Rostliny v terapii idiopatických střevních zánětů

Súhrn

Léčivé rostliny slouží již několik tisíc let jako prostředky v léčbě různých onemocnění. Přestože se jejich obliba v průběhu historie měnila, zájem o rostliny a jejich obsahové látky dnes opět vzrůstá. Výzkum se nyní zaměřuje na určení obsahových látek zodpovědných za účinek a na objasnění jejich mechanizmu působení. Rostliny mají své místo i v doplňkové terapii chronických zánětlivých onemocnění. Chronické střevní záněty, jako jsou Crohnova choroba a ulcerózní kolitida, jsou chronická onemocnění gastrointestinálního traktu. Jejich incidence v posledních letech neustále narůstá a onemocnění má těžko předvídatelný průběh. Vzhledem k nejasné etiologii střevních zánětů není dosavadní terapie zcela úspěšná. Z důvodů častých nežádoucích účinků a nedostatečného efektu standardní léčby je použití komplementární a alternativní medicíny u pacientů velmi rozšířené. Rostlinné produkty tak mohou nemocným poskytnout alternativní nebo doplňkovou možnost léčby. Toto review přináší přehled rostlin a případně jejich obsahových látek používaných v doplňkové terapii chronických střevních zánětů s ohledem na jejich hodnocení v klinických studiích.

Klíčová slova:
experimentální modely – fytoterapie – idiopatické střevní záněty – klinické studie

Crohnova choroba (Crohn’s disease – CD) a ulcerózní kolitida (ulcerative colitis – UC) jsou chronické zánětlivé nemoci souhrnně označované jako idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease – IBD). Postihují různé části gastrointestinálního traktu, především tenké a tlusté střevo. Liší se od sebe hloubkou postižení trávicí trubice a lokalizací zánětu. Příčina vzniku IBD není doposud zcela objasněna. Předpokládá se spolupůsobení několika faktorů: abnormální slizniční imunitní reakce, genetické predispozice a mikrobiální či environmentální vlivy [1]. V současnosti se v terapii IBD uplatňuje zejména farmakoterapie a chirurgické postupy. Hlavními skupinami používaných látek jsou aminosalicyláty, glukokortikoidy, imunosupresiva, antibiotika, chemoterapeutika a biologická léčiva. Současná léčebná strategie však není vždy zcela efektivní, a řada pacientů se tak uchyluje ke komplementární a alternativní medicíně (complementary and alternative medicine – CAM).

CAM je označením pro nekonvenční medicínu a zahrnuje širokou škálu diagnostických a léčebných postupů. Na rozdíl od klasické medicíny je přístup k péči o pacienta holistický, což je obzvláště důležité u chronických onemocnění. V řadě případů přináší alternativní metody možnost snížit dávku a počet užívaných léčiv nebo se vyhnout operaci [2]. Z různých typů CAM je u pacientů s IBD preferována homeopatie, akupunktura a v neposlední řadě také fytoterapie [3].

Byla již provedena celá řada studií hodnotících účinnost a mechanizmus působení rostlinných extraktů nebo čistých látek in vivo na laboratorních zvířatech či v klinických stu­diích u pacientů s IBD. Různé internetové stránky a diskuze určené pacientům doporučují každodenní užívání aloe gelu, zeleného čaje, kurkumy nebo pelyňku [4,5]. ­Některá doporučení jsou podložena relevantními klinickými studiemi, jiná pouze experimenty na laboratorních zvířatech. Dlouhodobé zkušenosti s alternativní léčbou, včetně fytoterapie, mají především asijské země. Tradiční léčba IBD v Iránu zahrnuje např. podávání pryskyřice z keře Pistacia lenticus a stromu Boswellia serrata, semen jitro­cele a řeřichy nebo plodů fenyklu [6].

Toto review si klade za cíl shrnout dosud známé výsledky in vivo studií a závěry klinických hodnocení. Publikační podklady byly vyhledány v databázích PubMed a Web of Knowledge pod klíčovými slovy: „experimental colitis“, „clinical trials“, „Crohn’s disease“, „ulcerative colitis“, „protective“, „plant extracts“.

In vivo experimenty

Studie na laboratorních zvířatech využívají několika možných způsobů navození střevního zánětu. Každý způsob má svou charakteristickou patogenezi a žádný zcela lidskou IBD nekopíruje, přesto přináší možnost otestovat aktivitu a zjistit mechanizmus účinku nových biologicky aktivních látek. Nejčastěji jsou používány modely kolitidy indukované chemickými látkami, např. podáním kyseliny 2,4,6-trinitrobenzensulfonové (TNBS), kyseliny octové, dextran sulfátu sodného (DSS) nebo indomethacinu. Tyto chemické látky vyvolávají u laboratorních zvířat imunitní reakci, ovlivňují hladinu ochranných prostaglandinů nebo způsobují přímé poškození střevní tkáně. Další modely vedou ke spontánnímu vývoji kolitidy využitím genových manipulací (interleukin (IL)-7 transgenní myši, myši s knock-outovaným genem pro IL-10). Historicky nejstarší způsob navození střevního zánětu je založen na adoptivním buněčném transferu T lymfocytů do imunodeficientních zvířat, nejnovější modely využívají vlivu ­γ-záření [7].

Testované přírodní látky účinkují na experimentálních modelech kolitidy různými mechanizmy – působí antioxidačně, ovlivňují expresi zánětlivých cytokinů nebo zasahují do metabolizmu kyseliny arachidonové a signální dráhy vedoucí k aktivaci nukleárního faktoru (NF)-κB [8].

Jedním z etiologických faktorů Croh­novy choroby a ulcerózní kolitidy je abnormální slizniční imunitní reakce. V zánětlivě změněné sliznici gastrointestinálního traktu pacientů s IBD bylo nalezeno zvýšené množství T_H lymfocytů, makrofágů, neutrofilů a mastocytů. S tím souvisí i vyšší exprese prozánětlivých cytokinů jako např. IL-1ß, IL-6, IL-12, tumor nekrotizujícího faktoru – TNFα, interferonu (IFN)-γ [8]. Vliv na expresi těchto proteinů byl prokázán u celé řady rostlinných extraktů a izolovaných látek. Například kurkumin z rostliny Curcuma longa vykazoval tyto účinky v řadě in vivo studií [9–11] a na jejich základě byl zahrnut do klinických hodnocení, stejně jako látky získané z Can­nabis sativa [12,13] či Tripterygium wilfordii [14,15].

Významnou roli by v etiologii střevních zánětů mohl hrát také oxidativní stres. Nedávné studie poukázaly na sníženou antioxidační kapacitu a zvýšené množství volných kyslíkových radikálů u pacientů s IBD [8]. U rostlin je v in vivo studiích testována schopnost redukovat peroxidaci lipidů a zvyšovat celkovou antioxidační kapacitu. Proto je sledována aktivita myeloperoxidázy, hladiny malondialdehydu, superoxiddismutáz, katalázy či glutathionu. ­Antioxidační efekt byl na experimentálních modelech kolitidy prokázán např. u rostlin Polygonum multiflorum [16], Vitis vinifera [17], Camellia sinensis [18,19] nebo Zingiber officinale [20].

V zánětlivém procesu hraje důležitou roli metabolizmus kyseliny arachidonové související s produkcí cyklo­oxygenáz (COX). COX-2 je inducibilní formou enzymu katalyzujícího syntézu prostaglandinů na základě působení prozánětlivých cytokinů. Snížit hladinu COX-2 u experimentálních modelů kolitidy dokázal resveratrol z Vitis vinifera [17,21,22], kurkumin z Curcuma longa [23–25], berberin z Berberis vulgaris [26] nebo glykoprotein z plodů rostliny Gardenia jasminoides [27]. Tyto přírodní látky také snižovaly hladinu oxidu dusnatého a inducibilní syntázy oxidu dusnatého (iNOS), která je rovněž zapojena do zánětlivých reakcí [9,17,22,25–27]. Nadprodukce dalšího metabolitu kyseliny arachidonové, leukotrienu (LT) B₄, byla pozorována u pacientů s různými chronickými zánětlivými chorobami, včetně IBD. Prozatím byl efekt redukce LT B₄ popsán u Aloe vera [28] a Plantago ovata [29].

U pacientů s chronickými střevními záněty byla dále zjištěna nadměrná aktivace NF-κB, transkripčního faktoru regulujícího expresi řady genů spojených se zánětlivou reakcí a apoptózou. Rostliny jako např. Berberis vulgaris [26], Curcuma longa [30], Camellia sinensis [31–33] a Ginkgo biloba [34] inhibují aktivaci nukleárního faktoru na různých úrovních signální dráhy.

Klinické studie

Klinické studie sledující účinnost fytoterapie jsou prováděny u pacientů s Crohnovou chorobou i ulcerózní kolitidou. Hodnotí se především změna aktivity onemocnění, endoskopický nález, doba setrvání v remisi nebo její dosažení a potřeba užití dalších léků. Vyšší výpovědní hodnotu mají studie randomizované, dvojitě zaslepené a s větším počtem pacientů. Ze studií s malým počtem pacientů, nekontrolovaných a nezaslepených nelze vyvodit spolehlivé závěry, mohou však sloužit jako podklady pro další hodnocení.

Jednou z přírodních látek, která by mohla mít do budoucna své využití v doplňkové terapii IBD, je kurkumin (v potravinářství označovaný jako E100), žluté přírodní barvivo extrahované z oddenku rostliny Curcuma longa. V řadě in vivo studií na různých modelech kolitidy se potvrdily jeho protizánětlivé i antioxidační účinky. Podávání kurkuminu zlepšilo makroskopické i histologické skóre, snížilo expresi prozánětlivých a zvýšilo expresi protizánětlivých cytokinů. Kurkumin potlačuje aktivaci NF-κB, snižuje expresi COX-2 a iNOS a neutrofilní infiltraci [9–11,23–25,30]. Výsledkem pilotní studie u pacientů s CD bylo snížení indexu aktivity onemocnění [35]. Pacientům s UC umožnilo přidání kurkuminu ke stávající terapii snížit dávky nebo úplně vysadit léčbu mesalazinem. Tato přírodní látka se rovněž osvědčila jako doplněk ke standardní terapii v udržovací léčbě UC. Randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie vykázala nižší frekvenci relapsu onemocnění při kombinaci standardní terapie s kurkuminem ve srovnání s monoterapií ­aminosalicyláty [35,36].

Účinek srovnatelný s mesalazinem prokázal také extrakt z rostliny Andrographis paniculata u pacientů s různě aktivní UC. Rostlina je široce používaná k léčbě zánětlivých a infekčních onemocnění v asijských zemích. Za účinek extraktu jsou pravděpodobně zodpovědné diterpenické laktony ­andragrafolidy [37,38].

Další diskutovanou rostlinou je Boswellia serrata a její pryskyřice, která je testována ve formě různých extraktů. Efekt srovnatelný se standardní terapií vykázal pouze chloroform/metanolický extrakt s označením H15 u pacientů s aktivní CD [39] a čistá pryskyřice u pacientů s aktivní UC [40,41]. Větší frek­vence remise u pacientů užívajících pryskyřici naznačuje, že by mohla být účinným lékem v terapii UC s minimálními vedlejšími účinky. Za působení je pravděpodobně zodpovědný derivát triterpenické kyseliny boswellové, acetyl-11-keto-ß-boswellová kyselina (AKBA), které je přiřazována řada biologických účinků [42]. To potvrzuje také in vivo experiment na modelu indo­methacinové kolitidy. Extrakt H15 a AKBA prokázaly protizánětlivé i antioxidační působení a významně snížily poškození střevní tkáně [43]. Ostatní typy extraktů nevykazovaly účinek [44].

Vědci se v klinických studiích rovněž zaměřili na Aloe vera, rostlinu, která byla u pacientů s IBD roky používána i přes nedostatek důkazů o jejích účincích na střevní záněty. Nedávné in vivo studie na modelu DSS indukované kolitidy u potkanů prokázaly, že gel z aloe i jeho složky, aloin a aloesin, významně snižují hladinu prozánětlivých markerů jako TNFα, IL-1ß či aktivitu myeloperoxidázy [28]. Klinické studie hodnotily účinnost gelu u pacientů s  aktivní ulcerózní kolitidou. Perorální léčba gelem z aloe dokázala snížit index aktivity onemocnění a zlepšit histologické skóre více než placebo [45].

Svými výsledky v klinickém testování zaujaly i obiloviny z čeledi Poaceae, ječmen (Hordeum vulgare) a pšenice (Triticum aestivum). Užívání pšeničné šťávy je pro léčbu různých gastrointestinálních obtíží a pro celkovou detoxikaci organizmu doporučováno po více než 30 let [46]. Randomizovaná dvojitě zaslepená kontrolovaná studie prokázala u pacientů s aktivní UC významné snížení indexu aktivity onemocnění a snížení závažnosti rektálního krvácení [46]. Naklíčený ječmen se pak v různých studiích projevil jako vhodná doplňková léčba u aktivní UC [47] i u pacientů v remisi [48]. Ječmen snížil klinickou aktivitu choroby, snížil hladinu zánětlivých inter­leukinů a prodloužil dobu remise [49]. Za účinek naklíčeného ječmene jsou pravděpodobně zodpovědné kyselina máselná a propionová, které vznikají jeho fermentací ve střevě. Podobně je tomu u semen Plantago ovata. Randomizovaná klinická studie prokázala, že jejich přidání ke standardní terapii usnadňuje u UC dosažení remise [50]. In vivo studie na transgenních potkanech potvrdila, že právě mastné kyseliny s krátkým řetězcem inhibují produkci TNFα [29].

Léčebné účinky Cannabis sativa jsou již řadu let zkoumány v různých oborech medicíny. K popisu účinku konopí u pacientů s CD byla provedena retrospektivní observační studie, která zjistila, že konopí snižuje index aktivity onemocnění a potřebu užívání dalších léků a operací. Přestože kouření bylo nejčastějším způsobem aplikace, protizánětlivý účinek mohl být stejně dobře dosažen i perorálním podáním [51]. In vivo studie potvrzují účinky na různých modelech kolitidy. Testovaný kanabidiol a kanabigerol, nepsychotropní kanabinoidy, snižují expresi iNOS, modulují hladiny cytokinů a vykazují antioxidační účinky [12,13,52].

Součástí řady doplňků stravy je olej ze semen pupalky, Oenothera biennis. Studie srovnávala účinky pupalkového oleje, olivového oleje a rybího tuku jako doplňku obvyklé terapie. Pupalkový olej jako jediný zlepšil konzistenci stolice, ale nepřinesl žádný jiný terapeutický efekt, stejně jako ostatní [53].

Klinické hodnocení rostliny Angelica sinensis proběhlo v návaznosti na zjištění, že u pacientů s UC jsou výrazně aktivovány trombocyty, což by mohlo souviset s vaskulárním poškozením endotelu. Andělika zpracovaná do lékové formy pro injekční podání inhibovala aktivaci trombocytů, snížila vaskulární poškození endotelu a zlepšila mikrocirkulaci. S účinkem je spojován ferulát sodný, hlavní složka ­injekcí [54].

Borůvky, plody Vaccinium myrtil­lus, jsou bohatým zdrojem fenolických látek, především anthokyaninů, u nichž byly prokázány antioxidační a protizánětlivé účinky. Pilotní studie ověřovala efekt vysokých dávek anthokyaninů u pacientů s ulcerózní kolitidou. Po šesti týdnech léčby došlo ke snížení aktivity onemocnění až ke kompletní remisi, která však nebyla udržitelná po vysazení testovaného preparátu [55].

Možnost vysazení terapie kortikoidy u pacientů s CD zjišťovala studie s bylinnou směsí obsahující prášek z pelyňku Arthemisia absinthium. I přes postupné snižování dávek kortikoidů se příznaky CD zmírňovaly a po několika týdnech došlo u pacientů užívajících bylinnou směs ke kompletní remisi onemocnění. Mimo jiné vyhodnocení Hamiltonovy stupnice deprese ukázalo, že pelyněk má vliv na náladu a kvalitu života pacientů [56].

V pilotní studii s pryskyřicí keře Pistacia lenticus u pacientů s aktivní CD bylo zjištěno snížení plazmatických hladin IL-6 a C-reaktivního proteinu (CRP). Významně se snížil i index aktivity choroby. Hlavní složkou pryskyřice, tzv. mastichy, je kyselina oleanolová, triterpen s protizánětlivými a protinádorovými účinky [57,58].

Extrakt z rostliny Tripterygium wilfordii byl také testován u pacientů s aktivní CD. Terapie extraktem vedla k  poklesu plazmatických hladin CRP, TNFα a IL-1ß [59]. Účinek je přiřazován diterpenoidní látce triptolidu, jejíž aktivita byla potvrzena i na experimentálních modelech kolitidy. Podávání triptolidu vedlo u myší ke snížení exprese prozánětlivých cytokinů a k inhibici signální dráhy NF-κB [14,15].

Výsledky klinických studií na pacientech s UC a CD shrnují tab. 1 a 2.

Závěr

Rostlinná říše je zdrojem obrovského množství účinných látek, které by mohly přispět k zefektivnění terapie idiopatických střevních zánětů. Řada látek a extraktů je schopna snižovat index aktivity onemocnění, prodlužovat dobu klinické remise a snižovat poškození střevní tkáně a potřebu užívání dalších léků nebo nutnost operace. Rostliny, které pozitivně ovlivňují průběh onemocnění, jsou různorodou skupinou, ať už svým systematickým zařazením nebo obsahovými látkami. In vivo experimenty osvětlují mechanizmus účinku a klinická hodnocení sledují jejich působení na lidský organizmus. Výsledky studií poukazují na možnost využití některých přírodních látek v terapii chronických střevních zánětů samostatně či v kombinaci se standardní léčbou. Pro získání přesvědčivých důkazů o benefitu fytoterapie je však nutné provedení dalších, rozsáhlejších a zejména multicentrických, studií.

Tato práce byla podpořena grantovým projektem IGA VFU Brno 85/2013/FaF (Z. V.) a projektem Operační program Vzdělávání pro konkurenceschopnost CZ.1.07/2.3.00/30.0014 (J. H.).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 5. 2. 2014

Přijato: 31. 3. 2014

Zora Vochyánová

Ústav přírodních léčiv

Farmaceutická fakulta

Veterinární a farmaceutická univerzita Brno

Palackého 1–3, 612 42 Brno

z.vochyanova@gmail.com