových onemocnění. Na kongresu byl dostatek příležitostí k diskusím a navázání mezinárodních spoluprací.

Personalizovaná medicína v onkologii

První den kongresu byl po uvítacích projevech prezidentů všech tří pořádajících společností zahájen sekcí „Personalizovaná medicína v onkologii“. E. P. Diamandis (Kanada) představil koncept biomarkerů pro personalizovaný přístup k onkologickým pacientům. Otevřel diskusi o tom, co je dobrý biomarker a jakou roli hrají senzitivita a specificita. Přiklonil se k názoru, že v současné době neexistuje ideální biomarker pro jednotlivé nádory, ideální cestou je kombinace několika biomarkerů, nikoli jen jeden.

J. Kinkorová (Česko) přednesla sdělení o roli biobank v přístupu k onkologickým pacientům a jejich včasné diagnóze, sledování léčby a zejména pro výzkum ve všech oblastech onkologie. Biobanky jsou nositeli nejen série vzorků od jednotlivých pacientů v různých diagnózách a informacích s nimi souvisejícími, ale jsou obrovským potenciálem pro budoucí zlepšení prevence, predikce, diagnózy a léčby a také významným zdrojem pro výzkum v oblasti nových léčiv.

J. Trapé (Španělsko) zhodnotil výskyt a význam biomarkerů pohrudničních výpotků u onkologických pacientů pro včasnou diagnostiku jako např. CA 125, HE 4, CYFRA 21-1 a také CEA, CA 15-3 a CA 19-9, jejich senzitivitu a specificitu. Zjištění vysokých koncentrací nádorových markerů indikuje přítomnost neoplastických buněk, naopak kolísající hodnoty biomarkerů jako např. senzitivita CEA mezi 27 a 82 % a specificita 77–100 % ukazují na nutnost doplnění dalších diagnostických metod.

E. A. Abdallah (Brazílie) prezentoval cirkulující nádorové buňky jako nástroj personalizované medicíny na několika případových studiích kolorektálního karcinomu.

Biomarkery nádorů prsu – nový přístup

Sekci nazvanou „Biomarkery nádorů prsu – nový přístup“ otevřela P. Stieberová (Německo) přehledovou přednáškou o současném stavu biomarkerů při diagnostice nádorů prsu po operaci a následném sledování. Jako hlavní vyzdvihla společné sledování biomarkerů: CEA, CA 15-3, CA 125 a HER2/neu. Zdůraznila význam sledování hladin biomarkerů v nesymptomatické fázi vývoje onemocnění.

M. J. Duffy (Irsko) se věnoval významu estrogenových receptorů (ERs) a progesteronových receptorů (PRs) pro výběr pacientek, pro něž je vhodná endokrinní terapie. Zmínil také význam dalších biomarkerů a nastínil význam preanalytiky, analytiky a kliniky pro optimální stanovování biomarkerů.

A. Nikolini (Itálie) prezentoval klinickou pilotní studii (5 let, 200 pacientek) pro stanovení panelu biomarkerů pro časnou diagnostiku relapsů. Jako vhodnou stanovili kombinaci CEA, TPA a CA 15-3 biomarkerů v séru. Touto kombinací docílili vysoké senzitivity a specificity a považují ji za slibný nástroj sledování pacientek po operaci karcinomu prsu.

K. Faulstich (Německo) představil multicentrickou prospektivní studii s využitím testu MammaTyper, který se ukázal jako potenciálně vhodný pro zlepšení současných standardů pro diagnostiku nádorů prsu za předpokladu, že stávající běžně používané biomarkery budou precizně vyhodnoceny. Sekci uzavřela V. Baraková (Izrael) zhodnocením významu hladiny HER/2neu onkogenu u nádorů prsu ve skupině 277 pacientek a 100 kontrolních vzorcích ve srovnání s běžně užívanými biomarkery jako CA 15-3, CA 125, CEA a cytokeratin TPS. Hladiny obou sledovaných skupin biomarkerů korelovaly s vývojem onemocnění, metastázami, odpovědí na léčbu a prognózou přežití.

První den kongresu uzavřela přednáška G. Azevedo e Silva (Brazílie) o prognóze vývoje 25 nádorových onemocnění v brazilské populaci v závislosti na vlivu rizikových faktorů, životního stylu a zdravé výživy. Prognóze vývoje předcházela dlouhodobá populační studie v letech 2000 až 2008 a mimo jiné srovnala odhady s analogickými studiemi v různých státech světa. Jako výsledek zmíněné studie i prognózy bude navržena koncepce lepší strategie primární prevence, identifikace hlavních rizikových faktorů a větší propagace zdravého životního stylu a zdravé výživy.

Nádory prostaty – aktualizace a doplnění využití PSA

Druhý den kongresu byl zahájen sekcí „Nádory prostaty – aktualizace a doplnění využití PSA“. M. J. Duffy (Irsko) na světových kongresech často klade otázku: Je třeba screening PSA (prostate specific antigen) – ano, či ne? Přináší více užitku či škody? Následně uvádí výhody screeningu PSA jakožto nejvíce a nejdéle užívaného biomarkeru, který v období 1980–1990, kdy byl v mnoha západních zemích tento screening zaveden, významně zvýšil počet mužů s diagnózou karcinomu prostaty. Diskutují se hodnoty v rozmezí 0,5–4,0 ve vztahu k věku pacienta a při jakých hodnotách PSA ještě není riziko úmrtí. Na druhou stranu však screening vede k overdiagnosis a overtreatment a přes dlouhodobé zkušenosti stále ještě neexistuje optimální léčba.

X. Filella (Španělsko) v přednášce nazvané „PSA pro časnou diagnostiku karcinomu prostaty, state of the art“ shrnul dosavadní zkušenosti s využitím PSA pro screening a diagnostiku. Uvedl, že další biomarkery byly navrženy pro potřeby vyšší specificity a rozlišení mezi agresivní a neagresivní formou onemocnění – patří mezi ně PHI (prostate health index), PSA, fPSA a p2PSA a další. V závěru shrnul, že nově užívané biomarkery mohou být užitečné při multivariantním přístupu k časné diagnóze.

R. Kučera (Česko) sdělil zkušenosti z plzeňské fakultní nemocnice, kde se sleduje PSA, proPSA, fPSA a z těchto hodnot se počítá PHI (index zdravé prostaty). Využití PHI umožňuje optimální diagnostiku, redukci počtu biopsií, lepší prognózu, optimalizaci operativního zákroku a následné léčby a pro pacienta časnější diagnózu, redukci počtu biopsií a optimalizaci léčby a follow up.

B. T. Helfand (USA) přiblížil řešení problematiky v USA, kde se se screeningem začalo v roce 1991. Za kritickou hodnotu PSA se považuje hodnota 4 a potvrzuje, že tento přístup může vést k overdiagnosis a overtreatment. Screening je doplněn o detailní studii dědičných faktorů a rodinné historie, genetické testování apod. Stejně jako předřečníci uvedl nutnost dalších doplňkových nástrojů, jakými jsou multiparametrické MRI, genetické biomarkery, sérové biomarkery a zobrazovací techniky; multiparametrický přístup poskytuje personalizovaný screening a může odstranit některé kontroverze stávajícího screeningu PSA.

Mnohočetný myelom

Sekce „Mnohočetný myelom – od diagnózy k léčbě“ byla zastoupena výhradně brazilskými přednášejícími. R. Magalhāes představil diagnostická kritéria a klasifikaci mnohočetného myelomu v Brazílii, G. Loureiro přiblížil význam proteinové elektroforézy a imunofixace v diagnostice a follow up mnohočetného myelomu a na závěr A. Andriolo prezentoval zhodnocení významu FLC (free light chain), které je měřeno v séru a nevykazuje dostatečnou senzitivitu. Imunofixace v séru je více senzitivní, ale ne kvantitativně, a proto není vhodná pro monitorování.

Plenární přednášku na závěr dopoledního bloku přednesl B. Tomanek (Kanada). Byla zaměřena na možnosti využití magnetické rezonance jako nástroje pro odhalení nádoru, které ale není dostatečné v případě časných stadií. Využití cílených nanočástic může přispět k časnější a přesnější diagnóze. Zatím pilotní studie na zvířecích modelech s využitím NaDyF4/NaGdF4 nanočástic ukázala možnost využití pro časnou diagnostiku nádorových tkání s využitím molekulární MRI.

Gastrointestinální nádory

Sekce „Gastrointestinální nádory“ s podtitulem „Role nádorových markerů u nádorů zažívacího traktu“ byla zahájena přehledovou přednáškou N. M. Foronese (Brazílie) o biomarkerech využívaných v současné době u gastrointestinálních karcinomů: AFP, CEA, CA 19-9, a CA 72-4. Zhodnotil jejich význam pro diagnostiku, léčbu i follow up vzhledem k jejich senzitivitě a specificitě.

F. F. Melo (Brazílie) se ve své prezentaci zabýval významem Helicobacter pylori v případech vzniku gastrického karcinomu. Pro většinu populace není tato gramnegativní bakterie závažným zdravotním problémem, a proto vliv hostitelských faktorů, environmentálních faktorů a bakteriální virulence byly předmětem zkoumání. Předběžné výsledky ukazují, že etnické a regionální rozdíly mají vliv na rozvoj onemocnění, a ačkoli jsou závěry kontroverzní, mohou přispět k pochopení patogeneze gastrických karcinomů.

J. M. Augé (Španělsko) přiblížil test FIT (Fecal Immunochemical Test), který sleduje koncentrace fekálního hemoglobinu a je využíván pro screeningové programy včasného záchytu kolorektálního karcinomu (CRC). Pro ověření účinnosti byly vybrány skupiny mužů i žen s CRC nebo bez CRC v rodinné historii ve věku 50–69 let v Barceloně. Výsledkem studie bylo doporučení využívání FIT jako účinného screeningového nástroje pro CRC.

O. Fiala (Česko) seznámil posluchače se studií zaměřenou na zhodnocení mutací KRAS různých typů a výsledky u pacientů s metastatickým CRC léčených bevacizumabem.

Každoroční velkou událostí kongresu je udělení ocenění firmou ABBOTT. Letos se oceněnou stala prof. Vivian Baraková z Izraele za výzkum biomarkerů pro nádory kůže a jejím poděkováním byla přednáška o nové éře terapií a biomarkerů kožních nádorů. Zhodnotila v ní současný stav, předložila řadu kazuistik ze své praxe v Hadassah Medical Center v Jeruzalémě a nabídla svůj pohled do budoucnosti v oblasti biomarkerů.

Tekuté biopsie – cirkulující nukleové kyseliny

Třetí den kongresu pokračoval tématem „Tekuté biopsie – Cirkulující nukleové kyseliny“. S. Holdenrieder (Německo) diskutoval současnou situaci významu nukleových kyselin v diagnostice nádorových onemocnění. Konstatoval, že pro diagnostiku i monitorování je tendence využívat panely markerů, které zvyšují spolehlivost, je však třeba dalších, zejména molekulárních, proteinových markerů, miRNA apod. S tím ovšem souvisí zvyšující se množství dat, studií, odborných skupin a také konferencí, jež dokazují velkou roztříštěnost a nejednotný přístup k dané problematice nejen na evropské úrovni. Poukázal na nutnost větší harmonizace a spolupráce nejen napříč odbornými skupinami a mezioborově, ale zejména na mezinárodní úrovni.

E. Heitzerová (Rakousko) svou přednášku věnovala ctDNA, z níž je možno získat kvalitativní i kvantitativní informace o zdravotním stavu pacienta; ctDNA považuje perspektivně za významný biomarker. Vyzdvihla význam celogenomového sekvenování (whole genom sequencing), které ukáže nejen celý genom, ale také všechny mutace.

V. Haselmannová (Německo) navázala na význam cirkulujících nádorových ctDNA pro časnou diagnózu relapsu a neúspěšnou léčbu v managementu zhoubných nádorů. Zaměřila se na hodnocení kvality EQA – external quality assessment – analytických procesů této nové diagnostické sféry.

M. Chechlinska (Polsko) referovala o microRNA (miRNA) jako posttranskripčním regulátoru genové exprese a jeho roli v kontrole různých biologických funkcí v patogenezi nádorů. Na základě vlastního výzkumu její tým prokázal významné změny v expresi miRNA u gynekologických nádorů a u nádorů CNS, a proto považuje cílené změny hladin miRNA v mikroenvironmentu nádoru za novou strategii pro zlepšení terapií.

M. Pešta (Česko) ve své přednášce posuzoval význam miRNA u kolorektálního karcinomu. Ve studii s 86 vzorky primárních nádorů a 86 jaterními metastázami u pacientů s metastatickým CRC byl prokázán vztah mezi expresí miRNA a metastázami u CRC. Na základě těchto výsledků autor zvažuje možnost využití miRNA nebo cirkulující cell-free miRNA jako prognostického biomarkeru u kolorektálního karcinomu.

T. Torezzanová (Brazílie) se věnovala významu ctDNA pro časnou diagnózu a léčbu, a jako prediktivnímu a prognostickému biomarkeru. Představila výzkumný program A. C. Camargo Cancer Center zaměřený na výzkum translačního potenciálu ctDNA a zavedení výsledků výzkumu do klinické praxe.

Key note lecture přednesl I. A. Cree (Francie) na téma „Klasifikace a časné odhalení nádorů“. Klasifikace nádorů byla dříve založena na konsenzu histopatologa a částečně na molekulárních datech. Dnes se situace dramaticky mění zaváděním nových technologií do praxe. K pochopení nádorů na molekulární úrovni se využívá digitální patologie a zobrazování. Časné zjištění nádoru poskytuje omezené nebo téměř žádné možnosti pro histologickou diagnózu. Využití genetických informací jako např. cfDNA je tak jedním z možných východisek.

Plicní nádory – nové nádorové markery

V sekci Plicní nádory – nové nádorové markery: využití v diagnostice a monitorování léčby“ se S. Holdenrieder (Německo) věnoval peptidu ProGRP, který je znám jako sérový biomarker pro diferenciální diagnostiku malobuněčného karcinomu plic (SCLC) a je využíván ve follow up během a po terapii. Přesto jeho klinické zhodnocení není dostatečné. Ve studii s 215 pacienty s různými stadii onemocnění se prokázal klinický význam ProGRP pro monitorování a léčbu tohoto karcinomu; pokles hladin ProGRP významně koreloval s odpovědí na léčbu.

R. Molina (Španělsko) v přednášce nazvané „Nádorové markery u nádorů plic: nový krok v diagnostice“ zhodnotil v současné době používané biomarkery: CEA, CA 15-3, SCC, CYFRA 21-1 nebo CA 19-9, které nejsou dostatečně specifické. Na druhou stranu NSE a ProGRP jsou dominantní u karcinomu plic. Na prospektivní studii 2179 pacientů se v 99 % prokázaly zvýšené hladiny ProGRP (150 pg/l), stejně tak NSE více než 50 ng/ml. Tito pacienti ovšem vykazovali i zvýšené hladiny ostatních výše zmíněných nádorových markerů.

G. Castro (Brazílie) ozřejmil význam zahrnutí imunoterapie do nástrojů léčby nemalobuněčného karcinomu plic jakožto strategie, která významně zlepší stav pacientů v pokročilých stadiích onemocnění.

D. M. Carrarová (Brazílie) zmínila pokroky v léčbě plicního karcinomu – jsou to zejména genomické technologie. Mnoho klinických rozhodnutí vychází ze znalosti mutací specifických genů. Významná část pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) má aktivovanou mutaci v kinázové doméně EGFR a predikuje senzitivitu k léčbě tyrosinkinázovými inhibitory (TKI).

V. L. Capelozziová (Brazílie) se ve své přednášce věnovala imunitní odpovědi jako komplexní multifaktoriální reakci. Porovnala využití vybraných biomarkerů v prognóze a predikci u nemalobuněčného karcinomu plic.

Nově se objevující koncepty – nová éra onkologie 

V sekci „Nově se objevující koncepty – nová éra onkologie“ V. R. Martinsová (Brazílie) hodnotila význam exozomů v nádorové biologii a nádorových markerech. Exozomy jsou extracelulární váčky obsahující specifický set proteinů lipidů a nukleových kyselin, zejména microRNA a nekódující RNA. Růst nádorů a metastatická progrese je podporována exozomy, které jsou uvolňovány nádorovými buňkami do krevního řečiště a lymfatického systému. Proto jsou tyto extracelulární váčky významným cirkulujícím biomarkerem. Autorka sdělení navrhuje zhodnotit význam proteinů zodpovědných za biogenezi exozomů jakožto prognostických biomarkerů u vybraných nádorových onemocnění.

M. Amorimová (Brazílie) představila metagenomiku čili studium mikroorganismů na základě jejich genetického materiálu v přirozeném prostředí, která se stává bohatým zdrojem potenciálních biomarkerů v onkologii. Jako příklady uvedla ústní dutinu a v ní se vyskytující bakterie, které hrají významnou roli v karcinogenezi ve vztahu ke kuřákům a konzumentům alkoholu, nebo změnu mikrobiální komunity v gastrickém mikroenvironmentu v průběhu karcinogeneze. Cílem studií je zhodnotit význam mikrobiomu v karcinogenezi a progresi nádorů a posoudit jak může být mikrobiom využit k lepší reakci na léčbu a celkovému přežití.

P. C. H. Li (Kanada) představil novou techniku detekce nádorových biomarkerů – microfluidic nanotechnology, která je založena na kombinaci mikrofluidních čipů s nanočásticemi zlata pro in vitro diagnostiku.  

Závěr dne pak doplnily dvě plenární přednášky. Ric Moro (Kanada) ve své studii srovnával využití klasických biomarkerů a jejich kombinací (CEA, CA 125, PSA) u nádorových onemocnění kolorekta a prostaty s variantou doplněnou o RECAF (receptor pro AFP). Na základě studie zjistil, že kombinace biomarkerů s RECAF dosahuje takových hodnot senzitivity a specificity, jaké jsou požadovány pro screening daných nádorových onemocnění. Raf Moro (Kanada) v návaznosti na předcházející sdělení ukázal, že RECAF jako onkofetální marker může být využit pro diagnostiku a také v terapii blokováním RECAF na buněčném povrchu.

Paraneoplastické syndromy

Poslední den kongresu byl zahájen sekcí „Paraneoplastické syndromy – jsou nádorové markery užitečné při diferenciální diagnostice neoplastických syndromů?“ R. Molina (Španělsko) konstatoval, že mnoho pacientů s nádorovými onemocněními je diagnostikováno v pokročilých stadiích s nespecifickými symptomy. V následně uvedené studii se 7165 pacienty byly sledované vybrané biomarkery (CEA, AFP, CA 19-9, PSA, CYFRA a další). Výsledkem jejich hodnocení bylo snížení doby hospitalizace, morbidity a počtu diagnostických testů požadovaných pro diagnózu u nádorů mozku, plic a jaterních metastáz.

J. Trapé (Španělsko) představil studii s 607 pacienty v letech 2007–2013, kteří necíleně ubývali na váze, ve spojitosti s dalšími nespecifickými syndromy. S využitím biomarkerů CEA, CYFRA 21-1, CA 19-9, CA 72-4, NSE, AFP, PSA a CA 15-3 sledovali pacienty s nádorovými a benigními onemocněními. Nádorové markery poskytly relevantní informace u pacientů s úbytkem hmotnosti a poukázaly na ty s vysokým rizikem vzniku nádorových onemocnění.

Personalizovaná léčba nádorových onemocnění

Následující sekce byla věnována přednáškám vědeckého výboru společnosti European Group on Tumor Markers (EGTM) s podtitulem „Update on tumor markers: novinky“. M. J. Duffy (Irsko) svou přednášku výstižně nazval: „Personalizovaná léčba nádorových onemocnění: jak biomarkery ukazují cestu?“ Definoval personalizovanou léčbu jako využití biologických charakteristik pacientovy nemoci s cílem efektivní léčby v optimálním množství. U nádorových onemocnění to znamená, že potřebujeme 4 typy biomarkerů: prognostické, prediktivní, monitorovací a biomarkery toxicity. Následně uvedl několik příkladů z každé skupiny biomarkerů a uzavřel, že tímto způsobem můžeme stanovit pro každého pacienta nejúčinnější terapii s minimem toxických následků za přijatelnou cenu.

R. Molina (Španělsko) zhodnotil význam HE4 jako prediktivního biomarkeru u karcinomu ovarií, který může být také využit v monitorování terapie.

Sekci uzavřela V. Baraková (Izrael) představením biomarkerů u nádorů hlavy a krku. Tito pacienti bývají diagnostikováni v pokročilých stadiích, proto je důležité spolehnout se na prognostické biomarkery, které predikují reakci pacienta na léčbu a přežití. IL-2R na vzorku 338 vzorků krve pacientů s karcinomem hlavy a krku byl prokázán jako spolehlivý prognostický biomarker.

Endokrinní nádory

Poslední sekcí kongresu byla sekce „Endokrinní nádory“. J. Oriola (Španělsko) stručně představil geny zodpovědné za endokrinní nádory (NH1, VHL, RET, MEN1, SDHB, SDHD a AIP) a historii jejich objevů. Ve druhé části přednášky přiblížil současný stav problematiky včetně spektra onkologických endokrinních onemocnění a uzavřel s tím, jak může next generation sequencing  pomoci při co možná nejlepším využití stávajících poznatků.

J. M. Augé hodnotil význam ProGRP biomarkeru medulárního karcinomu štítné žlázy. Vzhledem k prevalenci onemocnění a nízkému počtu pacientů (22) doporučuje kombinaci s dalšími biomarkery, v první řadě CEA.

K. Jazdzewski (Polsko) prezentoval metodu hodnocení rizika vzniku nádorů, která predikuje riziko vzniku daného onkologického onemocnění vycházející z klinických dat o pacientovi a genomických dat získaných pomocí next generation sequencing všech genů asociovaných s rodinnými onkologickými onemocněními. Cílem ambiciózního projektu je identifikace všech potenciálních pacientů s diagnózou onkologického onemocnění v celé polské populaci, která čítá 38 milionů obyvatel. V současné době probíhá pilotní studie a byly prezentovány výsledky získané od 3 tisíc pacientů.

Poznámka:

Mezinárodní společnost pro onkologii a biomarkery (ISOBM) byla založena na začátku 70. let pod původním názvem International Society of Oncodevelopmental Biology and Medicine (ISOBM). Hlavním cílem zakládajících členů společnosti bylo využití proteinů spojených s embryonálním vývojem jako nádorových markerů. K zakládajícím členům patřili dr. Gary Abelev, objevitel alfa-fetoproteinu (AFP), a dr. Phil Gold, objevitel karcinoembryonálního antigenu (CEA). V roce 2010 se změnil název společnosti na International Society of Oncology and Biomarkers se stejnou zkratkou – ISOBM. Tato změna odrážela širší zájem členů společnosti zejména v oblasti nádorových biomarkerů, nádorové biologie a nových terapeutických přístupů. V současné době je jednou z hlavních světových společností zabývajících se nádorovými biomarkery. Vydává vědecký časopis Tumor Biology, který publikuje původní vědecké práce, mini-reviews a vědecké komentáře týkající se experimentálního i klinického výzkumu.

Adresa pro korespondenci:

doc. RNDr. Judita Kinkorová, CSc.

Centrální laboratoř pro imunoanalýzu LF UK a FN Plzeň

Edvarda Beneše 1128/13

305 99 Plzeň-Bory

Tel.: 377 402 948

e-mail: kinkorovaj@fnplzen.cz