Perspektivy biologické léčby u idiopatických střevních zánětů

Souhrn

Přes zavedení biologické léčby anti-TNFα preparáty a jejich širokému rozšíření v klinické praxi není možné medikamentózní terapii idiopatických střevních zánětů považovat za optimální. Relativně krátkodobý efekt biologik a jejich vedlejší účinky, především infekční, jsou handicapem této terapie. Inovativní postupy jsou charakterizovány snahou nalézt nové indikace pro stávající terapii anti-TNF preparáty a jejich záměrem je zahájit léčbu v časných fázích nemoci. Novou indikací je využít biologika v pooperační profylaxi vzniku rekurence Crohnovy nemoci. Nový biologický preparát, který je povolen do klinické praxe – vedolizumab – působí protizánětlivě tím, že inhibuje migraci bílých krvinek do tkáně, a to specificky pouze v oblasti gastrointestinálního traktu. Proto není jeho protizánětlivý efekt spojen se systémovým imunosupresivním vlivem a rizikem infekčních komplikací. Kandidáty pro využití v klinické praxi u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy v budoucnosti jsou ustekinumab a tofacitinib.

Klíčová slova:
biologická léčba – vedolizumab – ustekinumab – tofacitinib

Současná medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů (IBD) – Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC), včetně stále více dostupné anti-TNF léčby, nedosahuje dlouhodobé optimální efektivity a u těžkých forem IBD po určité době selhává. Zkušenosti z posledních deseti let dokumentují, že zavedení biologické a rozšíření imunosupresivní léčby antimetabolity – thiopuriny – do časných fází onemocnění je sice spojeno s lepším průběhem nemoci, avšak významná část těchto nemocných stejně prodělává opakované operace, aniž by byl zásadně ovlivněn agresivní průběh choroby [1,2]. Důvody, které se podílí na neuspokojivém výsledku, je možné shrnout do několika bodů [3,4].

• a) Neznámá etiologie a neúplně známá patogeneze obou nemocí neumožňuje zavedení kauzální terapie, která by vedla k definitivnímu odstranění vyvolávající příčiny a trvalému vyléčení nemoci; biologická i imunosupresivní terapie je založena pouze na potlačení určité části patogenetického řetězce zánětu, nikoli na okolnosti, které k této reakci vedou.
• b) Různé a značně odlišné fenotypické projevy IBD nasvědčují tomu, že při spuštění zánětu může být ve hře několik různých patofyziologických mechanizmů, které nakonec vedou k podobným chorobným projevům, které souhrnně označujeme jako CN nebo UC. Je pravděpodobné, že jeden způsob léčby nebude tak účinný, aby u každého pacienta a s jakýmkoli fenotypem nemoci vedl k dlouhodobé nebo trvalé remisi.
• c) V průběhu mnohaletého trvání nemoci se u konkrétního pacienta uplatňují odlišné mechanizmy zánětu. V začátku nemoci převažuje řízení zánětu Th1 lymfocyty a nadprodukcí prozánětlivých cytokinů, kdežto po určité době je aktivita Th1 lymfocytů nahrazena zvýšenou činností Th2 subpopulace. To může být vysvětlením, proč někteří pacienti ztrácejí odpověď na zavedenou biologickou nebo imunosupresivní léčbu. Zatím neumíme stanovit optimální léčebnou strategii podle převažující patofyziologie zánětu u každého jednotlivého pacienta. Koncept individualizované léčby je tak dosud nedostižným ideálem.
• d) Stále platí, že nejefektivnější je protizánětlivá terapie široce zaměřená, blokující různé mechanizmy zánětu. Bohužel taková terapie je spojena s různými a někdy závažnými nežádoucími účinky, zvláště po delší nebo kombinované imunosupresivní léčbě.

Inovace léčby v podobě nových molekul zaváděných do klinické praxe, nová anti-TNFα léčba (golimumab), antiadhezivní protilátky, blokátory protizánětlivých cytokinů (anti-IL-12/23) je jedna strana mince. Tou druhou je nový a progresivní přístup k chronickým zánětlivým nemocem, který již u jiných chronických onemocnění přinesl zasloužené ovoce. V současnosti jsou u pacientů s těžkým průběhem ulcerózní kolitidy nejsilnějšími protizánětlivými prostředky medikamentózní léčby intravenózně podávané glukokortikoidy a biologická léčba infliximabem. Je otázkou, zda nové terapeutické postupy a objevené molekuly budou stejně efektivní.

Inhibitory TNFα v nových indikacích

Profylaktická léčba po kurativní resekci

Nejúčinnější profylaktickou léčbou u pacientů s CN po ileokolické resekci, kteří mají vysoké riziko rekurence choroby v dalších letech po operaci, se zdá být biologická léčba, která bude zahájena hned po provedené operaci. V malé prospektivní studii zahrnující 24 pacientů prokázali Reguiero et al, že dlouhodobá léčba infliximabem dramaticky snižuje frekvenci výskytu klinické i endoskopické rekurence CN v několika následných letech sledování. Ukončení této léčby však vedlo rychle ke vzplanutí choroby a nutnosti dalšího chirurgického výkonu. V případech, ve kterých byla léčba infliximabem zavedena pro potvrzenou endoskopickou rekurenci nemoci, byla rovněž efektivní, vyjma stadia i4 podle Rutgeertsovy endoskopické klasifikace. U těchto nemocných nezabránilo ani biologikum dalšímu chirurgickému výkonu. V současné době probíhá zpracovávání výsledků studie PREVENT, která byla zaměřena na posouzení účinnosti infliximabu v profylaktické léčbě u vysoce rizikových osob po rekurenci po operaci. Příznivé výsledky jsou potvrzené v projektu POCER monitorující význam koloskopického sledování v pooperačním období a účinnost u nemocných, kteří nesnáší léčbu azathioprinem. Adalimumab se u těchto vysoce rizikových nemocných ukázal být ještě účinnější než azathioprin. V současné klinické praxi lze najít postup, který splňuje kritéria indikačního omezení k zahájení léčby infliximabem nebo adalimumabem a který z medicínského pohledu musíme hodnotit jako léčbu relativně včasnou, avšak nikoli jako profylaktickou. Základem je endoskopické sledování pacientů po operaci, ve kterém se soustředíme na hodnocení sliznice na neoterminálním ileu. U pacientů se doporučuje provést kontrolní koloskopii do konce prvního roku po operaci, přičemž většina se kloní k názoru, že koloskopie by měla být provedena v šestém měsíci po operaci. Je to relativně dlouhá doba k tomu, aby se u agresivní formy CN již zřetelně objevila endoskopická rekurence choroby, a zároveň dosti krátká na to, aby vznikly velmi pokročilé a již neměnné strukturální změny.

„Treat to target“ koncept – agresivní léčba i za horizontem klinické symptomatologie

Nová představa o strategii léčby IBD je pokračování agresivní terapie setrvale i po dosažení klinické remise, kdy nejsou žádné klinické známky trvajícího zánětu. U pacientů s UC je tento koncept v klinické praxi uplatňován již několik desetiletí. Přetrvávající známky zánětlivé aktivity hodnocené podle biologických (fekální kalprotektin), histologických nebo endoskopických kritérií jsou indikací k tomu, aby se v agresivní léčbě pokračovalo i v nepřítomnosti klinické symptomatologie. Stejná představa je nyní prosazována také pro pacienty s CN. Byla převzata z klinické praxe jiných chronických onemocnění, jako je např. diabetes mellitus nebo arteriální hypertenze. U těchto onemocnění bylo potvrzeno, že tzv. „proaktivní přístup“, jež vede k normalizaci některých parametrů (např. glykovaného hemoglobinu v případě diabetu), dovede zabránit vzniku nevratného orgánového poškození. V zahraničí je tento směr léčby u CN označován jako „treat to target concept“. Je nutné zmínit, že v případě CN jde zatím pouze o hypotézu, logickou a lákavou představu, jak zlepšit průběh nemoci těm nejrizikovějším pacientům před vznikem závažného orgánového poškození a invalidity. Nevysloveným rizikem je to, že strukturální změny jsou přítomny již v době diagnózy, protože začátek symptomů a nastartování chronického zánětu a okamžik diagnózy IBD mohou být v některých případech o několik let od sebe odděleny. Druhým rizikem je, že zavedení agresivní protizánětlivé terapie nebude mít vliv na vznik následných strukturálních změn a že nemocní budou vystaveni riziku „přeléčení“ s možností indukce vedlejších účinků terapie, jako jsou oportunní infekce [5].

Perspektivní medikamenty

Léčiva blokující migraci bílých krvinek (antiintegrinové protilátky a antiadhezinové protilátky)

Po proniknutí antigenu skrze porušenou střevní bariéru do vnitřního prostředí dochází k navázání antigenu na TLR-receptory, které jsou exprimovány na povrchu makrofágů, epiteliálních buněk a NK buněk, jež představují první linii přirozené imunity. V okamžiku, kdy přirozená imunita není schopna eliminovat antigenní stimuly, dochází k aktivaci specifického imunitního systému. Vstup „do hry“ specifickému imunitnímu systému je zprostředkován skrze dendritické buňky a makrofágy, které prezentují příslušné antigeny imunokompetentním buňkám, které se po styku s antigenem aktivují. Aktivované T lymfocyty prostupují ze sliznice a submukózy do regionálních uzlin, kde prodělávají proliferaci a klonální expanzi. Vyzrálé T lymfocyty se poté z lymfatické tkáně dostávají zpět do submukózy a sliznice GIT. Zde uvolňují prozánětlivé cytokiny (TNFα, INFγ, IL-1), které mimo jiné zvyšují permeabilitu stěny kapilár a usnadňují fagocytární aktivitu monocyto-makrofágového systému. Prostup leukocytů do tkáně je kontrolován složitým systémem, ve kterém má významnou úlohu interakce mezi proteiny na povrchu leukocytů a ligandy exprimovanými na povrch endoteliálních buněk krevních a lymfatických kapilár. Nejvýznamnější jsou integriny – heterodimerické proteiny na povrchu aktivovaných bílých krvinek, které jsou zvýšeně exprimovány vlivem prozánětlivě působících cytokinů. Integriny se skládají ze dvou glykoproteinových jednotek α a ß. Existuje specifická interakce mezi α4ß1 a α4ß7 integriny s adresiny MAdCAM-1 (mucosal addressin – cell adhession molekule), která se odehrává pouze v kapilární síti gastrointestinálního traktu. Tato místa se stala cílem zásahu nových léčiv – látek, které blokují vycestovávání aktivovaných bílých krvinek z kapilárního poolu do tkáně selektivně v oblasti GIT a nemají vliv na jiné systémy v těle člověka. Po těsném přilnutí bílé krvinky na povrch endoteliální buňky skrze interakci integriny s adresiny se pak diapedézou dostávají mezibuněčnými prostory do tkáně. Zde se uplatňuje vazba na další ligandy (PECAM-1, ICAM-1), jež umožňuje leukocytům se v tkáni udržet a prostoupit až do hlubších vrstev sliznice a submukózy [6].

Vedolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která je specificky zaměřena na receptor α4ß7. Po navázání na povrchový receptor blokuje přilnutí aktivovaných lymfocytů na vazebné místo endoteliálních buněk. Výsledkem je znesnadnění migrace lymfocytů do zánětem postižené části trávicího traktu. V roce 2013 byly publikovány výsledky rozsáhlého projektu GEMINNI-1 a 2 monitorující účinnost a bezpečnost vedolizumabu u nemocných s UC se střední až vysokou aktivitou nemoci. Primárním cílem indukční fáze studie byla klinická odpověď v týdnu 6; zatímco v udržovací fázi studie se hodnotil počet klinických remisí v týdnu 52, počet nemocných se slizničním zhojením, frekvence dosažených klinických remisí bez nutnosti podávat glukokortikoidy a se setrvalou remisí udrženou mezi týdny 6–52 a také vliv léčby na kvalitu života v porovnání s placebem [7]. Lék se podával v 300 mg i.v. v malé infuzi; indukční fáze zahrnovala podání vedolizumabu v týdnech 0, 2 a 6. V první kohortě indukční fáze studie dostávalo 225 nemocných vedolizumab a 149 placebo. Ve druhé kohortě v režimu „open-label“ dostávalo celkem 521 nemocných vedolizumab, z nichž téměř polovina byla v minulosti léčena anti-TNF preparáty. Pacienti, kteří odpověděli na indukční „open-label“ fázi, pak byli randomizováni do udržovacího režimu, ve kterém dostávali jednou za čtyři týdny, resp. jednou za osm týdnů vedolizumab nebo placebo. V indukční kohortě byla klinická odpověď v týdnu 6 pozorována u 47,1 % pacientů a v placebové větvi u 25,5 %, což byl statisticky významný rozdíl (p < 0,001). Také počet klinických remisí v šestém týdnu byl u nemocných léčených vedolizumabem ve srovnání s placebem významně vyšší (16,9 % vs 5,4 %; p = 0,001). Ve druhé „open-label“ kohortě odpovědělo na indukční fázi 44,3 % nemocných a 19,2 % dosáhlo klinické remise, přičemž u 36,7 % pacientů bylo dokumentováno slizniční zhojení. V udržovací fázi studie byla klinická remise v týdnu 52 zaznamenána u 41,8 % jedinců léčených vedolizumabem jednou za osm týdnů a u 44,8 % pacientů, jež byli léčeni vedolizumabem jednou za čtyři týdny. V placebové skupině byl počet remisí významně nižší – jen u 15,9 % probandů (p < 0,001). Nebyl zjištěn rozdíl v počtu klinických remisí a odpovědí mezi oběma skupinami nemocných s aktivní udržovací léčbou podávanou jednou za osm, resp. čtyři týdny. Nebyl pozorován vliv současného podávání glukokortikoidů, imunosupresiv ani předcházející terapie anti-TNF preparáty na celkové výsledky. Pozitivní byl rovněž výsledek bezpečnostního sledování. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem [8].

Příznivé výsledky byly zjištěny při použití vedolizumabu také u nemocných s CN [9]. Do studie byli randomizováni nemocní se středně a vysoce aktivní CN, kteří selhali na konvenční nebo biologickou léčbu. Primárními cíli byl počet klinických remisí a klinických odpovědí v šestém týdnu. Pacienti, kteří úspěšně odpověděli v šestém týdnu, byli dále randomizováni do udržovací fáze. Primárním cílem v udržovací fázi terapie byl počet remisí, počet setrvalých remisí a počet remisí bez glukokortikoidů v týdnu 52. Do indukční fáze první kohorty bylo randomizováno celkem 368 pacientů, z nichž polovina měla v minulosti anti-TNF léčbu a 30 % pacientů z nich vykazovalo selhání léčby na dva anti-TNF preparáty. V šestém týdnu dosáhlo klinické remise 14,5 % jedinců ve skupině s vedolizumabem v porovnání s  6,8 %, kteří dostávali placebo (p = 0,02). Klinická odpověď byla pozorována u 31,4 % pacientů s aktivní látkou a u 25,7 % s placebem (p = 0,23). Ve druhé kohortě zahrnující 747 probandů s CN dosáhlo klinické remise po „open-label“ indukci 17,7 % jedinců a 34,4 % mělo klinickou odpověď. Z pacientů zařazených do udržovací fáze léčby byla klinická remise v týdnu 52 zaznamenána u 39 % nemocných na aktivní terapii v režimu jednou za osm týdnů, 36,4 % léčených ve čtyřtýdenních intervalech a 21,6 % nemocných v placebové skupině (p < 0,01). Pozitivní výsledky těchto projektů vedly regulační orgány (EMA a FDA) k povolení vedolizumabu (Entyvio) k léčbě nemocných se střední a těžkou formou UC a CN, kteří nereagují nebo ztratili odpověď na konvenční nebo biologickou léčbu do klinické praxe v USA a v Evropě. Předpokládá se, že na podzim tohoto roku by se mohl nový biologický lék objevit i na našem trhu [10].

Etrolizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka namířená proti integrinu ß-7. Vazba na receptor znemožňuje interakci mezi integrinem ß-7 a jeho ligandy MAdCAM-1 a E-cadherinem, který usnadňuje retenci leukocytů mezi epiteliálními buňkami a facilituje průnik leukocytů do tkáně. Potenciál v léčbě IBD byl u etrolizumabu hodnocen ve studii EUCALYPTUS, ve 12. týdnu dosáhli nemocní léčení etrolizumabem statisticky významně vyššího počtu remisí (20 %) v porovnání s placebem. U pacientů, kteří nebyli v minulosti exponováni předcházející biologické léčbě anti-TNF, byl počet remisí ještě vyšší (49 %). Pozitivní výsledky této studie vedly k zahájení velké studie v podobě 3. fáze klinického hodnocení, která stále ještě probíhá [6].

PF 547659 je rekombinantní monoklonální protilátka IgG2 namířená proti MAdCAM-1. Předběžné výsledky malé pilotní studie fáze 1 a 2 prokázaly u pacientů s UC vyšší efektivitu v dosažení remise a odpovědi v týdnech 4 a 12. V současné době probíhá několik klinických hodnocení II. fáze ověřujících efektivitu léčby u UC a CN [6].

Látky blokující systém IL22/IL23

Preklinické studie potvrdily důležitý význam interleukinů 12 a 23 v patogenezi CN. Ustekinumab je plně humánní IgG1κ monoklonální protilátka, která neutralizuje prozánětlivě působící IL-12 a IL-23 tím, že inhibuje jejich společnou podjednotku p-40 a po navázání na ni znemožňuje interakci uvedených interleukinů s ­IL-12ß1 receptorem lokalizovaným na povrchu aktivovaných T lymfocytů, NK buněk a antigen prezentujících buňkách. Ve studiích in vitro bylo také potvrzeno, že ustekinumab snižuje sekreci INFγ a TNFα mononukleárními buňkami.

Účinnost a bezpečnost ustekinumabu v léčbě CN byla prověřena ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (CERTIFI), do které bylo randomizováno celkem 526 pacientů se střední a těžkou aktivitou CN, jenž selhali nejméně na jeden anti-TNF preparát [11]. Pacienti byli rozděleni do čtyř ramen a dostávali 1, 3 nebo 6 mg/kg ustekinumabu v intravenózní infuzi nebo placebo. Po jednorázovém podání ustekinumabu byla klinická odpověď v šestém týdnu zjištěna u 36,6 %, resp. 34,1 % a 39,7 % nemocných v aktivních ramenech v porovnání s  23,5 % pacienty v placebovém rameni. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn pouze mezi pacienty léčenými nejvyšší dávkou 6 mg/kg a placebem (p = 0,005). Nemocní, kteří odpověděli v šestém týdnu, byli rerandomizováni k udržovací terapii v podobě dvou subkutánních injekcí v dávce 90 mg v týdnu 8 a 16. Nemocní na udržovací terapii účinnou látkou měli v týdnu 22 signifikantně častější výskyt remise choroby (41,7 vs 27,4 %; p = 0,03) a klinické odpovědi (69,4 vs 42,5 %; p < 0,001) v porovnání s placebovou větví. Pozitivní výsledky u komplikovaných pacientů s CN vedly k zahájení rozsáhlých studií 3. fáze (UNITY-1 a UNITY-2). ­Výsledky těchto studií jsou netrpělivě očekávány [7].

V kazuistických sděleních byla potvrzena vysoká efektivita ustekinumabu u nemocných s IBD, u kterých došlo vlivem předcházející anti-TNF léčby k indukci psoriáziformních kožních lézí (paradoxní autoimunitní reakce). Léčba ustekinumabem vedla k vyhojení kožních změn a ke zklidnění střevního zánětu [11].

Léčiva blokující intracelulární přenos prozánětlivého signálu (signalling blocking agents)

Tofacitinib (CP690-550) je perorální inhibitor tyrosinkináz – JAK1 a JAK3 – které patří do rodiny tzv. Janus-kináz. Tyto substance zprostředkují prozánětlivý efekt řady interleukinů (IL-2, 4, 7, 9, 15 a 21) na funkci, proliferaci a aktivitu lymfocytů. V nedávno publikované studii byl tofacitinib podáván 195 nemocným s UC, kteří byli randomizováni do pěti skupin s podáváním placeba a účinné látky v dávce 0,5 mg, 3 mg, 10 mg a 15 mg per os dvakrát denně, po dobu osmi týdnů. Třetina nemocných zařazených do studie byla v minulosti léčena anti-TNF léčbou a téměř polovina pacientů neodpovídala na terapii imunosupresivy. Primárním cílem studie byl počet klinických odpovědí v osmém týdnu. V placebové skupině byl primární cíl naplněn u 42 % pacientů v porovnání s nízkou dávkou účinné látky (0,5 mg); 48 % nemocných (16 ze 33) v dávce 3,0 mg tofacitinibu. Vyšší dávkování léku 10 mg dvakrát denně mělo významně lepší výsledky 61 % (p = 0,10) a v rameni léčených dávkou 15 mg dvakrát denně dosáhla odpověď na léčbu 78 % pacientů statistické významnosti (u 38 ze 49 pacientů; p < 0,001). Podobně příznivé výsledky vyššího dávkování byly spojeny s navozením klinické remise u 48 %, resp. 41 % pacientů. Velmi pozitivní výsledky studie 2. fáze indukovaly další již probíhající a větší studii 3. fáze (OCTAVE), která by měla ověřit efektivitu a bezpečnost na velkém souboru nemocných [9].

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 5. 5. 2014

Přijato: 6. 6. 2014

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz