Hyperlipoproteinemie a (nejen) ateroskleróza: střípky z historie i současnosti

Souhrn

Příklady z historie i současnosti ukazují, jak se měnil pohled na hyperlipoproteinemie a dyslipidemie (HLP a DLP) ve druhé polovině 20. a na počátku 21. století. Cílem není podat komplexní přehled, naopak, na dílčích problémech dokumentujeme měnící se postavení a význam těchto poruch tukového metabolismu v klinické medicíně. Pozornost je věnována projevům v kardiologii a angiologii (v souvislosti s aterosklerózou), ale i v dalších oborech, jako je diabetologie, hepatologie či gastroenterologie (se zaměřením na pankreas). HLP a DLP se z oblasti výzkumu a biochemických laboratoří dostaly do centra zájmu především jako rizikové faktory aterosklerózy (AT). HLP a DLP jsou vnímány jako onemocnění masového výskytu, např. také ve spojení se složkami metabolického syndromu. Na druhé straně lze najít poruchy tukového metabolismu, jež splňují kritéria vzácných onemocnění – třeba familiární chylomikronemie (FCS) nebo homozygotní familiární hypercholesterolemie.

Klíčová slova:
hyperlipoproteinemie, dyslipidemie, ateroskleróza, statiny, inhibitory PCSK9, familiární hypercholesterolemie, familiární chylomikronemie

ÚVOD

Není tomu tak dávno, řekněme několik desítek let, kdy byly HLP a DLP doménou klinické biochemie, epidemiologické studie prokazovaly rizikovost cholesterolu z hlediska předčasné manifestace aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a klinici k této problematice zůstávali zcela chladní. Snad někteří doporučili svým pacientům omezení konzumace vajec, případně másla. Vědecké poznání v tomto směru se opíralo o více než sto let staré experimenty Aničkova, který vyvolával aterosklerózu u králíků cholesterolovým žírem. Málo se ovšem ví, že tento objev byl náhodný, respektive vznikl metodou pokus – omyl. Aničkov se domníval, že aterosklerózu způsobují bílkoviny, jen nevěděl které. A při pokusech s vajíčky (především kvůli bílku) zjistil, že skutečné riziko představuje cholesterol obsažený ve žloutku. U člověka potom popsal souvislost hypercholesterolemie a anginy pectoris Carl Müller ve 30. letech 20. století.

Skutečný zájem o problematiku lipidů v klinické praxi přinesly až první studie, které prokazovaly možnost ovlivnění aterosklerotického procesu hypolipidemickou léčbou (9, 10). Menší studie s pryskyřicemi (kolestipol a cholestyramin) prokázaly regresi aterosklerózy periferní a posléze i koronární. Zlomový byl ovšem rok 1984 a publikace „cholestyraminové studie“, jejíž výsledky plně odpovídají i současným názorům na nezbytnost snižování LDL-c a která ostatně potvrdila i hypotézu „čím níže – tím lépe“ (alespoň pokud jde o hladiny LDL-c) (obr. 1). Pozitivní výsledky však byly zastíněny opravdu velmi špatnou tolerancí pryskyřic (často blížící se nule).

Opravdovým přelomem pak byla o deset let později publikovaná simvastatinová studie 4S (18). Ta prokázala, že statinem lze nejen snížit výskyt KVO, ale i mortalitu na tato onemocnění, a dokonce i mortalitu celkovou (–30 %). Pokles koronární mortality o 42 % dokumentuje obr. 2. Od té doby se statiny staly základním stavebním kamenem léčby HLP a DLP a další léky je v zásadě jen více či méně úspěšně doplňovaly (16, 17).

To, jak komplexně jsou HLP a DLP vsazeny do intermediárního metabolismu, dokumentuje metabolický syndrom spojující inzulinovou rezistenci, diabetes mellitus 2. typu, hypertenzi, DLP, centrální obezitu, ale i nealkoholickou steatohepatitidu (NASH). Význam genetiky v problematice HLP/DLP můžeme dokumentovat třeba na FH, na FCS, ale také na studiu celé řady genů, které se podílejí na polygenních formách HLP a DLP.

Současnost pak patří opravdu dramatickému snižování koncentrace LDL-c a optimalizaci lipidového spektra novými léky – z hlediska mechanismu účinku dominují pokusy o ovlivnění pacientova stavu biologickou léčbou (inhibitory PCSK9) a antisense terapií.

FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE

Familiární hypercholesterolemie (FH) je na jedné straně příkladem, který nám poskytla sama příroda ke studiu vztahů lipidového metabolismu, především LDL-c k ateroskleróze a předčasné manifestaci kardiovaskulárních onemocnění. Je však bohužel také – a to především – nejvýznamnějším klinickým syndromem, který vede k rozvoji ischemické choroby srdeční prostřednictvím vrozeně zvýšené koncentrace LDL-c (1, 2).

FH je autosomálně dominantně přenášené onemocnění, jehož příčinou je porucha funkce (snížení počtu) LDL receptorů. Ke klinickému obrazu FH vede i mutace v genu pro apolipoprotein B100, tzv. FDB (familiárně defektní apolipoprotein B100) (3). Nově byla jako příčina FH popsána mutace v genu pro proproteinkonvertázu subtilisin/kexin 9 (PCSK9) (4, 26, 27). FH se vyskytuje raritně jako homozygotní (s frekvencí 1/1 000 000), nebo heterozygotní, která je samozřejmě častější, s frekvencí 1/500; práce z poslední doby uvádějí dokonce hodnoty 1/200 až 1/300.

Typickým laboratorním nálezem při FH je izolované zvýšení koncentrace cholesterolu (CH) v plazmě při normální nebo jen hraničně zvýšené koncentraci TG. Průměrné koncentrace CH činí u dospělých heterozygotů 7–10 mmol/l, výjimkou však není ani nález hodnot 15 mmol/l nebo vyšší! Hladiny CH u homozygotů se obvykle pohybují v rozmezí 15–30 mmol/l.

ICHS se u homozygotů manifestuje v útlém dětství a většina z nich umírá na akutní infarkt myokardu do 20 let. Typické jsou i kožní a především šlachové xantomy již v dětském věku. Pacienti s heterozygotní FH manifestují ICHS ve věku 30–50 let. Šlachová i kožní xantomatóza je relativně vzácná, nicméně je diagnostickým kritériem FH.

Terapie FH je obtížná. Pacienti reagují na dietní opatření poklesem CH pouze o 5 %, nejvýše o 10 %, V léčbě používáme maximální tolerované dávky statinů, často v kombinaci s ezetimibem (13, 14). Pro terapii heterozygotů máme oprávněná očekávání od léčby inhibitory PCSK9 alirocumabem (Praluent) a evolocumabem (Repatha) (5, 6).

Z praktického hlediska je velmi důležité vyhledávání vysoce rizikových nemocných s FH. Existují relativně komplexní diagnostická kritéria pro potvrzení diagnózy FH, ale pro každodenní praxi je snad můžeme zjednodušit a vyslovit podezření na FH u pacientů s LDL-c > 6 mmol/l a celkovým cholesterolem > 8 mmol/l. Vyšetření rodinných příslušníků je pak imperativem.

METABOLICKÝ SYNDROM

Metabolický syndrom (MS) je možno posuzovat z mnoha úhlů pohledu. Je to jistě nesmírně zajímavá mozaika různorodých, nicméně vzájemně se ovlivňujících onemocnění. Zahrnuje inzulinovou rezistenci, diabetes mellitus 2. typu (DM2), HLP/DLP, hypertenzi, centrální obezitu, nealkoholickou steatohepatitidu, hyperurikemii… Také jej lze vnímat jako epidemii postihující vyspělé země (v České republice se týká třetiny dospělé populace). Dnes se trochu více zaměříme na diabetickou neboli aterogenní HLP/DLP.

ATEROGENNÍ DLP

V nedávné době byla značná pozornost věnována problematice tzv. reziduálního rizika. To je z hlediska lipidů a lipoproteinů spojováno především u diabetiků a nemocných s MS s vysokou hladinou triglyceridů, nízkou koncentrací HDL-c a změnou zastoupení LDL subpopulací ve prospěch tzv. malých denzních LDL částic. V tomto kontextu byly zmiňovány zejména pozitivní výsledky subanalýz některých fibrátových studií stejně jako fakt, že fibráty v těchto studiích pozitivně ovlivňovaly rozvoj nejen makro-, ale především mikroangiopatie.

LDL-c není sice u nemocných s DM2 obvykle zvýšen dramaticky, přesto jeho zvýšení představuje významné kardiovaskulární riziko. U nemocných s DM2 a s MS jde – pokud se jedná o LDL-c – o problém nejen kvantity, ale i kvality částic. U aterogenní diabetické DLP se typicky projevuje vysoké zastoupení vysoce aterogenních malých denzních LDL částic. I když je tedy celková koncentrace LDL zvýšená jen mírně, nebo je dokonce normální, aterogenní potenciál LDL je vysoký. Není však v žádném případě sporu o tom, že pro snižování LDL-c platí i u diabetiků LDL princip: „Čím níže, tím lépe.“

Jak budeme léčit DLP u nemocných s DM2 a s MS? Samozřejmě kombinací. Základem je statin, ke kterému přidáme ezetimib či fibrát (7). U těžkých DLP a u nemocných v nejvyšším KV riziku se používá i trojkombinace hypolipidemik (11, 12). Asi je správné na tomto místě uvést, že i nejnovější léky ovlivňující plazmatické lipidy, tedy inhibitory PCSK9, byly s dobrým efektem ověřovány též u diabetiků.

FAMILIÁRNÍ CHYLOMIKRONEMIE

Familiární chylomikronemie (hyperlipoproteinemie typu I) vzniká jako deficit lipoproteinové lipázy nebo deficit apolipoproteinu C2, který je kofaktorem nutným k aktivaci tohoto enzymu. Často užívanou zkratkou pro toto onemocnění je LPLD nebo LLD (z anglického lipoprotein lipase deficiency).

Jedná se o vzácné onemocnění (1/1 000 000), charakterizované hyperchylomikronemií a extrémně vysokými hladinami TG. CH je zvýšen, ale jen mírně, může být i zcela normální. Jen pro orientaci uveďme, že hladiny TG se pohybují mezi 10 a 50 mmol/l (ale mohou být ještě vyšší). Sérum má skutečně bez přehánění mléčný až smetanový vzhled (obr. 3).

V klinickém obrazu dominuje výskyt abdominálních kolik, u vysokého procenta nemocných lze prokázat pankreatitidu, která může být i fatální. Léčba je svízelná, jedinou možností byla po dlouhá léta velmi přísná dieta. Kazuistická sdělení nyní nově uvádějí možnost využití lomitapidu. Ten snižuje syntézu chylomikronů ve střevě a současně i produkci VLDL v játrech. Problémem této účinné léčby je riziko hepatopatie, která se může rozvinout po letech léčby (steatofibróza až cirhóza).

Zcela zásadní změnu v terapii pro léčbu by mohla přinést genová terapie. Několik pacientů již genovou terapii (Glybera) podstoupilo. Výsledky jsou krátkodobě (v řádu měsíců) výborné z hlediska dosažených hladin lipidů a lipoproteinů, posléze mají hodnoty lipidů tendenci ke vzestupu. Pro nemocné je však podstatné, že ani po tomto vzestupu nedochází k recidivám pankreatitid. Genová terapie byla zatím soustředěna do několika center ve světě. (centrum pro střední Evropu bylo akreditováno na našem pracovišti). Bohužel spíše z ekonomických než medicínských důvodů byl další vývoj této terapie v Evropě ukončen.

Novou nadějí pro nemocné s deficitem LPL je volanesorsen. Tento antisense lék snižuje koncentraci apolipoproteinu C3, který zvyšuje triglyceridy. Ve studiích fáze II a III snižoval koncentraci triglyceridů o > 70 % u nemocných s těžkou hypertriglyceridemií, včetně pacientů s familiární chylomikronemií.

V každém případě je třeba vnímat LLD jako onemocnění, které může být pro nemocného fatální. Nechci na tomto místě porovnávat význam infarktu myokardu a akutní pankreatitidu. Je ovšem pravdou, že v současné době je akutní pankreatitida minimálně stejně závažná (možná s ještě horšími následky i mortalitou) jako infarkt myokardu, který je komplikací hypercholesterolemie. Právě proto, že akutní pankreatitida je někdy prvním projevem LLD, je třeba po LLD aktivně pátrat.

SOUČASNÁ LÉČBA

Základem terapie HLP/DLP je vždy nefarmakologická léčba. Ta zahrnuje dietu, další režimová opatření (především zvýšení fyzické aktivity) a také opatření k zanechání kouření.

Základním pilířem farmakoterapie HLP a DLP jsou statiny. Další léky se používají převážně v kombinaci s nimi. Ke snížení LDL-c používáme ezetimib a pryskyřice (19, 24). K léčbě hypertriglyceridemických forem HLP a/nebo u nemocných s DLP charakterizovanou nízkým HDL-c využíváme fibráty v kombinaci se statiny.

NOVINKY V LÉČBĚ A VZÁCNĚ UŽÍVANÁ HYPOLIPIDEMIKA

Po dlouhá léta jsme v oblasti hypolipidemik žili v líných vodách a nezdálo se, že se v této skupině objeví nějaký nový lék. V současné době je tomu úplně jinak. Nové léky si můžeme rozdělit do několika skupin:

Největší perspektivu mají protilátky (nebo inhibitory) PCSK9 (proproteinkonvertázy subtilisin/kexin 9). Ty zabraňují degradaci receptorů LDL, zvyšují jejich počet a v důsledku se zvyšuje vychytávání částic LDL z plasmy (20–23). V současné době se ve většině zemí Evropy užívají evolocumab a alirocumab, u nás dlouho doufáme, že se ke státům jako Slovensko, Německo a další připojí i naše země. Ta má s léčbou prostřednictvím PCSK9-i velké zkušenosti, v klinických studiích byla nasazena s vynikajícími výsledky u značného množství pacientů (odhadem okolo 6 tisíc).

Neschválení této léčby (i když jistě jen pro poměrně úzkou a přesně definovanou skupinu vysoce rizikových nemocných ve specializovaných centrech) v České republice je o to méně pochopitelné, že v současné době jsou již k dispozici výsledky velké dvojitě slepé kontrolované studie s téměř 30 tisíci nemocných (studie FOURIER), která prokázala na to, že snížení LDL-c evolocumabem vede k redukci KV příhod (obr. 4, 5).

PCSK9 ovlivňuje inhibicí mRNA další nová molekula – inclisiran. Ten je, stejně jako PCSK9-i, podáván parenterálně. Je však pravděpodobné, že inclisiran se bude podávat jen jednou, maximálně dvakrát ročně. Efekt (hypolipidemický účinek) je přitom impresivní (obr. 6).

Mipomersen je lékem, který blokuje syntézu apolipoproteinu B zablokováním transkripce RNA pro tento protein a také v širším slova smyslu částečně reprezentuje genovou terapii (28).

Lomitapid, schválený pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolemie, blokuje syntézu lipoproteinů v játrech. Současně působí na tvorbu chylomikronů a ovlivňuje tak hladiny cholesterolu i triglyceridů současně.

Volanesorsen, antisense apolipoprotein C3, byl zmíněn již výše při léčbě FCS. Dramaticky redukuje koncentrace triglyceridů u těžkých hypertriglyceridemií.

Pemafibrát představuje novou generaci fibrátů s lepší bezpečností i účinností. V současné době probíhá velká morbiditně-mortalitní klinická studie, jejíž výsledky jsou očekávány s napětím.

Co bude s inhibitory CETP, je opravdu těžké odhadnout. Tři z nich byly staženy z vývoje pro problémy s bezpečností nebo nedostatečný účinek. Na druhé straně studie REVEAL s anacetrapibem (30 tisíc nemocných v sekundární prevenci KVO) potvrdila nejen velmi pozitivní „lipidové účinky“ (tab. 1), především však došlo po 4 letech sledování ke statisticky významnému poklesu KVO o 9 %. To je více než v některých podobných studiích s dalšími hypolipidemiky, která se již běžně v praxi užívají. Výrobce se v současné době rozhoduje, zda bude uvádět přípravek na trh.

MÁME SE BÁT VELMI NÍZKÉHO CHOLESTEROLU?

Velmi častou otázkou kladenou v souvislosti s léčbou HLP a DLP je: Jak nízko je dost nízko (pro LDL)? A není významné snižování cholesterolu nebezpečné, když se jedná o látku opravdu životně důležitou? Ponechám stranou ryzí akademičnost těchto dotazů, protože ani při současné léčbě nedosahuje většina nemocných cílových hodnot (15). Současné armamentarium hypolipidemik skutečně dokáže v kontrolovaných studiích při využití všech prostředků dosáhnout hodnot LDL-c < 0,5 mmol/l.

Zde je třeba opět uvést výsledky studie FOURIER (obr. 7). Nemocní v této studii byli rozdělení do 5 skupin. Jako referenční kvintil sloužila skupina pacientů s LDL-c > 2,6 mmol/l. Další kvintily pak byly charakterizovány stále nižším LDL-c. Skupina nemocných s nejnižšími hodnotami měla LDL-c < 0,5 mmol/l. Pokles LDL-c byl provázen přímo úměrným lineárním poklesem KV příhod. Při srovnání „nejvyšší“ a „nejnižší“ skupiny dosáhl pokles KV příhod 31 %. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky nejagresivnější léčby, respektive nejvýraznějšího poklesu LDL-c.

ZÁVĚR

Problematika poruch tukového metabolismu je velmi široká a předložený text je jen malým nahlédnutím do jejích tajů. Někteří, třeba americká NLA (National Lipid Association), považují klinickou lipidologii za samostatný obor, vydávají funkční licence, zavádějí atestace. Já se domnívám, že tato problematika má své kouzlo a nachází své uplatnění právě – nebo především – proto, že je součástí velké interny a měla by její součástí zůstat. Jedině tak bude zajištěn komplexní pohled na nemocného s poruchou tukového metabolismu. Je totiž ohrožen nejen manifestací aterosklerózy, ale i hepatopatií, dekompenzací diabetu a někteří pacienti (s těžkými hypertriglyceridemiemi) akutní pankreatitidou. A to nehovoříme o sekundárních HLP u hypotyreózy, o ovlivnění tukového metabolismu hormony v průběhu života ženy, o LDL aferéze ani o mnoha dalších aspektech problematiky HLP a DLP.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM

3. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1

128 01 Praha 2

Tel.: 224 962 946

e-mail: richard.ceska@vfn.cz