Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy

Souhrn

V posledních dvaceti letech došlo k významnému pokroku v terapii idiopatických střevních zánětů, Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, který byl zaznamenán nejen v terapii konzervativní, ale také v léčbě chirurgické. U nemocných s ulcerózní kolitidou je základem terapie podávání aminosalicylátů perorálně nebo lokálně, samostatně nebo v kombinaci. Nejméně 30–40 % pacientů však v průběhu choroby vyžaduje agresivnější léčebné postupy zahrnující aplikaci glukokortikoidů, imunosupresiv a bio­logické léčby. Hlavní využití biologické terapie je u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu glukokortikoidy nebo jsou na ní závislí, a u nemocných, kteří neprofitují se zavedené imunosupresivní terapie. Infliximab byl zaveden do klinické praxe v léčbě ulcerózní kolitidy již v roce 2006 a jsou s ním také největší a nejdelší zkušenosti. Jeho krátkodobá efektivita v klinické praxi je velmi vysoká s pozitivní odpovědí u 80–90 % pacientů. Vedle inovace a zavádění nových léčiv ze skupiny biologických preparátů se do budoucnosti uvažuje o využití intenzivnější léčebné strategie založené na selekci rizikových nemocných s nepříznivou prognózou, která umožní zahájení agresivní léčby ještě dříve, než dojde ke strukturálním změnám na střevě. Druhým přístupem, který by měl zkvalitnit výsledky dlouho­dobé léčby, je intenzivnější a přesnější monitorováním zánětlivé aktivity (treat to target concept).

Klíčová slova:
ulcerózní kolitida – biologická léčba – infliximab

Z historie do současnosti

Ulcerózní kolitida (UC) patří společně s Crohnovou chorobou (CN) mezi idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel diseases – IBD). Onemocnění UC bylo popsáno na počátku 20. století a na jejím poznání se významnou měrou podíleli britští lékaři (Lockhar-Mummary, Hale, White). Již v roce 1909 ukázali Cameron a Higgs první sestavy pacientů s ulcerózní kolitidou léčených v londýnských nemocnicích. V roce 1912 se dostala ulcerózní kolitida jako nová klinická jednotka na pořad jednání lékařského sjezdu v Paříži. Po první světové válce byly podrobnější informace o výsledcích léčby a průběhu choroby dále doplňovány a zájem o studium této nemoci se rozšířil do dalších zemí, přesto dominance britských lékařů trvala až do 50. let minulého století (Hurst, True­love) [1]. V 60. letech přešla hlavní výzkumná aktivita přes Atlantik do Severní Ameriky, jež udávala následující tři dekády směr ve výzkumu etiopatogeneze a zavádění nových léčiv, aby se na počátku nového milénia, zvláště po založení ECCO (European Crohn´s Colitis Organisation), vrátila zpět na starý kontinent.

V našich zemích se o podrobný popis ulcerózní kolitidy a jejího odlišení od ostatních zánětů tlustého střeva zasloužil především Mařatka a také někteří jeho následovníci a žáci (Nedbal, Šetka a Bitter). Mařatka se problematice UC intenzivně věnoval od počátku 40. let a v roce 1948 zveřejnil první monografii napsanou v českém jazyce věnovanou této nemoci. Kniha s názvem Colitis ulcerosa je dodnes v některých aspektech stále aktuální a inspirativní. Mařatka zavedl pro ulcerózní kolitidu v české terminologii označení idiopatická proktokolitida, jež bylo u nás preferenčně užíváno od 60. let do konce minulého století. S postupující globalizací, přístupem k literatuře, vznikem mezinárodních organizací (ECCO) a nutnosti přesné komunikace s okolním světem, který termín idio­patická proktokolitida nikdy neakceptoval, bylo žádoucí sjednotit naší domácí terminologii s mezinárodním názvo­slovím. Proto domácí termín idio­patická proktokolitida, přestože je přesnější a věrně odráží základní charakteristiky nemoci, by neměl být používán a měli bychom preferovat mezinárodně akceptované označení ulcerózní kolitida. Mařatka ve svém legendárním díle také formuloval teorii vzniku ulcerózní kolitidy, kterou označil jako: „dvousložková hypotéza“, kterou po celý život dále propracovával a rozvíjel. Podstatou této originální teorie, která byla nepochopitelně a neprávem na mezinárodním poli odmítnuta, je, že primární odchylkou u UC je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva, na který nasedá, druhá – infekční složka, jež je dána mikrobiální superinfekcí indikující hnisavé zánětlivé změny, následnou progresí zánětu do hlubších vrstev stěny a dalšími změnami, jako je vznik zánětlivých polypů nebo striktur. Podíl této druhé složky pak určuje, zda choroba bude probíhat příznivě jako katarální zánět nebo povede k progresi nebo dokonce život ohrožujícím septickým stavům (toxické megakolon, fulminantní kolitida) [1,2]. Z minihistorického výkladu je dobře vidět, že již od počátku moderní medicíny – od 40. let minulého století – bylo velmi obtížné prosadit ve světovém měřítku nové myšlenky a koncepce, zvláště když vycházely z neanglicky mluvící oblasti střední Evropy, přestože byly geniálně postulovány. Jsem přesvědčen, že kdyby tato teorie přišla ze zámoří nebo z britských ostrovů, byla by dodnes zmiňována a všeobecně respektována.

V západní Evropě a Severní Americe je výskyt ulcerózní kolitidy v posledních 30 letech stabilní a pohybuje se kolem 12–24 případů na 100 000 obyvatel za rok. Prevalence UC je odhadována na 150–250/100 000 obyvatel podle regionu. Informace z ČR získané v rámci projektu EPICOM ukázaly, že incidence UC se pohybuje kolem šesti a není nápadnější rozdíl mezi městskou a venkovskou populací [3]. Incidence UC, stejně jako CN, vykazuje těsnou závislost na geo­grafické poloze s tím, že byl potvrzen nápadný západo-východní gradient, stejně jako existuje již dávno známý severo-jižní gradient IBD s nejvyšším výskytem IBD ve Skandinávii a nejnižším ve středomoří. Na rozdíl od zemí západní Evropy, ve kterých dochází ke zvyšování incidence pouze Crohnovy nemoci, se zvyšuje incidence obou nemocí v postkomunistických zemích východní a střední Evropy [4]. Aktuálně přijímaná teorie o vzniku UC je označována jako „hygienická hypotéza“, která se snaží vysvětlit vznik IBD v kontextu dramatických změn ve způsobu života městské populace, nových stereotypů stravování, přípravy pokrmů a uchovávaní potravin, opakovaného používání antibiotik, a to už od raného dětství. Všechny tyto změny jsou spojeny se snížením expozice imunitního systému antigeny mikroflóry v době, kdy se formuje imunitní systém v prvních letech po narození. U některých z těchto osob s danou genetickou predispozicí, jež nebyla zatím jednoznačně a přesně odhalena, dochází po určité době ke ztrátě imunitní tolerance k mikrobiontům jenž se fyzio­logicky vyskytují v trávicím ústrojí. Následný vyvolávající impulz, kterým může být střevní infekce, změna střevních mikrobiontů v rámci cestování či podávání antibiotik, může spustit chronický zánět, který vede k poškození střevní tkáně. Má se zato, že individuální vlohy pacienta jsou odpovědné za definitivní fenotyp choroby, na jehož jednom pólu jsou typické případy ulcerózní kolitidy a na druhém Crohnovy nemoci. Mezi nimi existují také přechodné tvary IBD, které mohou mít hlavní feno­typické rysy obou chorob (indeterminovaná kolitida – IBD-U). Faktory, které jsou odpovědné za vznik výsledného fenotypu nemoci, nebyly zatím ­identifikovány [2].

Klasifikace UC

Typický průběh UC je u většiny pacientů charakterizován střídáním klidových období (remisí) s periodami, kdy dochází k aktivizaci zánětu a klinickým obtížím. Období zhoršení označujeme termíny, jako jsou vzplanutí choroby, relaps, exacerbace nebo v poslední době anglickým výrazem „flare-up“. Asi 60 % nemocných UC vykazuje intermitující průběh se zřetelnými pauzami klidu a vzplanutími nemoci jednou nebo dvakrát během roku, cca 30 % pacientů má chronicky aktivní průběh, při kterém nedojde od vzniku nemoci ke spontánní nebo terapeuticky navozené remisi choroby. U zbylých nemocných se vyskytují relapsy s velmi nízkou frekvencí s dlouhými, několikaletými obdobími klidu. Podle rozsahu postižení tlustého střeva rozděluje Montrealská klasifikace UC u dospělých do tří forem. Asi 25 % pacientů má postiženo pouze rektum do přechodu v rektosigma přibližně do vzdálenosti 18–20 cm od anorektálního přechodu (E1). Nejvíce pacientů s UC (cca 45 %) má změny ohraničené na rektum, sigma a descendens. Jde o distální nebo levostrannou formu choroby (E2). U zbývajících pacientů (cca 30 %) je prokazatelné rozsáhlé postižení tlustého střeva až za lienální flexuru do transverza (tzv. extenzivní tvar UC) nebo dokonce s postižením celého tlustého střeva až na dno céka (pankolitida) (E3). Výjimečně můžeme nalézt při vysoké aktivitě UC a difuzním postižení tračníku také změny na krátkém ohraničeném úseku terminálního ilea (zpravidla do 10 cm), které označujeme dnes již archaickým termínem „back-wash ileitis“ [5]. U dětských pacientů je podle doporučení tzv. Pařížské klasifikace přidán spe­ciální čtvrtý tvar vymezující samostatně difuzní postižení tlustého střeva pankolitidu (E4) od extenzivní kolitidy (E3) [6]. Pro vyjádření stupně zánětlivé aktivity UC se ve většině lékových studiích současnosti a stále častěji i v klinické praxi využívá tzv. Mayo index. Tento nástroj k měření aktivity nemoci byl zkonstruo­ván v roce 1987 pro klinické studie monitorující účinnost postupně uvolňovaného mesalazinu. Index aktivity byl označen zkratkou DAI (disease activity index), později byl označován místem svého vzniku jako Mayo Index nebo Mayo skóre, podle Mayo kliniky v Rochesteru [7,8]. Na rozdíl od ostatních indexů používaných v kontrolovaných klinických zkouškách je tento index aktivity nemoci dobře využitelný v běžné klinické práci, protože je jedno­duchý, relativně spolehlivý a dobře reprodukovatelný. Jde o komplexní index, který zahrnuje jak údaje subjektivní (počet stolic nad pacientův klidový stav), přítomnost krve ve stolici, celkový stav pacienta hodnocený lékařem a endoskopický nález. Každá uvedená položka má čtyřstupňovou škálu vyjádřenou číslem od 0 do 3. Celkové maximální skóre je 12, znamená nejvyšší možnou aktivitu zánětu a celková hodnota 0 kompletní remisi nemoci. Nepoužívá-li se při hodnocení aktivity zánětu endoskopie, jedná se o par­ciální Mayo index aktivity od 0 do 9. Zavedení indexu aktivity UC do klinické praxe umožňuje kvalitně porovnávat výsledky podávané léčby u různých souborů pacientů a také efektivitu různých léčebných strategií. Při hodnocení výsledného efektu léčby, zvláště v klinických studiích, bychom však měli mít na paměti, jaká kritéria hodnocení jsou považována za remisi nemoci. Pro názornost je možné demonstrovat výsledky ze studií posuzující účinnost mesalazinu v léčbě mírně až středně aktivní UC. Při velmi přísném stanovení remise (Mayo index = 0) byl počet remisí v 8. týdnu od zahájení léčby zjištěn u 22 % nemocných. Když by se užilo méně přísné kritérium pro remisi (např. Mayo index = 2), pak u stejné skupiny pacientů zaznamenáme remisi v 50 % případů. V prvním případě nemusí být rozdíl mezi účinnou látkou významně odlišný od placeba a lék bychom mohli považovat za naprosto neúčinný, kdežto při druhém způsobu hodnocení jej budeme klasifikovat jako vysoce efektivní. Proto je obtížné a někdy nemožné nebo dokonce zavádějící porovnávat výsledky různých studií na odlišných kohortách pacientů, které jsou hodnoceny pomocí rozdílných kritérií posuzujících aktivitu zánětu. Pamatujme na to, že kontrolované klinické studie jsou důležité pro regulační orgány, pro rozhodnutí zda povolit daný lék v klinické praxi, avšak metody užívané v klinických stu­diích se jen obtížně (zdali vůbec) mohou aplikovat v praxi. Mayo index aktivity UC je ­ojedinělou výjimkou potvrzující pravidlo.

Základy pro moderní léčbu

Obě klinické jednotky spadající do rámce IBD jsou z patoimunologického hlediska charakterizovány zvýšenou aktivitou CD4+ T lymfocytů, které patří do subpopulace Th1 a Th17 významné tvorbou prozánětlivě působících cyto­kinů (interferon-γ, interleukin-2, interleukin-12 a interleukin-23). Vysoká aktivita tohoto systému je patrná především v počátečních fázích IBD. Po určité době, pravděpodobně v souvislosti se vznikem chronického zánětu a převažující fibrózy, převládá aktivita CD4+ T lymfocytů tvořících spíše imunomodulační cytokiny patřící do subpopulace Th-2 (interleukin-4, interleukin-5, interleukin-13, transformující růstový faktor β). Změna cytokinového profilu v průběhu chronického střevního zánětu může být odpovědná za odlišnou citlivost pacientů na podávanou anti-TNF-α terapii, která je nejsilnější u pacientů s kratším průběhem CN a u dětí [10]. V případě UC změna cytokinového profilu a odlišná efektivita anti-TNF-α terapie v závislosti na délce nemoci však na rozdíl od Croh­novy nemoci nebyla pozorována. Přesto lze u pacientů s UC nalézt rozdíly v efektivitě proti CN. V případě CN je zřetelná závislost mezi stupněm aktivity zánětu a protizánětlivým efektem léčby. Čím vyšší aktivita, tím lepší a mocnější odpověď. U nemocných s UC nebyla taková závislost potvrzena, naopak u vysoce aktivních forem choroby je odpověď nižší. Zajímavé vysvětlení tohoto fenoménu přinesla skupina D´Haense na letošním DDW (Digestive disease week), který prokazuje nižší koncentraci léčiva (infliximabu) v séru u těchto pacientů a vysvětluje to velkými ztrátami léku z difuzně krvácející střevní sliznice. V tomto ohledu se zdá logické doporučení podávat u těžkého průběhu UC od počátku dvoj­násobné dávky infliximabu [9].

Po stránce patologicko-anatomické je UC hemoragicko-katarálním zánětem sliznice tlustého střeva, který postihuje rektum a šíří se kontinuálně na různě rozsáhlou část tlustého střeva. Histologicky je aktivní průběh UC charakterizován zánětlivou infiltrací sliznice, průnikem neutrofilních leukocytů do epiteliální výstelky krypt (kryptitida) nebo akumulací neutrofilních leukocytů v lumen krypt (kryptové abscesy), méně často jsou detekovány povrchové defekty epitelu. Pro chronicitu zánětu svědčí především porušená architektonika krypt (nápadné větvení a nepravidelný tvar krypt, ztráta pravidelného a souběžného průběhu krypt, úbytek pohárkových buněk a přítomnost metaplastických Panethových buněk v nich), ke které dochází po více než šesti týdnech trvání zánětu (B. Warren – osobní sdělení). To odlišuje histologický nález u UC od jiných infekčních i neinfekčních zánětů tlustého střeva. Jiným znakem chronického zánětu je zmnožení lymfoplazmocytů v bazálních vrstvách slizniční vrstvy (tzv. suprabazální plazmocytóza). Intenzivní suprabazální plazmocytózu využíváme v klinické praxi jako nepříznivý indikátor hrozícího relapsu nemoci. Masivní infiltrace neutrofilními leukocyty v době vysoké aktivity UC je nejen významným diagnostickým a prognostickým ukazatelem, ale stala se také objektem nové, cílené léčby ovlivňující pohyblivost bílých krvinek do tkáně pomocí tzv. antiadhezivních protilátek [17].

Riziko strukturálních změn

Největším nebezpečím pro pacienty s UC je rozšíření zánětu do původně nepostižených úseků tlustého střeva v dalším průběhu choroby. To platí pro všechny nemocné včetně pacientů s proktitidou v době diagnózy. Asi 30 % nemocných s původně diagnostikovanou proktitidou přejde v následujících letech do extenzivní formy UC. Extenze zánětu po několikaletém průběhu choroby do proximálních částí tlustého střeva je prognosticky nepříz­nivým znamením s relativně častou nutností chirurgické léčby (cca 30 % z nich). U CN je rozdíl v tom, že od stanovení dia­gnózy v několika následujících letech dochází spíše ke změně chování choroby, nikoli ke změně lokalizace, která se zdá být více stabilní v porovnání s UC. Změna v chování choroby od zánětlivého postižení trávicí trubice směrem ke komplikacím v podobě striktur nebo střevní perforace narůstá s délkou trvání CN. Striktury střeva (především tenkého) nebo perforace s vnitřní píštělí, perienterických nebo perikolických infiltrátů nebo intraabdominálních nebo perianálních abscesů bývají detekovány až po několikaletém průběhu nemoci. Méně často jsou přítomné již v době dia­gnózy. Prognostické parametry nepříznivého průběhu UC by měly být indikací k časnému zavedení agresivní terapie a snaze změnit vývoj choroby. Jde především o pacienty, kteří nekouří, v době diagnózy jsou mladší 20 let, mají přítomny mimo­střevní projevy a medikamentózně refrakterní průběh, protože nedosáhli remise po zahájení terapie. Přetrvávající histologické změny jako bazální plazmocytózaa závažnější histo­logický nález (Gobeosovo skóre ≥ 3) jsou dalšími prediktory blížícího se relapsu UC [11]. Spolehlivost těchto klinických ukazatelů však nebyla potvrzena ve všech studiích.

Vznik striktury tlustého střeva je u pacientů s UC relativně vzácnou komplikací, s incidencí cca 5 %, vždy by však měla vést k podrobnému vyšetření a vyloučení kolorektální neoplazie. Benigní striktura tlustého střeva při UC je na rozdíl od CN, u které má největší podíl na zúžení lumen fibróza submukózy a svalové vrstvy, způsobena extrémní hypertrofii sliznice a tenké svalové vrstvy – lamina muscularis ­mucosae [10].

Zánětlivá polypóza je důsledkem hojení těžce probíhajícího zánětu s hlubokými vředovitými defekty, které pronikly pod muscularis mucosae do hlubších vrstev stěny tlustého střeva. V některých případech dochází ke vzniku obrovské („giant“) polypózy, která může přemosťujícími polypy a slizničními můstky vyvolat poruchu střevní průchodnosti. Vzácné nejsou ani ulcerace na velkých zánětlivých polypech, jež způsobují chronické krevní ztráty, a vznik významné sideropenní anémie. Problémem v klinické praxi je, že u zánětlivé polypózy není možné detekovat nádorové změny v průběhu endoskopických dispenzárních prohlídek. V současné době se má zato, že zánětlivá polypóza je významným rizikovým faktorem pro vznik kolorektální neoplazie u nemocných s IBD [13].

Dlouhotrvající zánět indukuje poruchu funkce tlustého střeva a vznik syndromu dráždivého tračníku, jež je relativně častou komplikací a jeho přítomnost zvyšuje pravděpodobnost neúspěchu medikamentózní terapie. Obtíže, které jsou způsobeny nepřiměřenou dráždivostí střeva a jsou charakterizovány bolestmi v břiše, diskomfortem a nutností časté a opakované defekace, jsou velmi podobné obtížím vyvolaných aktivním zánětem. Anorektální dysfunkce, porucha vyprazdňování stolice s urgencemi, špiněním nebo bolestmi v konečníku jsou také součástí spektra funkčních následků UC, která se nepříznivě podílí na celkovém efektu léčby a snížené kvalitě života těchto pacientů. Příčin, které stojí za funkční anorektální poruchou, může být více a někdy se vzájemně kombinují. Častá je fibróza stěny rekta s následnou ztrátou elasticity stěny a porušením nervových pletení po proběhlém zánětu.Velmi přínosné je v tomto ohledu rozšíření presakrálního prostoru na bočním rentgenovém, CT nebo MR zobrazení. Rozšíření presakrálního prostoru měřeného mezi zevní stěnou rekta a křížovou kostí ve výši S2–3 na více než 16 mm je způsobeno proliferací tukové tkáně a je známkou chronických změn v celé šíře stěny rekta. Tím můžeme vysvětlit přetrvávající obtíže (tenezmy a urgence) v nepřítomnosti endo­skopicky prokazatelného zánětu na sliznici rekta a rektosigmatu. Tyto strukturální změny jsou někdy v anglosaské literatuře označovány příhodně jako „end-stage-disease“ a přesně vyjadřují neměnnost a nevratnost poškození střeva [10].

Chirurgická léčba UC

Léčba UC zaznamenala v posledních 20 letech významné změny, které se týkají nejen medikamentózní terapie, ale také chirurgických postupů. Své místo v chirurgické léčbě UC má stále proktokolektomie a ileostomie, zvláště u pacientů vyššího věku. Zlatým standardem chirurgické terapie v zahraničí je již od počátku 80. let minulého století a u nás od poloviny 90. let rekonstrukční operace spočívající v odstranění konečníku a celého tlustého střeva a vytvoření anastomózy mezi nově vytvořeným rezervoárem – vakem (pouchem) a řitním kanálem. Proktokolektomie a ileo-pouch-anální anastomóza (IPAA) v posledních letech zcela nahradila předtím po několik desetiletí užívanou subtotální kolektomii a ileorektální anastomózu. Přetrvávající aktivita UC v ponechaném pahýlu rekta, riziko vzniku neoplazie po mnohaletém průběhu nemoci v rektu a relativně častá porucha kontinence po vytvoření ileorektální anastomózy učinily IPAA výkonem daleko perspektivnějším. IPAA má také řadu limitů, se kterými musíme počítat, a u každého pacienta indikovaného k operační intervenci je pečlivě zvažovat. Jde o výkon, který je expert-dependentní, tj. k jeho dokonalému provedení, které je předpokladem dobrých funkčních výsledků, je potřebná velké erudice. Klinické zkušenosti ukázaly, že excelentní erudice koloproktologa nebo břišního chirurga, který však není speciálně vycvičen v technice IPAA, nestačí a dlouhodobé výsledky pacientů operovaných na takových pracovištích nejsou příliš příznivé. Uvedená zkušenost může do určité míry handicapovat provedení IPAA, protože pracovišť v ČR s velkým objemem provedených výkonů je několik. Naproti tomu v minulých deseti­letích prováděná subtotální kolektomie a ileo­rektální anastomóza je dobře dosažitelná a je-li prováděna na pracovištích věnujících se koloproktologické problematice, je prováděna vždy na vysoké úrovni. IPAA má některá úskalí a určité nepříznivé důsledky [10]. V gastroenterologickém písemnictví je často zmiňována tzv. pouchitida. Asi 90 % nemocných prodělá po provedené IPAA nejméně jednu ataku pouchitidy – zánětu sliznice ilea ve vytvořeném vaku – s endo­skopicky prokazatelnými erozemi, prosáklou a kyprou sliznicí a klinicky se manifestujícím zvýšením počtu stolic, urgencemi na defekaci a krvácením z konečníku. Chronická pouchitida je méně častá a postihuje asi 20 % pacientů s IPAA. Velmi často je za recidivujícími atakami pouchitidy anatomická porucha pouche a stenóza ileo-pouch-anální anastomózy. Jde o druhotné změny v pouche při obtížné nebo porušené eva­kuaci rezervoáru. Pooperační problémy v anastomóze mezi pánevním rezervoárem a řitním kanálem jsou určující pro další funkčnost, resp. nefunkčnost pouche. Vznik sinusu, píštěle, stenózy nebo zvředovatění anastomózy v pooperačním období dává vznik distální pouchitidě a trvalé porušené funkci rezervoáru. Proto se IPAA provádí v Evropě většinou jako dvojdobý nebo troj­dobý chirurgický výkon s přechodnou derivační ileostomií. I na pracovištích s vysokou zkušeností jsou dlouhodobé funkční výsledky stále suboptimální, průměrný počet stolic se pohybuje kolem 5–7 denně, asi 30 % nemocných má intermitentně malý noční únik stolice. Z dlouhodobého hlediska se musí také vzít v úvahu nepříznivý vliv IPAA na fekundabilitu. Bylo zjištěno, že po provedení pouche je schopnost žen otěhotnět přirozenou cestou až o 40–50 % snížena proti zdravým ženám. Nejčastější příčinou je tubární infertilita způsobená mnohočetnými adhezemi v malé pánvi. Výjimečnou příčinou infertility může být ovariální insuficience s nemožnosti vytvořit vajíčko ve folikulu po provedených výkonech v malé pánvi. Nicméně efektivita fertilizace in vitro je u pacientek po IPAA stejně vysoká jako u jinak zdravých a neoperovaných žen. U mužů se mohou objevit poruchy potence nebo ejakulace. Z výše uvedeného je zřejmé, že chirurgický výkon přináší pacientům s těžkým průběhem refrakterním na medikamentózní terapii záchranu života a ve většině případů významné zlepšení kvality života. Přesto chirurgická léčba není ideálním řešením, ale kompromisem mezi nefungující nebo dokonce nebezpečnou medikamentózní terapií na jedné straně a rizikem operačního výkonu s nepříznivým následným funkčním stavem na straně druhé. Je zřejmé, že optimalizace medikamentózní terapie, a to i v době významného zlepšení operačních technik, je stále významným imperativem denní klinické praxe.

Medikamentózní terapie

Cíle medikamentózní terapie spočívají v navození a dlouhodobém udržení bezpříznakového období – remise onemocnění, dosažení zhojení a kompletní restituce sliznice, zabránění strukturálních změn, minimalizace rizika vzniku kolorektální neoplazie, snížení nutnosti provedení proktokolektomie. Výběr medikamentózní léčby a způsobu jejího podávání závisí na řadě faktorů, mezi nejdůležitější patří závažnost aktivity zánětu, anatomická lokalizace UC na trávicí trubici, předcházející odpověď na medikamentózní terapii, zkušenost lékaře s podávanou léčbou, výběr a preference pacienta. Léky používané k navození remise představují aminosalicyláty (mesalazin/sulfasalazin); topické glukokortikoidy (budesonid) podávané perorálně nebo lokálně. Při vysoké aktivitě nemoci se používají systémově působící glukokortikoidy (prednizon nebo metylprednizolon) v perorálním nebo parenterálním podávání, v krajních případech v podobě záchranné léčby cyklo­sporin A nebo infliximab. K udržovací terapii, která je zaměřena na minimalizaci rizika recidivy nemoci, se využívají aminosalicyláty a u pacientů s předcházejícím těžším průběhem imuno­supresivně působící léčiva (azathioprin, 6-merkaptopurin). Antibiotická léčba, nejčastěji metronidazol a fluorochinolony, je indikována při infekčních nebo septických komplikacích. U dětských pacientů s CN se významnou měrou uplatňuje enterální výživa, jejíž protizánětlivý efekt je srovnatelný s glukokortikoidy. V případě UC se využívá ke zlepšení nutrice, zvláště před plánovaným chirurgickým výkonem. S běžně dostupnými medikamenty, které někdy označujeme jako standardní nebo konvenční terapie, vystačíme u 75–85 % UC pacientů. Ve zbývajících případech je průběh nemoci natolik obtížný, že musíme volit maximální dostupnou léčbu, která spočívá v kombinované imuno­supresivní terapii zahrnující také bio­logickou léčbu, nebo zvážit chirurgickou intervenci. Biologická léčba je indikována u nemocných s UC se střední a vysokou aktivitou, kteří nereagují na podávání glukokortikoidů a (nebo) imunosupresiv. Méně častou indikací je záchranná terapie před kolektomií při těžkém průběhu nemoci, která neodpovídá na intravenózní aplikaci glukokortikoidů. Mimostřevní projevy choroby, jako je pyoderma gangrenosum, enteropatická artritida I. typu nebo iridocyklitida, představují vzácné indikace k zahájené biologické léčby [12]. V ČR je pro léčbu nemocných s UC od roku 2006 k dispozici infliximab a od roku 2013 také adalimumab. Efektivita léčby infliximabem v naší kohortě pacientů byla relativně vysoká. Krátkodobou odpověď po provedení indukční léčby vykazovalo 85 % pacientů a 65 % nemocných mělo setrvalou klinickou odpověď za jeden rok od zahájení léčby. Počet kolektomií byl v tomto souboru 14 %. Předpokládá se, že v krátké době bude zaveden do klinické praxe nový anti-TNF-α inhibitor golimumab, jehož efektivita a bezpečnost byla potvrzena v nedávno prezentované studii ­PURSUIT. Podobně jako u CN také u pacientů s UC využíváme kombinaci infliximabu s ­azathioprinem [12,14].

Nové strategie léčby

U obou nemocí CN i UC se v posledních třech letech dostaly do popředí dva nové modely dlouhodobé léčby. První koncepcí je představa, že zahájení agresivní imunosupresivní terapie časně, ještě před vznikem nezvratných strukturálních změn na střevě, zásadně změní průběh nemoci a vznik komplikací. Tento koncept vychází ze zkušeností a přístupu k jiným autoimunitně zprostředkovaným chorobám (např. revmatoidní artritidy), u kterých byl již ověřen v reálné klinické praxi. Tento koncept předpokládá vhodný výběr pacientů takových, kteří ze zavedené kombinované imunosupresivní a biologické léčby budou nejvíce prosperovat. Je to otázka nalezení a využití spolehlivých parametrů, které nám tento výběr umožní a také zjednoduší. Jak bylo výše uvedeno, zatím máme v případě UC pouze určité klinické parametry a empirické zkušenosti vycházející z klinické praxe, které nám mohou pomoci krátce po stanovení diagnózy určit riskantní fenotyp nemoci s rizikem komplikací a těžkého průběhu. Bohužel zatím neexistují žádné spolehlivé laboratorní ani genetické prediktory, na které bychom se v tomto ohledu mohli spolehnout [14].

Druhým novým konceptem strategie léčby IBD je pokračování v podávání agresivní terapie setrvale, tedy i po dosažení kýženého efektu – klinické remise, kdy nejsou žádné klinické známky trvajícího zánětu. U nemocných s UC, u kterých však přetrvávají známky aktivity biologické (fekální kalprotektin), histologické či existují pozitivní výsledky zobrazovacích vyšetření nebo endoskopie, se musí v léčbě pokračovat. Tento koncept je rovněž převzat z klinické praxe chronických onemocnění, jako jsou např. diabetes mellitus nebo arteriální hypertenze, u kterých bylo potvrzeno, že aktivní terapie, která vede k normalizaci některých parametrů (např. glykovaného hemo­globinu v případě diabetu), dovede zabránit vzniku nevratného orgánového poškození. V zahraničí je tento směr léčby označován jako „treat to target“, který vtipně parafrázoval Colombel jako „T-2-T koncept“. Je nutné zmínit, že jde pouze o hypotézu, logickou a lákavou představu, jak zlepšit průběh nemoci těm nejrizikovějším pacientům před vznikem závažného orgánového poškození a invalidity (dis­ability). Nutností je potvrdit přínos tohoto postupu v kontrolovaných klinických studiích. Nevysloveným rizikem je, že strukturální změny jsou přítomny již v době diagnózy, protože začátek symptomů a nastartování chronického zánětu a okamžik diagnózy mohou být v některých případech o několik let od sebe odděleny. Druhým rizikem je, že zavedená agresivní protizánětlivá terapie nebude mít vliv na vznik následných strukturálních změn a že nemocní budou vystaveni riziku „přeléčení“ s možností indukce vedlejších účinků terapie, jako jsou oportunní infekce. Inovace léčby v podobě nových molekul zaváděných do klinické praxe, nová anti-TNF-α léčba (např. golimumab, adalimumab), antiadhezivní protilátky, blokátory protizánětlivých cytosinů (anti-IL-12/23) je jedna strana mince [16,17]. Tou druhou je nový a progresivní přístup k chronickým zánětlivým nemocem, který již u jiných chronických onemocnění přinesl zasloužené ovoce.

V současnosti jsou u pacientů s těžkým průběhem ulcerózní kolitidy nejsilnějšími protizánětlivými prostředky medikamentózní léčby intravenózně podávané glukokortikoidy a biologická léčba infliximabem. Je otázkou, zda nové terapeutické postupy a objevené molekuly budou stejně efektivní.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 30. 5. 2013

Přijato: 15. 6. 2013

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz