Možnosti objektivizace tkáňového traumatu u operací pro karcinom endometria

Souhrn

Cíl studie:
Podat přehled současných možností objektivizace tkáňového operačního traumatismu u operací prováděných pro karcinom endometria.

Typ studie:
Přehledová práce.

Název a sídlo pracoviště:
Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc.

Předmět a metoda studie:
Po prostudování současné literatury jsou vybrány a popsány metody určující rozsah tkáňového traumatu s cílem jejich využití při objektivizaci operačního traumatu u různých typů operací pro karcinom endometria.

Závěr:
Pro objektivní stanovení operačního traumatu zaměřeného na posouzení peroperační zátěže u jednotlivých typů operačních přístupů při chirurgické léčbě karcinomu endometria byly vybrány následující klinické a biochemické markery: VAS, CRP, IL-6, KO, neopterin, kynurenin, retinol a α-tokoferol a citrulin. Uvedené markery budou využity v rámci řešení grantu IGA MZ ČR NT 13 566.

Klíčová slova:
tkáňové trauma – markery operačního tramatu – Ca endometria

ÚVOD

Většinu velkých operačních výkonů prováděných pro gynekologické malignomy lze provádět z klasického abdominálního přístupu, z přístupu vaginálního, kombinovaného laparoskopicko-vaginálního nebo čistě laparoskopického. Novým trendem jsou techniky robotické, které vycházejí z postupů laparoskopických, ale mají oproti nim některé přednosti.

Každá z uvedených operačních technik má dobře definované výhody a nevýhody, které vycházejí z odlišných přístupů k cílových orgánům a vztahují se zejména k možnostem, které operatér může využít při provádění zamýšleného výkonu. Hlavním cílem terapeutického operačního výkonu je kompletní odstranění zhoubného nádoru spočívající v případě endometriálního karcinomu v hysterektomii, adnex-ektomii a v indikovaných případech i systematické lymfadenektomii. Nezanedbatelným požadavkem je však i zvolení výkonu s minimální traumatizací pacientky promítající se do velikosti pooperačního dyskomfortu, délky doby hospitalizace a nutné doby rekonvalescence.

Objektivní posouzení tkáňového traumatu však není snadné a vyžaduje komplexní pohled založený na kombinaci více laboratorních a klinických metod.

V rámci řešení grantem podpořeného výzkumu jsme se zaměřili na možnosti objektivního stanovení tkáňového traumatu při operacích prováděných pro karcinom endometria.

MOŽNOSTI OBJEKTIVIZACE TKÁŇOVÉHO TRAUMATU

VAS (visual analogue scale) – semiobjektivní metoda stanovení intenzity bolesti využívající obrázkové schéma.

CRP – protein tzv. akutní fáze zánětu kvantifikující intenzitu zánětlivých změn provázejících operační výkon.

IL-6 – cytokin aktivující řetěz následné zánětlivé odpovědi organismu na operační výkon.

Krevní obraz – komplexní ukazatel sledující změny v červené i bílé složce krve.

Neopterin – indikátor imunitní odpovědi organismu na operační stres na podkladě aktivace buněčné odpovědi.

Kynurenin – marker imunitní buněčné odpovědi.

Retinol a α-tokoferol – marker posttraumatických metabolických poruch.

Citrulin – marker tkáňového traumatu a postoperační střevní dysfunkce.

VAS

Míra dyskomfortu, zejména intenzity bolesti, je vyhodnocována subjektivními pocity pacientky. Práh bolesti je však individuálně značně odlišný, a proto stanovení stupně intenzity bolesti může být ovlivněno celou řadou dalších faktorů. Bolest je hodnocena ve stupnici 1–10 a pacientka ji vyhodnocuje na podkladě slovního popisu nebo schematických obrázků. Škála intenzity bolesti však lépe vyhodnocuje dynamický průběh pooperační bolesti než vlastní absolutní intenzitu bolesti vztaženou k typu operačního výkonu. Metoda se rutinně využívá v klinické praxi a na jejím základě jsou podávány pacientkám příslušně zvolená analgetika. Hlavním nedostatkem metody ale zůstává právě subjektivní faktor vyhodnocení, který může být dán jak osobností pacientky, tak i vědomým nebo podvědomým ovlivněním nemocné instruujícím zdravotnickým personálem. Na druhé straně z pohledu pacienta je subjektivní vnímání bolesti faktorem důležitějším než jeho skutečná absolutní hodnota.

C-reaktivní protein

C-reaktivní protein (CRP) je citlivým markerem zánětu. Je pojmenován podle své precipitační reakce s C-polysacharidem pneumokoků. CRP je cyklický pentamerový sérový protein s relativní molekulovou váhou 120 kD. Je syntetizován v játrech a epiteliálních buňkách za stimulace zánětlivých lymfokinů.V současné době prakticky vytlačil FW, jejíž stanovení bylo prováděno za stejným účelem, ale změny nastupují později a výsledky jsou ovlivněny i celou řadou dalších faktorů. Plazmatická koncentrace CRP se zvyšuje již po 6–12 hodinách po navození reakce akutní fáze. Nejčastěji stoupá hladina CRP jako reakce na bakteriální infekci, kde hraje úlohu opsoninu, tedy reakce urychlující a usnadňující fagocytózu.

Reakce organismu na operační trauma je obdobná jako reakce na jiný traumatizující inzult.

Reakce akutní fáze je bezprostřední odezvou na tkáňové poškození, infekci, nebo i maligní nádor. Jde o sérii vzájemně propojených reakcí, které podporují adaptaci organismu na vzniklé nebezpečí a jeho rychlou obrannou odpověď. Kromě C-rektivního proteinu je možno reakci akutní fáze sledovat i na hladinách sérového amyloidu A, fibrinogenu, prokalcitoninu, haptoglobulinu, ceruloplazminu, feritinu, α-1 kyselého glykoproteidu, α-1 antitrypsinu nebo albuminu.

Kromě reakce na bakteriální infekci se zvyšují hladiny CRP i u tkáňových traumat různého původu. K vysokému nárůstu hladin plazmatického CRP dochází například u popálenin, kde hladiny korespondují s rozsahem nekróz. K poklesu hladin CRP pak dochází u traumat nekomplikovaných bakteriální infekcí již třetí den po iniciálním inzultu.

Dá se předpokládat, že hladiny CRP korespondují i s rozsahem tkáňového poškození u velkých gynekologických operací. Potvrzují to i dosavadní publikace v odborné literatuře [2, 3, 4, 5, 9, 18].

Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) patří do skupiny cytokinů, které se podílejí na regulaci imunitních dějů. Název pochází ze zjištění, že jde o látky produkované leukocyty, které pak regulují jejich vzájemné interakce. Interleukiny však mohou produkovat i jiné buňky, např. buňky epiteliál-ní. IL-6 je produkován makrofágy, lymfocyty, ale i jinými buňkami. Hlavní funkcí IL-6 je aktivace B-lymfocytů, jejich přeměna na plazmocyty a následná tvorba protilátek. IL-6 má proto zejména prozánětlivý efekt v rámci akutní fáze diferenciace buněk imunitního systému a stimuluje imunitní odpověď organismu. Je rovněž nazýván interferonem β2. Ovlivňuje syntézu proteinů akutní fáze stimulací hepatocytů, zasahuje do funkce některých endokrinních orgánů a podporuje katabolické stavy. IL-6 však má i antiinflamatorní efekt, a to inhibičním účinkem na TNF-α a aktivací IL-1 a IL-10. Vysoké hladiny IL-6 byly zjištěny u popálenin a u rozsáhlých traumat. Z tohoto pohledu byl proto IL-6 využíván jako objektivní ukazatel rozsahu tkáňového traumatu [2, 3, 5, 9, 18].

Krevní obraz

Vyšetření krevního obrazu je běžným předoperačním i pooperačním vyšetřením [10]. Z hlediska posouzení peroperačního zatížení organismu je nejdůležitější stanovení počtu erytrocytů a leukocytů event. změny v diferenciálu. Změny v červené krevní řadě odrážejí především peroperační krevní ztrátu, která však ve vztahu k tkáňovému traumatu nemusí mít vždy přímou souvislost. Vyšší výpovědní hodnotu v tomto smyslu mají změny v bílé krevní řadě, zejména v počtu neutrofilů. Zvýšení počtu bílých krvinek je obvykle projevem bakteriální infekce, ale k vzestupu dochází i při větších krevních ztrátách, zejména spojených s hypoxií a dále při stresových stavech. Rovněž některé léky mohou modifikovat typické vzestupy nebo sestupy leukocytů. Tkáňové trauma spojené s nekrózou je rovněž provázeno vzestupem leukocytů, ale faktorů ovlivňujících leukocytózu je celá řada. Proto použití krevního obrazu jako jediného markeru peroperačního zatížení má jen omezenou výpovědní hodnotu.

Neopterin

Neopterin jako jeden z markerů zánětu a tkáňového traumatu je v poslední době intenzivně studován. Je produkován makrofágy po jejich aktivaci interferonem γ. Je projevem celulární imunitní odpovědi organismu na různé exo nebo endogenní stimuly. Fyziologická role neopterinu není doposud zcela jasná, ale významnou roli mohou hrát jeho antioxidační vlastnosti. Neopterin a dihydroneopterin tvoří oxidační/antioxidační systém a změny neopterinu se mohou podílet na změnách antioxidační rovnováhy. Oxidační rovnováha je rovněž ovlivňována koncentracemi liposolubilních vitaminů (vitamin A a D).Vzestup sérových hladin neopterinu nebo zvýšená exkrece v moči byly pozorovány u řady patologických stavů spojených s aktivací buněčné imunity. Zvýšené hladiny byly popsány u bakteriálních i virových infekcí, u autoimunitních onemocnění, u myokardiálního infarktu a dalších stavů spojených s traumatem a tkáňovými nekrózami [16, 23]. Rovněž zhoubné nádory jsou provázeny vzestupem hladin neopterinu, a to v závislosti na klinickém stadiu a prognóze onemocnění [13, 19]. Výhodou stanovení nepoterinu je, že sérové hodnoty se shodují s hodnotami močovými, stanovenými ze vzorků ranní moči. Absolutní hodnoty lze korelovat vazbou na močový kreatinin. Neopterin v séru je zpravidla stanovován metodou enzymové imunoeseje. V moči je pak nejčastěji určován metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Kynurenin

Tryptofan, jakožto esenciální aminokyselinaje v průběhu různých patologických procesů metabolizován na produkty, mezi nimiž hrajekynurenin zásadní roli. Indolemin-2,3-dioxyge-náza je prvním enzymem zasahujícím do metabolismu tryptofanu a je zásadním způsobem stimulována tzv. inflamatorními molekulami, obzvláště interferonem γ [8]. Vzestup kynureninu je proto projevem imunitní reakce organismu na zánětlivý podnět. Kynurenin a jeho produkty, např. kyselina kynureninová, ovlivňují další tkáně a mají prokazatelný neurotoxický vliv. Proto bývají dávány do souvislosti s řadou dušeních chorob jako Alzheimerovou nemocí, demencí, schizofrenií, ale též nádorovými nemocemi [8, 17].

Kynurenin, obdobně jako neopterin, je projevem celulární buněčné odpovědi na imunitní podnět [17]. K metabolismu tryptofanu kyn-ureninovou cestou dochází často v poškozených endoteliálních buňkách s následnou vazodilatací, která provází zánětlivou tkáňovou odpověď. Svou roli hraje i při regulaci krevního tlaku [22]. Změny hladin kynureninu ve vztahu k tkáňovému traumatu byly studovány např. u nemocných s polytraumaty, kde predikovaly riziko vzniku sepse [11].

Retinol a α-tokoferol

Retinol – vitamin A1 je důležitým antioxidantem, který je nezbytný pro metabolismus epiteliálních tkání. Zvyšuje inflamatorní odpověď při hojení ran ovlivněním lyzosomální membrány, zvyšuje přísun makrofágů, aktivuje a stimuluje syntézu kolagenu [14, 20]. Vitamin E, α-tokoferol, má nezastupitelnou roli v normálním metabolismu všech buněk, stabilizuje integritu buněčných membrán, má protizánětlivé účinky obdobně jako steroidy. Jeho funkce spočívá v ochraně buněk před škodlivým vlivem aktivních forem kyslíku. Na tomto procesu se podílí i vitamin C a selen. Oba vitaminy zasahují do imunitních procesů, ovlivňují perfuzi tkání a snižují škodlivé následky ischemie [20]. Retinol se podílí na zánětlivé reakci v rámci hojení ran [14]. Změny v plazmatických hladinách obou vitaminů byly sledovány např. ve vztahu k rozsahu popálenin [1, 15].

Citrulin

Citrulin je po chemické stránce 2-amino 5-ureidopentaneová kyselina a je součástí cyklu tvorby močoviny. L-citrulin je neesenciální aminokyselina potřebná k proteinovým syntézám, která rovněž stimuluje imunitní systém. Je významná v procesu hojení, zlepšuje prokrvení tkání. Konverze argininu na citrulin byla studována v makrofázích v průběhu hojení ran [1, 6, 24]. Odráží změny v procesech angiogeneze, epitelizace a tvorbě kolagenu.

Změny hladin citrulinu jsou rovněž závislé na změnách střevní sliznice, odrážejí stupeň jejího poškození, a mohou tak sloužit jako marker intestinálního poškození s následnou tvorbou pooperačních adhezí [12]. V onkologické oblasti se citrulin a kalprotektin využívá jako marker poškození střevní mukózy v rámci radiační, cytostatické a operační terapie [7, 21].

DISKUSE

Cílem operační léčby gynekologických onemocnění není jen provedení plánovaného operačního výkonu, ale i snaha minimalizovat rozsah operačního traumatu tak, aby pacientka měla jen malý pooperační dyskomfort, krátkou dobu hospitalizace a rychlou rekonvalescenci s včasným návratem do běžného života a pracovního procesu.

Maligní gynekologická onemocnění ve svých operabilních stadiích jsou zpravidla řešena relativně rozsáhlými operačními výkony zahrnujícími hysterektomii, oboustrannou adnexektomii, lymfadenektomii v oblasti pánevní i paraaortální nebo i extenzivním odstraněním paracervikálních pánevních struktur. V současné době je po stránce incidence nejčastějším zhoubným gynekologickým tumorem karcinom endometria. Postihuje převážně peri- a postmenopauzální ženy, často obézní, trpící hypertenzí a diabetem. V našem grantovém projektu jsme se zaměřili právě na tuto skupinu žen s cílem porovnat operační zátěž danou zejména velikostí operačního tkáňového traumatu u různých typů operací, resp. zvolených operačních přístupů.

Rozsah plánovaného operačního výkonu závisí na klinickém stadiu onemocnění a prognostických faktorech, zejména typu a grade nádoru, molekulárních imunomarkerech a v neposlední řadě i na věku, obezitě, polymorbiditě a dalších důležitých faktorech.

Operace se provádějí nejčastěji klasicky z infraumbilikálního mediálního řezu, který je v případě nutnosti možno rozšířit i nad pupek. Otevřená břišní chirurgie, jako základní operační přístup, poskytuje nejlepší přístup do cílových operačních oblastí, ale pro pacientku znamená zátěž spojenou s vysokou operační invazivitou, obvykle vyšší krevní ztrátu a vyšším procentem zánětlivých komplikací.

Čistě vaginální přístup je u karcinomu těla děložního použitelný jen výjimečně. Provedení adnexektomie jako rutinní součásti operací pro Ca endometria je z tohoto přístupu obtížně proveditelné, nehledě k nemožnosti revidovat dutinu břišní nebo provést další nutné zákroky.

Laparoskopie jako hlavní představitel minimálně invazivních postupů se již dlouho využívá v gynekologické chirurgii k řadě diagnostických i terapeutických výkonů. V současné době však proniká stále více i do léčby zhoubných nádorů. Původní obavy ze zhoršení prognózy maligního onemocnění se ukázaly jako neopodstatněné a laparoskopie jako operační metoda řešení endometriálního karcinomu je v současné době obecně považována za metodu spolehlivou a bezpečnou. Oproti klasické otevřené chirurgii má tento postup řadu výhod, především ve snížené invazivitě, menších krevních ztrátách a menším procentu zánětlivých komplikací. Uváděné nevýhody, zejména delší čas operačního výkonu a vyšší procento peroperačních komplikací závisí velkou měrou na zkušenostech operatéra resp. pracoviště.

Novým operačním postupem vycházejícím z laparoskopické operativy je robotická chirurgie. Má obecně stejné přednosti jako klasická laparoskopie, ale přináší i řadu dalších výhod, zejména dokonalejší přehled operačního pole, další zmenšení krevních ztrát a rovněž předpokládaný nižší pooperační dyskomfort.

Objektivní posouzení rozsahu operačního tkáňového traumatu je značně problematické. Rovněž délka hospitalizace, doba pracovní neschopnosti a návrat do normálního života závisí především na subjektivních pocitech nemocné, které lze jen obtížně kvantifikovat. Svou úlohu nepochybně hraje i role posuzovatele, který může odpovědi na otázky položené nemocné značně subjektivně ovlivňovat, ať již vědomě, či podvědomě. Pro reálné stanovení rozsahu tkáňového operačního traumatu je proto nutné využívat objektivní ukazatele, i když jejich správné vyhodnocení resp. interpretace může být rovněž diskutabilní. Obecně lze tvrdit, že kombinace více ukazatelů zaměřených na různé oblasti patofyziologie traumatu přinese validnější odpovědi než využití faktoru jednoho.

Prací zabývajících se posuzováním velikosti tkáňového traumatu lze nalézt v odborné literatuře celou řadu. V oblasti gynekologické operativy se touto problematikou zabývali u nás v nedaleké minulosti zejména Holub a kol. [2, 3, 4, 5, 9]. Na podkladě svých výsledků prokazovali výhody laparoskopických operací i v onkogynekologické oblasti. Limitovaný počet zvolených laboratorních parametrů však může přinášet i kritické výhrady.

Srovnání a objektivní vyhodnocení operačního traumatu u jednotlivých operačních postupů používaných v gynekologické onkochirurgii má proto význam nejen pro benefit pacientek, ale může mít i pozitivní dopad na ekonomiku zdravotnictví.

ZÁVĚR

Cílem chirurgické léčby v onkogynekologii je nejen dosažení optimálního terapeutického výsledku ale rovněž snaha minimalizovat operační zátěž pacientky s cílem snížit pooperační dyskomfort, zkrátit nutnou dobu hospitalizace a dosáhnout co možná nejkratší doby rekonvalescence a návratu do normálního života. K posouzení rozsahu operačního traumatu je možno využívat řady biochemických a klinických ukazatelů. Zvolené markery traumatu – VAS, CRP, IL-6, KO, neopterin, kynurenin, retinol, α-tokoferol a citrulin se jeví jako optimální pro komplexní zhodnocení peroperační zátěže a budou využity v současně probíhající grantové studii, při které budou srovnávány různé operační postupy používané v chirurgické léčbě karcinomu endometria.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT 13 566.

Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

LF UP a FN

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: kudelam@fnol.cz