Hepatocelulární karcinom – diagnostika a terapie z pohledu klinického onkologa

Súhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) patří v ČR mezi vzácnější malignity. Screening má v ČR omezený význam, je však doporučen pro pacienty v riziku s cirhózou jater a hepatitidou B a C. Metody a úspěšnost léčby závisí na rozsahu nádorového onemocnění a funkčním postižení ostatního jaterního parenchymu. Kurativní léčba zahrnuje chirurgickou resekci nebo radiofrekvenční ablaci tumoru a transplantaci jater. Mezi paliativní metody s prokázaným účinkem se řadí transarteriální chemoembolizace (TACE), alkoholizace (PEI) a jediná systémová léčba sorafenibem. Diagnostika a léčba s výhodou využívá multidisciplinárního přístupu a patří do specializovaných center. Mezioborová spolupráce a zlepšení komunikace mezi jednotlivými pracovišti vede k vyšší úspěšnosti léčby volbou a dostupností optimálního postupu u více pacientů.

Klíčová slova:
cirhóza jater – hepatocelulární karcinom – sorafenib – transplantace jater – transarteriální chemoembolizace

Epidemiologie a etiologie

V roce 2007 bylo hlášeno v ČR 884 nově diagnostikovaných případů HCC, to odpovídá incidenci 8,52 /100 000 osob [1] a má trvale mírný vzestup. V Evropské unii je incidence HCC 8,29/100 000 [2]. Dominantní většina HCC vzniká u našich pacientů podobně jako u celé evropské populace v terénu jaterní cirhózy.

S vysokým rizikem vzniku HCC je spojena alkoholická cirhóza, cirhóza při chronické virové hepatitidě B a C. Z metabolických onemocnění s vyšším rizikem je spojena cirhóza vyvolaná pozdní kožní porfyrií a hereditární hemochromatózou, s menším rizikem je spojena cirhóza na podkladě autoimunní hepatitidy, Wilsonovy choroby, defi­cience α-1 antitrypsinu. Uvažuje se také o vztahu HCC k nealkoholické steatohepatitidě. V našich podmínkách je vzácnou příčinou vzniku HCC expozice aflatoxinu.

Diagnostika

Screening, tedy vyhledávání asymptomatických pacientů s časným HCC, by měl být zaměřen na jedince s rizikem vzniku HCC, u kterých je předpoklad, že v případě časného záchytu nemoci bude možný kurativní postup. Jsou to nemocní s jaterní cirhózou funkčně charakterizovanou jako Child-Pugh A, menší prospěch ze screeningu mají pacienti s výrazně narušenými jaternímu funkcemi – Child-Pugh B a C. Největší randomizovaná studie zaměřená na význam screeningu HCC byla provedena v Číně. Na souboru 18 816 pacientů z Šangaje ve věku 25–59 let s hepatitidou B nebo chronickou hepa­titidou C bylo dokázáno, že sledování alfa-fetoproteinu (AFP) a ultrazvukového (UZ) vyšetření jater vedlo k redukci mortality na HCC o 37 %, i když bylo provedeno jen 58,2 % plánovaných screeningových vyšetření. Kontrolní skupina screening neabsolvovala. Ve screeningovém rameni bylo signifikantně více pacientů léčeno v případě záchytu HCC resekcí [3]. Česká hepatologická společnost doporučuje provádět v rámci screeningu HCC vyšetření UZ jater a AFP v intervalu šesti měsíců. UZ jater by měl být prováděn ve specializovaných centrech. Do screeningu jsou zařazováni pacienti s cirhózou Child-Pugh A a B a pacienti s chronickou virovou hepatitidou B a C. Kromě zdravotního stavu je nutný také předpoklad elementární spolupráce.

Jaterní parenchym je ze 70–80 % zásobován krví portální žilou, nádorová ložiska HCC mají většinové zásobení z jaterní tepny. Toho se vy­užívá v diagnostice HCC, kdy průkazem je arte­riální sycení léze kontrastní látkou během vyšetření počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MR) nebo UZ a následné vymytí kontrastní látky (wash-out) ve fázi portovenózní. Aby bylo vyšetření validní, musí být provedeno přesně podle protokolu vyšetření jater danou metodou, nejlépe využitím bolus trackingu. V případě CT jde o trojfázové vyšetření jater. Pokud je místo CT jater provedeno např. CT celého břicha a pánve, není často arteriální fáze provedena, a diagnózu HCC tak nelze stanovit. V 50–75 % je HCC provázen elevací AFP, průkaz hypervaskularizované léze > 2 cm jednou zobrazovací metodou a AFP > ­400 ng/ml je průkazem HCC. Pokud je hypervaskularizace léze > 2 cm prokázána dvěma metodami, není elevace AFP ke stanovení diagnózy HCC nutná, a takto stanovená diagnóza je dostatečná k zahájení terapie HCC podle původních kritérií. Ložiska velikosti 1–2 cm, která mají jasný charakter HCC při použití dvou dynamických zobrazovacích metod, by měla být také považována za HCC. Pokud jejich charakter není jasný, měla by být podle klinického stavu pacienta bioptována nebo resekována. Kritéria stanovení HCC pomocí zobrazovacích metod procházejí rychlým vývojem. Také podle American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) není hladina AFP pro stanovení diagnózy HCC důležitá, zásadní je radio­logické vyšetření nebo histologická ­verifikace [18].

V praxi není v současné době zatím na mnohých radiologických pracovištích běžné stanovení diagnózy HCC pouze na základě zobrazovacích metod. O to důležitější je spolupráce s centrem, kde druhé čtení radiologické dokumentace umožní stanovit diagnózu nebo naplánovat optimální diagnostický postup.

Klasifikace pacientů s hepatocelulárním karcinomem

Základní vyšetření ke zjištění rozsahu onemocnění (staging) zahrnuje rentgen plic nebo CT hrudníku a CT (případně MR) břicha. Další zobrazovací vyšetření jsou indikována podle potřeby. U pacientů před transplantací jater je nutné CT hrudníku a scintigrafie skeletu [2].

Rozsah nádoru vyjádřený TNM klasifikací a celkový výkonnostní stav pacienta určují algoritmus léčby u většiny nádorových onemocnění. V případě HCC je pro prognózu a možnosti léčby určující také stav jaterního parenchymu popsaný Child-Pugh klasifikací. Přítomnost symptomů nemoci má také prognostický význam.

Komplexním systémem, který dobře vyjadřuje prognózu pacientů s HCC a bere v úvahu všechny zmíněné faktory, je klasifikace BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer staging system), která je celosvětově používána [4]. Jsou ale i jiné klasifikační systémy, např. CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) nebo japonský Okudův skórovací systém. V případě zvažované transplantace jater jsou pacienti skórováni podle MELD skórovacího systému (Model for End-stage Liver ­Disease) [5].

BCLC klasifikce dělí pacienty podle prognózy do pěti skupin. V časných stadiích (skupiny 0 a A) musí být vždy uvažována terapie s kurativním záměrem. K takovým postupům patří resekce, transplantace jater a radio­frekvenční ablace (RFA). Pro pacienty ve středně pokročilém stadiu (skupina B) je metodou volby transarteriální chemoembolizace (TACE), která dokáže prodloužit celkové přežití pacientů. Do zavedení sorafenibu do praxe nebyla žádná účinná léčba pro pacienty s pokročilým HCC (skupina C). Pro pacienty s velmi pokročilým HCC se špatnou celkovou funkcí jater a špatným výkonnostním stavem (skupina D) je nejlepší volbou léčba symptomatická. Pokud není možné léčit konkrétního pacienta vzhledem ke komorbiditám nebo jiným důvodům postupem optimálním pro jeho stadium nemoci, je možné zvolit postup doporučený pro stadium pokročilejší.

Možnosti léčby HCC jsou velmi komplexní, v diagnostice i léčbě se prolínají metody několika specializací. Pacienti v dobrém klinickém stavu, kteří jsou schopni onkologické léčby, by měli být konzultováni v multioborové komisi v centru, kde je dostupná kompletní diagnostika a kde jsou zkušenosti se všemi modalitami léčby HCC. Cílem mezioborové spolupráce je zvýšit procento pacientů léčených s kurativním záměrem, u kterých je možná resekce nádoru nebo kteří mohou být zařazeni do transplantačního programu. Snahou o zlepšení léčebných výsledků a zvýšení dostupnosti specializované péče pro pacienty s HCC byl veden vznik registru pacientů s HCC [6]. Účelem je monitorace léčby a umožnění konzultace s odbornými pracovišti. Pacienta s HCC je ale možné konzultovat v každém komplexním onkologickém centru, kde funguje multioborová komise pro pacienty s nádory GIT a kde jsou rutinně prováděny resekční výkony na játrech a invazivní radiologické výkony.

Chirurgická léčba HCC – resekce a transplantace

Šanci na úplné uzdravení dává pacientovi radikální resekce HCC a transplantace. Pětileté přežívání se v různých publikovaných souborech pohybuje kolem 70 %. Ideálním kandidátem resekce je pacient se solitárním uzlem HCC s jinak prakticky zdravými játry. V takovém případě jsou možné resekce i velkých částí jaterního parenchymu. S velikostí nádoru ale stoupá riziko vaskulární invaze a tvorby mikrosatelitů kolem ložiska, a tedy i riziko recidivy nádoru. Většina pacientů má určitý stupeň jaterní cirhózy a rozsah jaterní resekce je limitován celkovou jaterní funkcí. Obvyklou metodou vyšetření funkční rezervy jaterního parenchymu je vyšetření clearance indocyaninové zeleně (ICG). V případě rekurence HCC je další resekce možná jen u malého počtu pacientů. Spíše jsou pak využívány lokální ablační techniky.

Transplantace jater je pro dobře selektované pacienty ideální léčebnou metodou. Je při ní radikálně odstraněn jednak nádor, jednak je takto vyřešena i jaterní cirhóza, která je častou příčinou rekurence HCC po resekci. Pětileté přežití pacientů po transplantaci jater pro HCC je srovnatelné s pacienty, kteří jsou transplantováni z jiné indikace [7].

Podmínkou pro zařazení pacientů do transplantačního programu v ČR je splnění tzv. Milánských kritérií: v játrech je jen jeden uzel HCC do 5 cm nebo maximálně tři menší než 3 cm, není přítomna vaskulární invaze ani postižení lymfatických uzlin. Za dodržení těchto kriterií se pětileté přežití pohybuje kolem 75 %. Při překročení kritérií se pravděpodobnost pětiletého přežití snižuje. V ČR je transplantace jater běžně zavedená metoda v Centru kardio­vaskulární a transplantační chirurgie Brno a na Klinice transplantační chirurgie IKEM v Praze. Po dobu čekání na transplantaci může být HCC ošetřen ablací nebo TACE s cílem zabránit progresi nádoru. V některých zahraničních centrech jsou používána k indikaci transplantace jater rozšířená kritéria s cílem zvýšit počet transplantací u HCC. Jsou to University of California San Francisco criteria (UCSF kritéria: jedno ložisko HCC ≤ 6,5 cm, dvě až tři ložiska, z nichž každé je < 4,5 cm nebo jejich součet je ≤ 8 cm, není vaskulární invaze) [8]. Novější jsou „Up to seven criteria“ (při vyloučené mikrovaskulární invazi je součet počtu ložisek HCC a rozměrů 7 cm) [9]. Probíhají klinické studie s mTOR inhibitory (everolimus) v adjuvantním podání po transplantaci s cílem snížit riziko rekurence.

Ablační techniky

K ablačním technikám patří radio­frekvenční ablace (RFA), vzácněji prováděná alkoholizace jaterních ložisek (PEI – percutaneous ethanol injection), kryoterapie nebo koagulace mikro­vlnami. V ČR nedostupná, ale velmi nadějná a zároveň mimořádně ekonomicky náročná metoda, je radio­embolizace mikrosférami s Yttriem-90.

RFA je metodou volby u malých nádorů v případě, že je kontraindikováno chirurgické řešení a pokud není indikována transplantace jater. RFA má lepší efekt než PEI především u ložisek nad 2 cm. Ve většině center jsou limitací pro RFA tři ložiska a jejich maximální rozměr do 5 cm. Bohužel po ablacích dochází také velmi často k rekurencím. U dobře dostupných ložisek pod 2 cm je efektivita léčby perkutánní ablací srovnatelná s chirurgickou léčbou. RFA má většinou paliativní efekt, může být ale podobně jako TACE indikována jako „bridging therapy“ v době před transplantací jater ke stabilizaci nádoru v játrech [10]. RFA je prováděna většinou pod UZ nebo CT kontrolou perkutánně, může být ale použita i pooperačně při revizi jater.

Transarteriální chemoembolizace

Arteriální zásobení ložisek HCC umožňuje lokální léčbu chemoembolizací. Principem chemoembolizace je kombinace regionální intraarte­riální chemo­terapie a embolizace nádoru. Při chemo­embolizaci je dosaženo v tumoru mnohonásobně vyšší koncentrace cyto­statika (většinou doxorubicin, méně často cisplatina nebo mito­mycin C) než v okolní zdravé tkáni a jeho koncentrace pak pomalu klesá. Ischemie tumoru embolizací zvyšuje protinádorový efekt cyto­statika. Účinnost TACE je podmíněna jednak vaskularizací nádoru, jednak selektivností provedeného výkonu. V ideálním případě je embolizována pouze větvička jaterní tepny, která zásobuje tumor, jedná se tak o selektivní nebo superselektivní výkon.

Dlouhou dobu se jako nejčastější chemoembolizační materiál používala a stále ještě používá olejová kontrastní látka Lipiodol v suspenzi s cyto­statikem [11]. Suspenze se při selektivní nebo superselektivní embo­lizaci dostává přes presinusoidální tepny do sinusoidů a těmi je protlačena do pre­sinusoidálních větviček portální žíly. Tím je cévní řečiště zablokováno. Lipiodol v nádorovém ložisku retinuje řadu měsíců. K embolizaci se používá také želatinová pěna, její aplikace může zakončit výkon po podání lipiodolu. Počet chemoembolizací závisí na rozsahu nádoru a úspěšnosti jednotlivých aplikací. Efekt léčby lze dobře monitorovat na CT. V případě kompletního vyplnění nádorového ložiska embolizačním materiálem chemoembolizace ukončujeme a pacienta dále jen sledujeme [12]. Vzhledem k dlouhodobé retenci lipiodolu v nádoru je zřejmé, že se při hodnocení efektu léčby nemůžeme řídit rozměrem ložiska, které se nemusí měnit, ale tím, zda jsou patrné známky viability nádoru. Takovouto známkou aktivního nádoru je vychytávání kontrastní látky. Nověji se používají velikostně přesně kalibrované mikro­kuličky z bio­kompatibilního hydrogelu (např. ­DC-Bead™) schopné vázat a následně uvolňovat cytostatikum.

Vlastní výkon se provádí v lokální anes­tezii na angiolince, při kterém je katétr nebo mikrokatétr zaveden přístupem z třísla Seldingerovou metodou. Po chemoembolizaci je pacient několik dnů observován na standardním lůžku. Po výkonu může vzniknout obvykle dobře zvladatelný tzv. post­embolizační syndrom s bolestmi v epigastriu a v jaterní oblasti, s febriliemi, dechovými potížemi a elevací enzymů jaterního souboru. Potíže obvykle do několika hodin nebo maximálně dnů ustupují. Vážnou, ale vzácnou komplikací je vznik jaterního abscesu, ischemická cholecystitida nebo jaterní selhání. U pacientů s cirhózou může dojít k její dekompenzaci, toto riziko se minimalizuje selektivností podání embolizačního materiálu.

Kontraindikací TACE je trombóza portální žíly, koagulopatie, významné snížení jaterní funkce a také těžší renální insuficience.

Při TACE je dosahováno léčebné odpovědi ve více než 50 % případů. Dochází k zastavení nebo zpomalení nádorového růstu a výsledkem je prodloužení přežití. Po určité době ale ve většině případů znovu dochází především v periferiích ložiscích, kde nejsou nádorové buňky zcela zničeny chemo­embolizací, k opětovné vaskularizaci a progresi nádoru i při opakovaných TACE. Děje se tak mimo jiné díky tomu, že v periferii ložiska dochází k hypoxii, která indukuje tvorbu angio­genních faktorů včetně VEGF (vaskulární endo­teliální růstový faktor).

Velmi perspektivní se proto zdá kombinace TACE s podáním multi­kinázového inhibitoru sorafenibu, jehož mechanizmem účinku je inhibice angio­geneze a proliferace. V rámci klinických studií je ověřováno, zda kombinace sorafenibu a TACE prodlouží dobu do progrese po provedené chemoembolizaci.

Možnosti léčby při pokročilém a metastatickém onemocnění

Pacientům, kteří nejsou pro velkou pokročilost nebo jiné kontraindikace vhodní k resekci, transplantaci jater nebo terapii ablačními metodami, nebylo donedávna možné nabídnout žádnou léčbu s ověřenou účinností. Více než 20 let byly testovány různé možnosti chemoterapie podávané intra­venózně nebo regionálně cestou a. hepa­tica. V rámci klinických studií byla testována cytostatika v monoterapii i v kombinacích, žádná kombinace ale nevedla k prodloužení přežití. Často byl v léčbě HCC systémově podáván doxorubicin s léčebnou odpovědí asi u 10 % nemocných [13]. Cyto­statická terapie HCC je provázena významnou toxicitou. V současné době není systémová chemoterapie HCC součástí obvyklých doporučení, lze ji podat, jen pokud není možná léčba sorafenibem v rámci velmi individualizovaného přístupu. Pacient by měl být seznámen s reálným cílem takovéto léčby. Podobně toxická byla kombinovaná léčba interferonem alfa v kombinaci s cyto­statiky (režim PIAF) [14], neúčinné bylo také podání tamoxifenu.

Zásadním pokrokem v léčbě pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem je cílená léčba sorafenibem založená na blokování nitrobuněčných signálních drah významných pro nádorový růst [15].

Účinnost tohoto multikinázového inhibitoru sorafenibu byla prokázána ve dvou velkých randomizovaných studiích III. fáze SHARP [16] a Asia Pacific Trial [17]. V obou studiích došlo k signifikantnímu prodloužení přežití i času do progrese proti placebu. Sora­fenib (Nexavar^R) je perorální preparát, který se užívá ve formě tablet dvakrát denně. Jeho tolerance je velmi dobrá, nežádoucí účinky většinou mírného až středního stupně jsou předvídatelné a velmi dobře zvladatelné. Sora­fenib je účinný u širokého spektra pacientů nezávisle na etiologii HCC, rase nebo výkonnostním stavu nemocných. Stejná účinnost byla zaznamenána také u skupiny nemocných s cirhózou ­Child-Pugh A a B. Je zajímavé, že ani u pacientů předléčených TACE nebo jinými minimálně invazivními metodami není účinnost ­sorafenibu snížena.

V pokročilé fázi klinického zkoušení je několik dalších preparátů cílené léčby.

Závěr

Multidisciplinární přístup je podmínkou úspěšné léčby HCC. Pokud pacient není diagnostikován až v terminálním stadiu onemocnění, kdy je možná jen symptomatická terapie, měl by být prezentován v centrech, která mají s léčbou HCC zkušenosti a ve kterých jsou dostupné všechny léčebné modality včetně chirurgické léčby.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

MUDr. Jiří Tomášek
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7, Brno 656 53
tomasek@mou.cz

Vážení čtenáři, doplňující obrázky ke článku najdete na webových stránkách časopisu www.csgh.info.